離子通道的分子藥理學(xué)

離子通道的分子藥理學(xué)第1頁/共63頁離子通道的分子藥理學(xué)四川大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理室第2頁/共63頁第一節(jié)離子通道研究簡史1902年，Bernstein提出了細(xì)胞生物電產(chǎn)生的膜學(xué)說。即細(xì)胞膜在靜息狀態(tài)下只對鉀有通透性，由于鉀離子擴(kuò)散到膜外，細(xì)胞膜兩側(cè)出現(xiàn)了內(nèi)負(fù)外正的極化狀態(tài)，表現(xiàn)為靜息電位（restingpotential）。動作電位（actionpotential）則是膜對其他離子通透性一過性的升高，導(dǎo)致膜兩側(cè)電位差瞬間消失。第3頁/共63頁1936年，Young描述了槍烏賊支配其外套膜肌的巨軸突直徑可達(dá)1mm。1939年，Hodgkin（霍基肯）和Huxley（哈克斯里）應(yīng)用這一發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞內(nèi)膜電位的記錄，并證實(shí)動作電位期間膜對鈉通透性瞬間增大遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了對鉀的通透性，出現(xiàn)了膜電位的倒轉(zhuǎn)（超射）。1949年，Cole及Marmont設(shè)計(jì)了電壓鉗（voltageclamp）技術(shù)，由此開始了膜對離子通透性的直接測定。第4頁/共63頁該技術(shù)經(jīng)Hodgkin、Huxley和katz等加以改進(jìn)，提出了描述電壓門控通道門控動力學(xué)過程的Hodgkin-Huxley模型，簡稱H-H模型。1955年，Hodgkin和Keens利用章魚巨軸突神經(jīng)元進(jìn)行的動作電位經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，證明細(xì)胞通過不同的選擇性離子通道來傳遞電信號。由此，他們提出了“通道”（channel）的概念。并認(rèn)為該類通道就是存在于細(xì)胞膜上的某些大分子蛋白質(zhì)。1963年，Hodgkin、Huxley由于上述突出研究貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾獎。第5頁/共63頁1970年代末，奈爾(Neher)和薩克曼(Sakmann)發(fā)明了單通道記錄技術(shù)，用于探測離子通道通透性的細(xì)節(jié)研究，80年代推出了可記錄單個通道和較小細(xì)胞電活動的膜片鉗（Patchclamp）技術(shù)。1991年，膜片鉗技術(shù)的創(chuàng)始人Neher和Sakmann因此獲得該年度諾貝爾獎。與此同時，鈉、鉀、鈣等電壓依賴性通道主要亞單位的一級構(gòu)造被純化、克隆和進(jìn)行功能測定，為離子通道的離子電流活動揭示了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。第6頁/共63頁1998年，麥金農(nóng)的研究小組第一次成功結(jié)晶了青鏈霉菌的一種鉀離子通道，并用X射線晶體成像技術(shù)獲得通道門閉合狀態(tài)的高分辨結(jié)構(gòu)。2003年，為表彰他們在闡明細(xì)胞通過細(xì)胞膜通道蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)水分子以及鹽份離子的研究中作出的重大貢獻(xiàn)，皮特·阿格雷和羅德里克·麥金農(nóng)分享了該年度諾貝爾化學(xué)獎。近20年來的膜片鉗技術(shù)、蛋白質(zhì)化學(xué)和生物學(xué)技術(shù)已給離子通道的研究帶來了巨大的革命性變化。第7頁/共63頁第二節(jié)離子通道的分類及特點(diǎn)一、離子通道的分類、共性和特點(diǎn)離子通道（Ionchannel）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，具有選擇性的允許適當(dāng)電荷離子被動通過的親水性微孔道。離子通道一般具有相應(yīng)閘門，且多處于關(guān)閉狀態(tài)。第8頁/共63頁離子通道按啟閉閘門動因的不同主要分為兩類：（1）電壓門控離子通道（voltage-gatedionchannel）門控（gating）：離子通道的開啟和關(guān)閉過程稱為門控。該類通道因膜電位變化而開啟或關(guān)閉，按最容易通過的離子命名；（2）化學(xué)門控離子通道（chemically-gatedionchannel），由遞質(zhì)與通道上蛋白質(zhì)分子上的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合而開啟，按遞質(zhì)或受體命名。第9頁/共63頁目前，公認(rèn)的離子通道有鉀離子通道、鈉離子通道、鈣離子通道、氯離子通道等。同種離子通道又存在不同亞型。如鉀離子通道包括ATP敏感性鉀離子通道、延遲外向型鉀離子通道、暫時外向型鉀離子通道；而鈣離子通道又分為電壓依賴性鈣離子通道和受體操縱性鈣離子通道等。他們均具共同特性：選擇性，傳導(dǎo)性，閘門作用，化學(xué)和電壓敏感性。第10頁/共63頁選擇性：對某種離子通透有高度選擇性。如鈉離子通道選擇性的允許Na+通過，而鈣離子通道選擇性通透Ca2+。第11頁/共63頁傳導(dǎo)性：通道開放狀態(tài)下通過該通道的離子數(shù)目為傳導(dǎo)；通過離子通道的離子數(shù)與不能通過通道的離子數(shù)所攜帶電荷的比例為傳導(dǎo)性（gs）。

Is=gs(E-Es)gs=Is/(E-Es)Is：S離子移動穿過其選擇性通道時所產(chǎn)生的電流。

gs：離子S的傳導(dǎo)性。

E：離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)時的電位。

Es：離子的電化學(xué)平衡電位第12頁/共63頁閘門作用：離子通道的閘門位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，他決定該通道允許離子通過該通道的能力。閘門可為激活狀態(tài)（激活閘門），也可為失活狀態(tài)（失活閘門）。前者指受到刺激后通道的開放；后者指受到刺激后通道關(guān)閉?；瘜W(xué)和電壓敏感性：開放和關(guān)閉狀態(tài)的離子通道對化學(xué)遞質(zhì)或電壓敏感性有不同，因而按照啟閉閘門動因的不同分為前述兩類。二、離子通道的分子結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)第13頁/共63頁第14頁/共63頁（一）鈉離子通道（sodiumchannel）選擇性允許Na+跨膜通過。主要功能是維持細(xì)胞膜的興奮性及傳導(dǎo)。1.特征：（1）電壓依賴性，即在去極化達(dá)一定水平開始被激活，通道開放產(chǎn)生內(nèi)向鈉電流（INa）,當(dāng)達(dá)最大效應(yīng)后，逐漸失活直至完全失活而關(guān)閉；（2）對Na+高度選擇性，只允許Na+通過；（3）激活和失活速度快，前者1ms，后者10ms內(nèi)完成；第15頁/共63頁（4）有特異性激活劑和阻滯劑，樹蛙毒素（batrachotoxin，BTX）和木藜蘆毒素

(grayanotoxin，GTX)為其激活劑，河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和哈蚌毒素（saxitoxin，STX）為其阻滯劑。2.鈉離子通道的分類與功能根據(jù)對TTX的敏感性不同分為3類：第一類：神經(jīng)類鈉離子通道（對TTX敏感性高）；又根據(jù)其半數(shù)最大激活電壓（V50）和失活電壓（Vh）不同分為：腦型、脊髓被根和三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞型、神經(jīng)內(nèi)分泌和外周神經(jīng)型、神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞型等。第16頁/共63頁第二類：骨骼肌類鈉離子通道（對TTX和GTX敏感性均高）；其V50為-20mV；Vh為-50mV。第三類：心肌類鈉離子通道（對TTX和GTX敏感）；V50為-20mV；Vh為-70mV。他們又根據(jù)電壓依賴性和對TTX的敏感性不同分為：持久（慢）鈉通道瞬時（快）鈉通道。第17頁/共63頁心肌類鈉通道類型和特征通道慢鈉通道快鈉通道激活電壓低高失活速度慢快功能維持心肌AP2期平臺引起0相去極化敏感藥物對TTX，利，奎高度敏感對高濃度TTX，利，奎敏感第18頁/共63頁第19頁/共63頁（二）

鈣離子通道（calciumchannel）鈣離子被稱作生物信使。其通道在正常情況下使鈣內(nèi)流。鈣離子通道廣泛存在于各種組織細(xì)胞，是調(diào)節(jié)各組織細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的主要途徑。第20頁/共63頁第21頁/共63頁

通道類型

通道名稱

分布

功能狀態(tài)電壓依賴型(Voltage-dependentcalciumchannels,VDC)

L型鈣離子通道

可興奮細(xì)胞、心肌、骨骼肌及中樞

激活電壓-30～40mV,開放時間較長，單通道電導(dǎo)大。

T型鈣離子通道

廣泛分布于可興奮細(xì)胞和非興奮細(xì)胞

膜電位<-60Mv激活，開放時間短，單通道電導(dǎo)小。

P型鈣離子通道

中樞Purkinje細(xì)胞

閾電位高R型鈣離子通道主動脈靜息電位下被某些因素激活，有較長開放時間。

N型鈣離子通道中樞神經(jīng)元末梢較負(fù)的電位下開放，構(gòu)成細(xì)胞膜的靜息期的背景電流。

受體操縱型(Receptor-operatedcalciumchannels,POT)

鈣滲漏受體/通道復(fù)合體，ATP可激活通道，但通道的離子選擇性較VDC差。

靜息狀態(tài)下對鈣離子有一定通透性，有保持鈣離子的動態(tài)平衡作用

鈣離子通道的分類第22頁/共63頁（一）L型鈣離子通道（L，Ica-L）

L型鈣通道特征亞基組成：α1`、α2、β、γ、δ重要亞基：α1，電壓感受器，離子通透性，藥物結(jié)合位點(diǎn)激活：需較強(qiáng)去極化，電導(dǎo)較大失活：慢開放時間：長特異阻滯劑：硝苯地平，地爾硫唑，維拉帕米第23頁/共63頁第24頁/共63頁（三）氯離子通道(chloridechannels)氯離子通道依據(jù)電流不同分為：電壓依賴型氯離子通道；鈣離子依賴的氯離子通道；酪氨酸（γ氨基丁酸，GABA）受體通道第25頁/共63頁氯通道類型及特征通道類型

電壓依賴型Ca2＋依賴型

GABA依賴的氯通道去極化激活型超級化激活型鐘形依賴型激活電壓低-55～-70mV電壓高與鈣有關(guān)GABA選擇性強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)高高失活慢-10mV，慢快,>±20mV鈣降低分布骨骼肌等各組織骨骼肌，平滑肌神經(jīng)細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞血管、氣管、食道、腺體、骨骼肌、心肌等神經(jīng)系統(tǒng)突觸功能復(fù)極、穩(wěn)定膜電位復(fù)極、穩(wěn)定膜電位復(fù)極、穩(wěn)定膜電位復(fù)極、穩(wěn)定膜電位抑制神經(jīng)興奮性激活劑鈣、鈣調(diào)素激酶、苯二氮卓類、巴比妥類第26頁/共63頁第27頁/共63頁（四）鉀離子通道特征：廣泛存在于各組織器官；類型最多；作用最復(fù)雜；是調(diào)節(jié)平滑肌舒縮活性的主要離子通道。鉀離子通道分為電壓門控類、鈣敏感類、受體耦聯(lián)類、內(nèi)向整流類和其他類。電壓門控類鉀通道影響細(xì)胞膜的動作電位，內(nèi)向整流型鉀通道影響細(xì)胞膜的靜息電位。第28頁/共63頁1.電壓門控類鉀離子通道（1）A型鉀離子通道（A-channels,KA,IK(A)）又稱為瞬時外向鉀通道（transientoutKchannels,Ito,Kto）。是一種產(chǎn)生外向電流的電壓依賴型鉀離子通道。在心肌細(xì)胞，KA主要與AP的快速復(fù)極初期（1相期）有關(guān)，同時影響2相平臺期和3相期,在去極化較明顯時才被激活，且無整流性，故對動作電位的形態(tài)和時程有較大影響。該通道激活迅速，失活快，但活性恢復(fù)較慢。第29頁/共63頁（2）電壓依賴型鉀離子通道voltagedependentKchannels,Kv,IK(v)）又稱為延遲整流鉀通道(delayedrectifierKchannels,KDR,Ik)。在去極化時被激活而產(chǎn)生外向電流，然后緩慢失活。與膜的復(fù)極化有關(guān)。故其電流稱為復(fù)極電流。在心肌細(xì)胞，主要影響AP的3相期，因而與APD有關(guān)。在血管平滑肌，其主要功能是限制膜的進(jìn)一步去極化。第30頁/共63頁（3）平臺鉀離子通道(KP,IKP)又稱為背景外向鉀離子通道。在心肌主要維持AP的平臺高度和持續(xù)時間。無整流特性和失活過程。在膜去極化時迅速被激活，而在復(fù)極時快速激活（deactivation）?？杀籅a2+阻滯，對四氫吡啶類和黃酰脲類藥物不敏感。2.鈣敏感類鉀離子通道(Kca,IK(Ca))去極化和提高[Ca2+]I濃度均可激活該通道而使之開放，K+因而外流使膜復(fù)極化或超極化。在血管平滑肌，該通道調(diào)節(jié)其肌原性張力。第31頁/共63頁第32頁/共63頁3.受體耦聯(lián)類鉀離子通道為一類離子型受體（ionotropicreceptor）或離子通道受體（ionchannelsreceptors）,即受體分子中含有容許離子通過的微孔道。受體被激活時，其構(gòu)象變化而通道開放。（1）M受體鉀離子通道分布于CNS，具有時間和電壓依賴性。M型Ach受體激活時關(guān)閉，故又稱為M型通道。在-60mV時被激活，因此神經(jīng)元靜息狀態(tài)時該通道開放，產(chǎn)生外向鉀電流以維持靜息電位，從而降低神經(jīng)元的興奮性和限制重復(fù)放電頻率?？杀籆a2+、Ba2+、linopirdine(利諾吡啶)阻滯。第33頁/共63頁（2）心房毒覃堿激活鉀離子通道又稱Ach調(diào)節(jié)鉀離子通道。存在于竇房結(jié)、房室結(jié)、心房肌細(xì)胞。其活性需要有[Ca]o和[Mg]I的參與，其具有內(nèi)向整流特性。主要由Ach和GTP激活，亦可被超極化激活。該通道激活后增加舒張電位而致負(fù)性頻率作用。Ach濃度增加使該通道開放頻率增加而非延長開放時間。另外，血小板活化因子（PAF）和白三烯C4等調(diào)控其激活過程。第34頁/共63頁4.內(nèi)向整流類鉀離子通道（1）內(nèi)向整流型鉀離子通道（inwardrectifierKchannels,KIR,Ik.IR）內(nèi)向整流指引起內(nèi)向電流大于外向電流。心房肌、心室肌、普肯野細(xì)胞均有KIR,但心室肌最為豐富。該通道的激活不僅依賴于電壓，還與[K]O濃度有關(guān)。[K+]O濃度升高時，內(nèi)向和外向電流均增加。該類通道在心肌細(xì)胞稱為Ik1，其電壓-電流（V-I）曲線為“N”型，超極化部分為明顯的內(nèi)向電流，去極化部分為細(xì)小的外向電流。第35頁/共63頁內(nèi)向整流的原因是由于外向離子流被細(xì)胞內(nèi)正常生理濃度的Mg2+抑制所致。心肌細(xì)胞的KIR通道也參與AP的3相復(fù)極，但主要維持4相期靜息電位，防止由于Na+-K+泵的作用使膜超極化大于鉀平衡電位（Ek）。在血管平滑肌，KIR主要調(diào)節(jié)細(xì)胞外高鉀的作用，當(dāng)[K+]O濃度升高時，KIR通道開放引起超極化和血管擴(kuò)張。第36頁/共63頁（2）ATP敏感的鉀通道為代謝性調(diào)節(jié)K+外流的通道。分布于骨骼肌、心臟、血管平滑肌、胰腺β細(xì)胞、神經(jīng)、內(nèi)分泌細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞。其特征：①高度選擇性；②受細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比率、Mg2+和G蛋白調(diào)控；正常生理狀態(tài)下由于ATP作用而使該通道處于失活狀態(tài)，只有在缺氧、能量耗竭及ATP減少時，通道才逐漸被激活而開放。第37頁/共63頁Mg2+存在時，ADP起激活通道作用。反之，則可抑制。外源性GTP激活心肌細(xì)胞上的G蛋白而拮抗ATP對通道的抑制作用。Ach、腺苷，降鈣素基因肽（CGRP）等通過G蛋白而促進(jìn)通道開放。③有特異的開放劑和阻滯劑。其開放劑有克羅卡林（cromakalim），二氮嗪（diazoxide）、阿普卡林（aprikalim）、吡那地爾（pinacidil）等。阻滯劑有格列本脲、甲苯磺丁脲等。第38頁/共63頁（3）鈉激活鉀通道亦為一種內(nèi)向整流性鉀離子通道。首先在心肌細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)鈉濃度升高達(dá)到負(fù)荷，膜電位大于+20mV時被激活其電導(dǎo)較大。洋地黃中毒時，由于Na+-K+泵被抑制，[Na+]I濃度增加而激活該通道。特異性阻滯劑R56865可取消洋地黃中毒時縮短APD和誘發(fā)的遲后除極作用。第39頁/共63頁第三節(jié)離子通道的生理功能

一、提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而觸發(fā)生理效應(yīng)靜息狀態(tài)下，［Ca2+］i濃度大約為0.1μm·L-1

，當(dāng)Ca2+通道被激活而開放時，大量Ca2＋內(nèi)流可使［Ca2+］i提高到1.0μm·L-1,從而觸發(fā)一系列生理活動：1.肌肉收縮2.細(xì)胞興奮3.Ca2+依賴性離子通道的開放或關(guān)閉4.腺體分泌5.蛋白激酶的激活和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)第40頁/共63頁二、決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)期和傳導(dǎo)性三、調(diào)解血管平滑肌的舒縮活動四、參與突觸傳遞五、維持細(xì)胞的正常體積六、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能以及保護(hù)心肌受缺血性損害

第41頁/共63頁第42頁/共63頁第43頁/共63頁第44頁/共63頁第45頁/共63頁第四節(jié)離子通道調(diào)節(jié)和作用藥物

一、受體對離子通道的調(diào)節(jié)1.β腎上腺素受體對L型Ca2＋通道的調(diào)控β腎上腺素受體激動劑通過激活β受體和其偶聯(lián)的G蛋白（Gs）-AC-cAMP-PKA途徑，使鈣通道蛋白磷酸化而開放Ca2＋通道，產(chǎn)生正性肌力和正性頻率；在血管平滑肌，則通過Gs蛋白偶聯(lián)，抑制L型鈣通道活性而舒張血管。2.α腎上腺素受體其激動劑興奮α1受體，通過與其偶聯(lián)的第46頁/共63頁糖蛋白（Gp）激活PLC而促進(jìn)DAG和IP3合成，DAG通過PKC而抑制KATP通道，IP3引起儲Ca2+

釋放而增加［Ca2+］i濃度，從而激活非選擇性陽離子通道和Ca2+激活氯通道，兩者均使膜去極化而開放L型鈣通道，Ca2+內(nèi)流引起平滑肌收縮。3M膽堿受體M受體與Gk和Gi兩種蛋白偶聯(lián)，Gk激活KACh通道，Gi抑制AC活性，減少cAMP合成，降低PKA活性，關(guān)閉L型鈣通道，開放KDR通道，兩種鉀通道開放均產(chǎn)生復(fù)極化電位，從而抑制心肌電活動。4其他受體第47頁/共63頁1）組胺受體組胺激動H2受體而激活A(yù)C，導(dǎo)致L型鈣通道開放；組胺激動H1受體則提高磷酸肌醇的更新率，促進(jìn)IP3生成，故提高Ca2＋濃度。2）胰高血糖素作用于受體而激活A(yù)C使cAMP增加，并抑制磷酸二酯酶而減少cAMP水解，從而促進(jìn)L型鈣通道開放。3）內(nèi)皮素－1使L型鈣通道開放，產(chǎn)生平滑肌收縮，正性肌力作用。第48頁/共63頁4）降鈣素基因相關(guān)肽開放L型鈣通道產(chǎn)生正性肌力作用，激活Kca通道而使血管平滑肌舒張。5）甲狀旁腺激素在血管平滑肌抑制L型鈣通道，降低Ca2＋內(nèi)流引起血管擴(kuò)張，在心肌，則通過激活A(yù)C，促進(jìn)L型鈣通道開放，Ca2＋內(nèi)流而導(dǎo)致正性肌力作用。6）5－羥色胺；ATP、血管活性腸肽（VIP）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ,ATⅡ）、加壓素均可激活L型鈣通道，人參皂甙Rf則抑制神經(jīng)元的N型通道，粉防己堿抑制心肌細(xì)胞的L型鈣通道。第49頁/共63頁二、G蛋白對離子通道的調(diào)節(jié)在心血管系統(tǒng)，G蛋白家族調(diào)節(jié)兩大系統(tǒng)，即Gs／Gi調(diào)節(jié)受體－AC－系統(tǒng)和Gp調(diào)節(jié)受體－PLC系統(tǒng)。當(dāng)Gs激活后，抑制鈉通道，激活鈣通道和鉀通道，引起一系列生理效應(yīng)。第50頁/共63頁第51頁/共63頁三、第二信使對離子通道的調(diào)節(jié)cAMP、cGMP、IP3、DAG、脂肪酸及其代謝產(chǎn)物。cAMP促進(jìn)L型Ca2＋通道開放；cGMP激活PKC使通道磷酸化，也可激活磷酯酶A2使通道蛋白去磷酸化，或激活PDE而降低cAMP濃度，抑制PDEⅢ而增加cAMP濃度，使鈣通道發(fā)生變化；IP3抑制L型鈣通道和激活Kca通道，DAG促進(jìn)L型鈣通道，抑制KATP通道；脂肪酸及其代謝產(chǎn)物激活L型鈣通道，抑制N型鈣通道。第52頁/共63頁第53頁/共63頁四、鈣離子對平滑肌離子通道的調(diào)節(jié)Ca2+同屬第二信使。五、ABC蛋白（ATP-bindingcassetteproteins）P-糖蛋白：陰離子通道的調(diào)制因子；囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體（CFTR）：陰離子通道和陰離子通道調(diào)節(jié)體，以及上皮細(xì)胞分泌的協(xié)調(diào)器；磺酰脲受體：胰腺KATP通道的調(diào)節(jié)體，被阻斷時胰島素分泌；第54頁/共63頁第55頁/共63頁六、作用于離子通道的藥物（一）鈣通道阻滯劑和鈣通道激活劑鈣通道阻滯劑按電壓門控型通道的亞型（L、T、N、P、R、Q）分為三類。1.1類，作用于L型鈣通道的藥物：1a類（二氫吡啶類）如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平；1b類（地爾硫唑類）如地爾硫卓、克侖硫卓、二氯呋利；1c類（苯烷胺類）如維拉帕米、加洛帕米、噻帕米；1d類如粉防己堿。第56頁/共63頁2.2類，選擇性作用于其他電壓門控鈣通道：作用于T型通道的苯妥因、右美沙芬、人參皂甙Rf、氟桂利嗪；作用于N型通道的芋螺霉素；作用于P型通道的某些蜘蛛毒素如AgaIVA。3.3類，非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)物：普尼拉明、卞普地爾、卡羅維林、氟桂利嗪。第57頁/共63頁2T-型鈣通道阻滯劑

平滑肌細(xì)胞膜上的鈣通道存在L-型與T-型