類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎西城區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)科教平臺(tái)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎西城區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)科教平臺(tái)第1頁(yè)/共42頁(yè)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

治療新進(jìn)展

第2頁(yè)/共42頁(yè)病因一、遺傳因素RA與HLA-DR4表型密切相關(guān)同卵雙生共同患病率15%-30%,異卵雙生僅為5%。二、感染因素第3頁(yè)/共42頁(yè)發(fā)病機(jī)制一、細(xì)胞免疫反應(yīng)：滑膜炎二、體液免疫反應(yīng)：血管炎第4頁(yè)/共42頁(yè)病理：

一、滑膜炎：滑膜肥厚血管翳形成侵蝕和破壞軟骨和骨組織

二、血管炎：關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)第5頁(yè)/共42頁(yè)臨床表現(xiàn)一、關(guān)節(jié)表現(xiàn)：晨僵痛與壓痛關(guān)節(jié)腫關(guān)節(jié)畸形關(guān)節(jié)功能障礙第6頁(yè)/共42頁(yè)Symmetricalsynovitis:Wrist,MCP,PIP,Knee,Ankle早期RA改變第7頁(yè)/共42頁(yè)不斷進(jìn)展加重第8頁(yè)/共42頁(yè)梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜峰谷畸形第9頁(yè)/共42頁(yè)距下關(guān)節(jié)內(nèi)翻爪形趾、腓側(cè)偏斜大halluxvalgusorbuniondeformityofthegreattoe第10頁(yè)/共42頁(yè)

二、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)：

類風(fēng)濕結(jié)節(jié)類風(fēng)濕血管炎肺：肺間質(zhì)病變結(jié)節(jié)樣改變胸膜炎

心包炎腎神經(jīng)系統(tǒng)血液系統(tǒng)干燥綜合征第11頁(yè)/共42頁(yè)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

類風(fēng)濕結(jié)節(jié)第12頁(yè)/共42頁(yè)第13頁(yè)/共42頁(yè)1.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoidnodules)

多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動(dòng)2.類風(fēng)濕血管炎可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)3.肺損害

?肺間質(zhì)病變

?肺結(jié)節(jié)樣改變

?胸膜炎關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)第14頁(yè)/共42頁(yè)第15頁(yè)/共42頁(yè)血管炎第16頁(yè)/共42頁(yè)眼部病變第17頁(yè)/共42頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查

血液學(xué)改變:貧血，血小板增多急性時(shí)相反應(yīng)物:ESR,CRP

類風(fēng)濕因子其他診斷指標(biāo):APF,AKA,抗Sa抗體

X線檢查磁共振第18頁(yè)/共42頁(yè)類風(fēng)濕因子（RF）是一種抗人IgGFc段的自身抗體。RF也出現(xiàn)在SLE,pSS,SSc,結(jié)核病，肝炎，甚至在5%的正常人也可出現(xiàn)低滴度的RF。RF分為IgM,IgG,IgA型RF，臨床工作中測(cè)得的為IgM型RF，占70%，仍有30%RF陰性。高滴度的IgM-RF提示有更嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病變。RF陽(yáng)性不能確診RA,RF陰性也不能排除RA。第19頁(yè)/共42頁(yè)血清學(xué)早期診斷：自身抗體1956年RF1964年APF（核周因子）

1979年AKA（角蛋白）1989年抗RA33抗體1993年APF和AKA1994年抗Sa抗體1998年AFA2000年抗CCP（抗環(huán)瓜氨酸肽抗體）第20頁(yè)/共42頁(yè)診斷1晨僵持續(xù)1h（6周）2有3個(gè)或3個(gè)以關(guān)節(jié)腫脹（6周）3腕，掌指，近端指間關(guān)節(jié)腫（6周）4對(duì)稱性（6周）5皮下結(jié)節(jié)6x線改變7RF陽(yáng)性第21頁(yè)/共42頁(yè)鑒別診斷強(qiáng)直性脊柱炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡骨性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕熱第22頁(yè)/共42頁(yè)強(qiáng)直性脊柱炎第23頁(yè)/共42頁(yè)治療原則控制關(guān)節(jié)炎癥，減輕病人痛苦控制疾病發(fā)展，阻止關(guān)節(jié)破壞促進(jìn)關(guān)節(jié)俢復(fù)，改善關(guān)節(jié)功能。第24頁(yè)/共42頁(yè)(一)非甾體抗炎藥

1.水楊酸類：阿司匹林

2.萘普生：

3.吲哚美辛：消炎痛栓

4.雙氯芬酸：扶他林

5.萘丁美酮

6.西樂(lè)葆藥物治療

第25頁(yè)/共42頁(yè)1.氨甲蝶呤（MTX)2.抗瘧藥3.硫氮磺胺吡啶4.金制劑（瑞得）5.青霉胺6.來(lái)氟米特7.環(huán)磷酰胺（CTX)8.硫唑嘌呤慢作用抗風(fēng)濕藥第26頁(yè)/共42頁(yè)糖皮質(zhì)激素小劑量，橋梁作用其它第27頁(yè)/共42頁(yè)聯(lián)合用藥進(jìn)入90年代逐步認(rèn)識(shí)到RA患者多在起病2年出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞兩種或兩種以上慢作用藥物聯(lián)合治療方案和藥物劑量要個(gè)體化，減少副作用發(fā)生，控制病情發(fā)展。第28頁(yè)/共42頁(yè)

治療新進(jìn)展

(生物治療)進(jìn)入本世紀(jì)以來(lái)，逐漸認(rèn)識(shí)到各種炎性細(xì)胞及炎性細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在RA發(fā)病機(jī)制中的重要作用，越來(lái)越多針對(duì)各種炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子的生物制劑也走到前臺(tái)，從而宣告RA“生物治療”時(shí)代的到來(lái)第29頁(yè)/共42頁(yè)治療新進(jìn)展

(生物治療)

以細(xì)胞為靶位的治療：RA發(fā)病機(jī)理的T細(xì)胞假說(shuō)認(rèn)為RA的慢性炎癥是由抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞活化、T細(xì)胞向滑膜浸潤(rùn)引起炎癥反應(yīng)并進(jìn)一步導(dǎo)致血管和滑膜細(xì)胞增生及軟骨、骨的吸收。因此針對(duì)T細(xì)胞的生物治療方法集中于T細(xì)胞抗原如CD4、CD7、CD5、CD52及表達(dá)于T細(xì)胞上的IL-2R（CD25）、TCR等。第30頁(yè)/共42頁(yè)治療新進(jìn)展

(生物治療)細(xì)胞為靶位的治療：1.CM-T412：是一種抗CD4的單克隆抗體（mAb），在難治性RA中應(yīng)用證實(shí)有效2.重組TCR肽：對(duì)于活化的滑膜T細(xì)胞分析表明具有Vβ14、Vβ17TCR治療RA證明有效3.DR4/DR1肽：由APC活化特定T細(xì)胞的過(guò)程可被阻斷APC識(shí)別結(jié)構(gòu)的因子所中止，HLA-DR1、DR4是與RA有關(guān)的MHC-Ⅱ類抗原，可阻斷T細(xì)胞的活化，已被作為RA治療的新途徑而進(jìn)行了Ⅰ期實(shí)驗(yàn)，取得了較為肯定的療效。

第31頁(yè)/共42頁(yè)治療新進(jìn)展

(生物治療)以細(xì)胞因子為靶位的治療：RA滑膜組織及滑液中會(huì)有大量的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1，針對(duì)這些細(xì)胞因子的生物治療有較好的前景：IL-1抑制劑TNF-α抑制劑IL-6抑制劑第32頁(yè)/共42頁(yè)

治療新進(jìn)展

(生物治療)IL-1抑制劑:目前已明確有兩種天然產(chǎn)生的IL-1R抑制劑：IL-1R拮抗劑（IL-1Ra）和可溶性IL-1R（sIL-1R）。IL-1Ra的作用在于阻斷IL-1與其表面受體的結(jié)合，重組的人IL-1Ra（rhuIL-1Ra）已在RA患者進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，療效顯著（4），目前正在進(jìn)行長(zhǎng)期及安全性觀察。第33頁(yè)/共42頁(yè)

治療新進(jìn)展

(生物治療)

TNF-α抑制劑:

a.Infiximab（Remicade）：為一重組的單克隆抗體，可有效結(jié)合可溶性的及細(xì)胞膜上的TNF-α，從而阻斷由TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。用法為3mg/kg/次，8周1次，30周后有效或20mg/kg/次，每周1次，6周為一療程。實(shí)驗(yàn)證明，治療后關(guān)節(jié)腫痛緩解，CRP下降，IL-6水平也顯著下降。第34頁(yè)/共42頁(yè)

治療新進(jìn)展

(生物治療)

TNF-α抑制劑:

b.Etanercept（Enbrel）：為一可溶性TNF-α受體，可中和TNF-α的體內(nèi)活性，用它進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)已獲成功。用法為25mg皮下注射，每周2次，多數(shù)患者應(yīng)用1-2周后癥狀即可緩解，少數(shù)需用至3個(gè)月才有效第35頁(yè)/共42頁(yè)治療新進(jìn)展

(生物治療)IL-6抑制劑:是抗IL-6受體的重組人源化IgGl亞組單克隆抗體，通過(guò)抑制IL-6與跨膜和可溶性IL-6受體的結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而有效改善RA炎癥和關(guān)節(jié)破壞。第36頁(yè)/共42頁(yè)治療新進(jìn)展

(生物治療)以粘附分子為靶位的治療:粘附分子似乎決定白細(xì)胞的趨化位置及到達(dá)炎性部位后的特性，因此人們應(yīng)用AM拮抗劑進(jìn)行干預(yù)治療RA。32名接受不同劑量的鼠的抗細(xì)胞間粘附分子-1單抗（ICAM-1mAb）的RA患者有50%療效顯著。尚需進(jìn)一步驗(yàn)證非鼠型抗AM治療RA的有效性。第37頁(yè)/共42頁(yè)治療新進(jìn)展

(基因治療)基因治療是通過(guò)轉(zhuǎn)基因的方法將治療基因轉(zhuǎn)移給患者，使患者的細(xì)胞內(nèi)源性地合成基因產(chǎn)物。圍繞這一方法的問(wèn)題是選用哪些基因，怎樣轉(zhuǎn)基因及轉(zhuǎn)向何處。第38頁(yè)/共42頁(yè)治療新進(jìn)展

(基因治療)治療RA的入選基因是編碼免疫調(diào)節(jié)性的抗炎或抗侵蝕產(chǎn)物的基因。將基因?qū)爰?xì)胞內(nèi)稱為體內(nèi)基因治療；從患者體內(nèi)取出細(xì)胞進(jìn)行體外修飾后再導(dǎo)入病人體內(nèi)稱為體外治療。第39頁(yè)/共42頁(yè)治療新進(jìn)展

(基因治療)用裸RNA