生物藥劑學與藥物動力學新藥的藥物動力學研究

生物藥劑學與藥物動力學新藥的藥物動力學研究第1頁/共32頁

第一節(jié)新藥藥物動力學研究的內(nèi)容一、新藥研究開發(fā)中藥物動力學的作用1、臨床前藥物動力學研究：通過動物體內(nèi)和體外的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動力學參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。2、臨床藥物動力學研究：旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。第2頁/共32頁二、新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求（一）試驗藥品質(zhì)量穩(wěn)定且與藥效學或毒理學研究所用藥品一致（二）實驗動物（三）給藥途徑和給藥劑量

三個劑量組，其中一個相當于藥效學試驗有效劑量，高劑量接近于最大耐受量。

（四）取樣時間點安排

9~13個點：吸收相2~3點，達峰處2~3點，分布相2~3點，消除相3~4點采樣時間：半衰期3倍以上或檢測到Cmax的1/10以下。（五）藥時曲線數(shù)據(jù)處理第3頁/共32頁三、臨床前藥物動力學的研究內(nèi)容（一）藥物吸收研究（二）藥物組織分布研究靶向指數(shù)DTI，選擇性指數(shù)DSI，靶向效率DTE，相對靶向效率RTE（三）藥物生物轉(zhuǎn)化研究（四）藥物排泄研究排泄途徑，排泄量，排泄速度第4頁/共32頁1.平衡透析法取血漿或血清置透析袋內(nèi)，懸于含藥物的緩沖液中，恒溫振蕩至平衡后，分別測定袋內(nèi)外藥物濃度，計算蛋白結(jié)合率。

37℃16－48h達擴散平衡2.超濾法取血漿或血清藥物混合，恒溫振蕩，至平衡后，用離心力或加壓使溶液中的游離藥物透過半透膜，測定超濾前后蛋白質(zhì)溶液中的藥物濃度。3000～10000r/min,5~15min3.超速離心法4.凝膠過濾法（五）血漿蛋白結(jié)合研究--

血漿蛋白結(jié)合率試驗第5頁/共32頁四、新藥臨床藥物動力學研究的基本要求與內(nèi)容（一）新藥臨床藥物動力學研究的內(nèi)容I

期臨床：健康受試者，單次給藥，多次給藥探討藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化特點II、III期臨床：目標適應癥體內(nèi)的藥物動力學研究；新藥代謝途徑，代謝物結(jié)構(gòu)及其藥物動力學研究；藥物相互作用（二）新藥臨床藥物動力學研究的基本要求

1.臨床藥物動力學研究的GCP要求

2.受試藥物的要求

3.受試者的選擇

4.劑量確定

5.藥時曲線的數(shù)據(jù)測定

6.藥時曲線數(shù)據(jù)處理

7.新藥臨床藥物動力學研究的報告第6頁/共32頁五、藥物動力學研究中生物樣品的檢測方法（一）生物樣品檢測的特點與方法

樣品：全血、血清、血漿、尿液等特點：取樣量少、藥物濃度低、干擾組分多不確定、個體差異大等方法：分離、純化、濃集等前處理要求：選擇性好，靈敏度高，線性范圍寬，準確度好測定技術(shù)：色譜法－氣相色譜法，高效液相色譜法，色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法等；免疫學方法－放射免疫，酶免疫，熒光免疫分析法等微生物學方法（二）生物樣品檢測方法的評價指標與要求

靈敏度（最低定量限）、精密度、準確度、選擇性、生物樣品的穩(wěn)定性標準曲線的線性程度與線性范圍、微生物學和免疫學方法確證（三）生物樣品測定方法的質(zhì)控

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第二節(jié)生物利用度與生物等效性評價一、生物利用度與生物等效性的概念

生物利用度：是指制劑中藥物被吸收進入體循環(huán)的速度與程度。

包括：生物利用速度RBA；生物利用程度EBA

藥物進入血液循環(huán)的快慢即；吸收速度常數(shù)Ka平均吸收時間MAT藥物進入血液循環(huán)的量即；AUC絕對生物利用度相對生物利用度第8頁/共32頁相對生物利用度Frel=x100%絕對生物利用度Fabs=x100%AUCT*DRAUCR*DTAUCT*DivAUCiv*DT第9頁/共32頁具有以下一些性質(zhì)的藥物制劑容易出現(xiàn)生物利用度差異1）藥物在水中溶解度低〈5mg/ml2）藥物的溶解速度慢，溶解速度為藥物吸收的限速過程。3）藥物的晶型、溶劑化物，粒度等4）制劑中主藥成分所占比例少〈20%

賦形劑的性質(zhì)影響藥物制劑的吸收5）制劑中含有促進或干擾藥物吸收的成分6）在胃腸道特定部位吸收的藥物7）在胃腸道不穩(wěn)定的藥物第10頁/共32頁1、藥劑等效性

相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質(zhì)量指標符合同一規(guī)定標準時所具有的質(zhì)量性質(zhì)。具藥劑等效性的藥物制劑互為藥劑等效劑。2、生物等效性

藥物臨床療效、不良反應與毒性一致。3、兩者的區(qū)別藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況。生物等效性的研究,反映了藥物制劑的生物學標準,對臨床療效提供直接的證明。

生物等效性第11頁/共32頁二、生物利用度的研究方法研究方法：1）血藥濃度法

2）尿藥濃度法

3）藥理效應法1.血藥濃度法：F=fTfR=AUCT(KV)TXRAUCR(KV)RXTx100%第12頁/共32頁兩制劑服用后，機體的清除率不變，劑量相同則：F=AUCTAUCRx100%如劑量不等：則：F=AUCTXRAUCRXTx100%第13頁/共32頁如果兩制劑的消除速率常數(shù)不同，則：F=AUCTXRt1/2

RAUCRXTt1/2

T

x100%用生物轉(zhuǎn)化的代謝產(chǎn)物測定生物利用度：F=AUCm(T)AUCm(R)x100%AUCm:為血中代謝產(chǎn)物濃度-時間曲線下的面積第14頁/共32頁2.尿藥數(shù)據(jù)法F=fTfR=(X)T

x(CLs)T

x(CLr)Rx(Xo)Rx100%(X)R

x(CLs)R

x(CLr)Tx(Xo)T式中：X:尿中累計排泄量

CLr:腎清除率

CLs:系統(tǒng)清除率（總的清除率）若CLs與CLr不變，兩制劑劑量相同，則：F=(X)Tx100%(X)R∞u∞u∞u∞u第15頁/共32頁三、生物利用度的實驗設(shè)計1、研究單位的基本條件2、供試品的基本要求臨床前研究工作已完成并通過臨床前評審，獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗批文，在符合條件的車間生產(chǎn)，符合藥品標準要求。3、標準參比制劑：1）有效性和安全性已被確證2）藥政部門認可的同類劑型或相關(guān)劑型

（上市產(chǎn)品或國外同類制劑）第16頁/共32頁4、檢測方法的選擇與評價1）特異性：確定有效成分，無干擾2）標準曲線：取5~8個濃度范圍。3）準確性：用回收率表示，在85%~115%范圍內(nèi)測定方法（1）空白樣品+已知量藥物（2）藥物濃度取高、中、低三個濃度（3）每個濃度重復5次測定。4）精確度：日內(nèi)，日間相對標準差（RSD）即：RSD=SD/X*100%三個濃度：最低濃度選擇在定量檢測限附近，最高濃度選擇在標準曲線的上限。每個濃度重復5次測定，RSD應小于15%第17頁/共32頁性別：健康男性年齡：18-40歲同一組年齡：相差不超過10歲體重：標準體重+10%標準體重=[身高（cm）-80]x0.7=[身高（cm）-170]x0.6+62

受試者人數(shù)：20-24例1）顯著性水平通常a值取0.052）把握度：即（1-?）值的大小，一般定在80%3）檢驗參數(shù)的變異性（CV）和偏差（Q）越大所需受試者越多。5、受試對象的要求第18頁/共32頁

例數(shù)由三因素決定：1、統(tǒng)計的顯著性水平，α＝0.052、把握度（1－β），β＝20％3、變異性（CV％）和差別（θ）

*一般18～24例

6、受試者例數(shù)的確定第19頁/共32頁7、洗凈期確定

由半衰期決定，不小于7t?，通常為1或2周8、給藥劑量與方法

試驗劑量為臨床常用劑量，最大不超過最大安全劑量供試品與參比制劑的給藥劑量一致

9、采樣點的確定

10、試驗中的醫(yī)學監(jiān)護11、結(jié)果處理方法第20頁/共32頁嚴格挑選受試者、設(shè)立嚴格的試驗設(shè)計來減少或消除生物學因素與給藥方法對生物利用度測定的影響。采用嚴格的自身對照、隨機分組的試驗設(shè)計。無特殊情況，采用空腹給藥；控制飲水量和飲用水水溫以減少水量和水溫對藥物吸收的影響。受試者應無煙酒嗜好，試驗過程應禁煙、酒、茶和咖啡。避免受試者參加劇烈運動或靜臥。對血藥濃度的分析檢測方法嚴格要求。

影響生物利用度測定的因素第21頁/共32頁

四、生物等效性評價方法1、藥物動力學研究藥物動力學參數(shù)作為間接指標：Cmax，tmax，AUC2、臨床隨機對照試驗評價方法受試例數(shù)多（≥100例），療效與毒副反應影響因素多，實驗周期長，成本高3、體外研究適用于高溶解度、高滲透性藥物第22頁/共32頁五、生物等效性統(tǒng)計分析1、生物等效性的判斷標準

1）AUC對數(shù)比值的90%可信限在0.80~1.25置信區(qū)間

2）Cmax對數(shù)比值的90%可信限在0.70~1.43置信區(qū)間

3）AUC，Cmax的雙向單側(cè)t檢驗均得P<0.05，t1≥t1-α與t2≥t1-α同時成立2、統(tǒng)計方法1）方差分析2）雙單側(cè)檢驗3）置信區(qū)間分析4）貝葉斯法第23頁/共32頁

第三節(jié)緩、控釋制劑的藥物動力學一、緩釋與控釋制劑的藥物動力學設(shè)計（一）緩、控釋制劑對藥物的一般要求

緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑。控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，且與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應性的制劑。第24頁/共32頁

緩釋與控釋制劑的藥物動力學設(shè)計：

由于符合一室模型藥物的血藥濃度與時間關(guān)系為（二）緩控釋制劑設(shè)計與評價的藥物動力學原理第25頁/共32頁對于控釋制劑，零級釋放，藥物很快吸收：如果吸收過程不能被忽略，則第26頁/共32頁（三)

緩控釋制劑的劑量設(shè)計當控釋制劑以零級速率釋放藥物時，控釋制劑的維持劑量Xm等于釋放速率與維持時間T的乘積，而釋放速率應與體內(nèi)藥物消除量相等，即：

如臨床治療希望該藥物達到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為則第27頁/共32頁速釋劑量的校正方法為：控釋制劑的總劑量為速釋劑量與緩釋劑量之和，則第28頁/共32頁

二、緩、控釋制劑的人體生物利用度評價（一）評價目的

比較和證實緩、控釋特征；多次給藥時血藥濃度達穩(wěn)態(tài)的速度與程度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況；體內(nèi)緩、控釋特征與體外釋放試驗是否相關(guān)；緩、控釋特征與食物的關(guān)系。