生物等效性和藥代動力學常用的試驗方案設(shè)計及實施

生物等效性和藥代動力學常用的試驗方案設(shè)計及實施第1頁/共29頁2速釋和常釋制劑開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計緩釋釋制劑開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計開放、隨機、交叉、多劑、兩周期試驗設(shè)計生物等效性臨床試驗的設(shè)計第2頁/共29頁3可能出現(xiàn)的其它設(shè)計方案 在進行兩種以上劑型比較時，也可以進行 多周期試驗設(shè)計。

在試驗藥物的半衰期過長時，應(yīng)該進行平

行試驗設(shè)計。生物等效性臨床試驗的設(shè)計第3頁/共29頁4受試者的數(shù)目 FSDA指導原則：18-24例

根據(jù)統(tǒng)計學的把握度進行計算生物等效性臨床試驗的設(shè)計第4頁/共29頁5

交叉試驗設(shè)計時的把握度曲線第5頁/共29頁6第6頁/共29頁7

平行試驗設(shè)計時的把握度曲線第7頁/共29頁8第8頁/共29頁9第9頁/共29頁10如果試驗藥物是前藥怎么辦？

原則上以原藥為基礎(chǔ)進行等效性研究。 在原藥代謝很快、藥代動力學參數(shù)變異 大導致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目 過大時可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進 行等效性研究。生物等效性臨床試驗的設(shè)計第10頁/共29頁11如何確定標準參比藥物？

原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標準 參比藥物。 以市場上公認的主導產(chǎn)品為標準參比藥 物。 國內(nèi)沒有國外市場上公認的主導產(chǎn)品作 為標準參比藥物時怎么辦？ 生物等效性臨床試驗的設(shè)計第11頁/共29頁12入選標準： 男性健康受試者，18－40周歲。 體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在 正常范圍（19－25）內(nèi)。 簽署知情同意書.生物等效性臨床試驗的設(shè)計第12頁/共29頁13

剔除標準：

通過直接提問和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。

臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史、特別是藥物過敏史者。

經(jīng)研究前全面體檢和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者。

正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（每天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。

在此研究給第一劑的日期前4個月內(nèi)接受過任何試驗性藥物者。

喝酒每周超過28單位酒精（1單位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

每天吸煙超過10支或相等量的煙草者。

有證據(jù)表明其為藥物濫用者。

在研究前一個月獻過血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個月內(nèi)獻血或血液成分者。

血清學檢查、實驗室檢查或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。

研究者認為受試者有任何原因可能不會完成本研究者。生物等效性臨床試驗的設(shè)計第13頁/共29頁14為什么受試者盡量選擇男性？

消除性別間的差異。 避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。 生物等效性臨床試驗的設(shè)計第14頁/共29頁15為什么要做血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時的生物等效性比較？ 觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。單劑給藥和重復劑量給藥試驗可否使用同一組受試者？ 取決于試驗藥物的半衰期，即試驗周期 的長短。 生物等效性臨床試驗的設(shè)計第15頁/共29頁16藥代動力學試驗的類別 藥代動力學試驗的歸類：I期臨床試驗 有些II期臨床試驗和改變給藥途徑的新 藥需要做藥代動力學試驗 橋接試驗第16頁/共29頁17線性藥代動力學研究 開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計 開放、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計藥代動力學臨床試驗的設(shè)計第17頁/共29頁18穩(wěn)態(tài)藥代動力學研究 開放、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計藥代動力學臨床試驗的設(shè)計第18頁/共29頁19藥代動力學臨床試驗的設(shè)計食物對藥代動力學的影響 開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、平行、單劑、兩周期試驗設(shè)計第19頁/共29頁20藥代動力學臨床試驗的設(shè)計特殊人群的藥代動力學研究：設(shè)計試驗時有特殊考慮 肝功能不全患者的藥代動力學 腎功能不全患者的藥代動力學 老年受試者的藥代動力學 兒童受試者的藥代動力學第20頁/共29頁21藥代動力學臨床試驗的設(shè)計進行PK/PDLink研究的先決條件 考慮法規(guī)是否有要求 是否有合適的PD評價指標 特殊的軟件第21頁/共29頁22受試者的數(shù)目 FSDA指導原則：至少8例

不需要根據(jù)統(tǒng)計學的把握度進行計算藥代動力學臨床試驗的設(shè)計第22頁/共29頁23受試者的性別 FSDA指導原則：男女各半

線性藥代動力學研究中盡量使用男性藥代動力學臨床試驗的設(shè)計第23頁/共29頁24受試者的入選剔除標準 根據(jù)FSDA指導原則

因試驗方案而異，例如Sildenafil

和FN-126藥代動力學臨床試驗的設(shè)計第24頁/共29頁25取血點的設(shè)計（生物等效性試驗的要求與此一致） FSDA指導原則：至少9個點

避免第1個取血點是Cmax 在消除相應(yīng)至少有3個取血點 取血至3-5個消除相半衰期或血藥濃度降至 Cmax的1/10-1/20。藥代動力學臨床試驗的設(shè)計第25頁/共29頁26拉丁方設(shè)計存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC試驗設(shè)計不是很均衡。第26頁/共29頁27雙拉丁方設(shè)計仍然12位受試者。分為6組，每組2人。試驗設(shè)計更加均衡。有利于減少給藥順序和試驗周期的影響。第27頁/共29頁28試驗設(shè)計隨機、雙盲、安慰劑對照、四階段口服給藥的平行試驗設(shè)計受試者：