機(jī)制循證指南從源頭斑塊開(kāi)始探索亞洲is患者降脂策略

機(jī)制循證指南從源頭斑塊開(kāi)始探索亞洲is患者降脂策略第1頁(yè)/共44頁(yè)亞洲人群IS主因是動(dòng)脈粥樣硬化，

有效調(diào)脂更為重要BumJoonKim,etal.JStroke.2014;16(1):8–17.西方國(guó)家亞洲國(guó)家不同人種IS發(fā)病主因不同：亞洲人群IS發(fā)生主因?yàn)樾⊙荛]塞以及大動(dòng)脈粥樣硬化第2頁(yè)/共44頁(yè)血脂管理本土化勢(shì)在必行CYP450家族基因多態(tài)性的人種差異，導(dǎo)致CYP450依賴(lài)的他汀藥物代謝存在種族差異機(jī)制1循證2指南3調(diào)脂干預(yù)有效降低全球多地區(qū)血脂水平，唯獨(dú)亞太人群血脂不降反升卒中權(quán)威指南提示：卒中患者防治獲益存在人種差異，管理應(yīng)實(shí)現(xiàn)本土化澳洲/北美/西歐中歐/東歐/中亞撒哈拉以南的非洲北非/中東南亞?wèn)|亞/東南亞/太平洋地區(qū)每10年TC改變(mmol/L)↓降低↑升高CYP4502D6慢代謝CYP4502C慢代謝1%>7%16%3%AmJCardiol.2007;99(3):410-414.2.TheLancet,2011,377(9765):578-586.3.Stroke.2014Jul;45(7):2160-2362014年AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南盡管卒中相關(guān)死亡顯著降低，但不同人種獲益有別第3頁(yè)/共44頁(yè)多重考量，探索適合亞洲IS患者的降脂策略基于指南共識(shí)基于循證研究基于疾病機(jī)制第4頁(yè)/共44頁(yè)缺血性卒中/TIA自然史：

禍起斑塊→進(jìn)展至腦動(dòng)脈狹窄→臨床事件粥樣斑塊動(dòng)脈粥樣硬化斑塊原位血栓栓塞FrontNeurology.2014,5:1-6隨訪21個(gè)月TCD證實(shí)狹窄惡化率35%動(dòng)脈節(jié)段進(jìn)展至狹窄缺血性卒中/TIA危險(xiǎn)↑6個(gè)月約9~12%隨時(shí)間進(jìn)展而加重第5頁(yè)/共44頁(yè)粥樣硬化斑塊性質(zhì)不同導(dǎo)致IS的機(jī)制不同厚纖維帽小脂質(zhì)核動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊變大堵塞血管薄纖維帽大脂質(zhì)核動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓形成栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端低灌注動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞S.Gao,etal.FrontNeuro.2011;2(6):1-5缺血性卒中/TIA患者大動(dòng)脈粥樣硬化影像檢查的專(zhuān)家共識(shí)。中華內(nèi)科雜志.2012;51:410-414第6頁(yè)/共44頁(yè)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)在各國(guó)所占卒中病因比例存在差異IS患者斑塊性質(zhì)和動(dòng)脈狹窄存在人種/地域差異SaamJM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:611-616癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志.2012;38(3):129-145對(duì)比中美頸動(dòng)脈狹窄>50%的癥狀性TIA/卒中患者的斑塊性質(zhì)：中國(guó)患者斑塊有更明顯的LR-NC，VII型斑塊少見(jiàn)而III型斑塊多見(jiàn)中國(guó)患者（n=20)美國(guó)患者（n=20)P值斑塊組織類(lèi)型（mm2）最小管腔面積管壁血管壁外界LR-NC出血鈣化疏松間質(zhì)10.0±15.251.6±19.186.8±30.413.6±6.92.7±2.81.2±1.72.1±3.08.9±8.845.4±15.374.5±22.77.8±3.02.1±1.92.7±5.81.0±1.00.00AHA斑塊分型（%）IIIIV/VVIVII19.3±16.526.4±17.852.9±23.31.6±3.19.3±11.028.2±24.150.0±25.612.4±17.60.021.00.70.03國(guó)家占卒中病因構(gòu)成比中國(guó)33-50%泰國(guó)47%韓國(guó)28-60%新加坡48%美國(guó)10%第7頁(yè)/共44頁(yè)易損斑塊直接影響患者結(jié)局，應(yīng)高度關(guān)注多因素分析顯示：潰瘍斑塊是非腔隙性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Homhurg.PJ,etal.Stroke,2010:41:1151-1156.NAmJMedSci.2013Jun;5(6):371-6.doi:10.4103/1947-2714.114170..易損斑塊多的缺血性卒中患者復(fù)發(fā)率高第8頁(yè)/共44頁(yè)易損斑塊也有不同，需有效識(shí)別Naghavietal.Circulation.2003;108:1664A：有較大的脂質(zhì)核心及薄的纖維帽，內(nèi)含大量巨噬細(xì)胞；B：纖維帽破裂，有不引起血管完全閉塞的血栓和早期機(jī)化；C：斑塊有糜爛傾向，在富含平滑肌細(xì)胞的斑塊內(nèi)含有蛋白多糖；D：斑塊糜爛，有不引起血管完全閉塞的血栓；E：血管滋養(yǎng)層破裂，斑塊內(nèi)出血；F：斑塊內(nèi)結(jié)節(jié)向官腔內(nèi)突起；G：慢性狹窄伴斑塊嚴(yán)重鈣化，陳舊性血栓形成和偏心性狹窄；第9頁(yè)/共44頁(yè)高分辨率MRI檢測(cè)顯示：輕-中度狹窄（<70%）IS患者，69.8%患者的易損斑塊為AHA分型IV/V型，高于重度狹窄（≥70%）者（P<0.001）CA卒中患者存在薄或破潰纖維帽的患者比例是纖維帽厚且完整的2倍。靈敏檢測(cè)工具可幫助區(qū)分頸動(dòng)脈易損斑塊類(lèi)型CerebrovascDis.2009;27:345-352高分辨率MRI評(píng)估頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄與斑塊類(lèi)型的相關(guān)性高分辨度MRI檢測(cè)左側(cè)ICA（狹窄70%）的結(jié)果外膜（綠色標(biāo)記）、斑塊出血（粉色標(biāo)記）、LR-NC（黃色標(biāo)記），管腔（紅色標(biāo)記）研究納入102例IS或經(jīng)超聲診斷的無(wú)癥狀CA狹窄（50-100%）的患者，按修訂的AHA斑塊分型，用高分辨率MRI評(píng)估患者頸動(dòng)脈斑塊類(lèi)型第10頁(yè)/共44頁(yè)評(píng)估斑塊成分有助發(fā)現(xiàn)斑塊破裂的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子斑塊內(nèi)出血(IPH)纖維帽破裂(FCR)↑3.3%最大LRNC↑IPH風(fēng)險(xiǎn)增加10%P<0.001↑2.5%最大LRNC↑FCR風(fēng)險(xiǎn)增加10%P<0.001LRNC：富含脂質(zhì)的壞死核心UnderhillHR,etal.AJNRAmJNeuroradiol.2010Jun;31(6):1068-75.MRI評(píng)估提示LRNC是斑塊破裂的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子第11頁(yè)/共44頁(yè)運(yùn)用有效檢測(cè)手段可評(píng)估易損斑塊的人種差異：

中國(guó)患者斑塊LR-NC更大，臨床風(fēng)險(xiǎn)可能更高59歲

中國(guó)患者55歲

美國(guó)患者SaamJM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:611-616

1998-2003：超聲檢測(cè)因頸動(dòng)脈疾?。íM窄程度50%）的癥狀性TIA/卒中40例患者（20例中國(guó)人，20例高加索人）中國(guó)患者右側(cè)CCA動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有著較大的LR-NC，AHA分型V型,有更大的血管壁增大和管腔面積接近正常美國(guó)患者左側(cè)CCA動(dòng)脈粥樣硬化斑塊重度鈣化，AHA分型VII，管壁增大LR-NC**管腔管腔*管腔*管腔*管腔*管腔*管腔管壁鈣化鈣化鈣化鈣化第12頁(yè)/共44頁(yè)運(yùn)用高分辨率MRI檢測(cè)MCA狹窄（>30%)患者的管壁情況發(fā)現(xiàn)：與無(wú)癥狀者相比，癥狀性MCA狹窄患者斑塊面積更大，正性重構(gòu)比例更高癥狀性患者斑塊多位于前側(cè)，且表面多不規(guī)則檢測(cè)斑塊特性可評(píng)估中國(guó)MCA狹窄患者卒中風(fēng)險(xiǎn)LA：管腔面積MLN：管腔最大狹窄部位PA：正性重構(gòu)Reference:參標(biāo)RI：重構(gòu)指數(shù)VA：血管面積WA：管壁面積MCA：大腦中動(dòng)脈顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化與再發(fā)IS相關(guān)，運(yùn)用高分辨率MRI檢測(cè)癥狀性MCA狹窄患者（29例）的管壁情況，并與無(wú)癥狀者（22例）對(duì)比JClinicNeuro.2015;/10.1016/j.jocn.2014.10.018第13頁(yè)/共44頁(yè)識(shí)別易損斑塊或狹窄具可操作性：

多種檢測(cè)技術(shù)已被研發(fā)并應(yīng)用核磁共振成像（MRI）：高分辨MRI磁共振血管成像（MRA）數(shù)字減影血管造影(DSA)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：多層螺旋CT計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(CTA)3D-CTA超聲檢查：傳統(tǒng)超聲經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）三維超聲（3DU)超聲造影成像增強(qiáng)馬寧，等.中國(guó)卒中雜志.2013,8(1):59-62中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志2012;38(3):129-144第14頁(yè)/共44頁(yè)不同評(píng)估方法的優(yōu)劣勢(shì)比較其他檢查：CT：可以觀察到顱內(nèi)高密度征，有一定診斷價(jià)值MRI：對(duì)血管內(nèi)血栓形成有提示作用高分辨MRI：應(yīng)用價(jià)值尚未確定縮寫(xiě)說(shuō)明：TCD：經(jīng)顱多普勒超聲檢查；TCCD：經(jīng)顱彩色雙功超聲檢查；CTA：CT血管造影術(shù)；CTP：多層螺旋CT門(mén)靜脈血管成像中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志2012;38(3):129-144CurrentTreatmentOptionsinCardiovascularmedicine.2010,12:297-314中華內(nèi)科雜志.2012.51(5):410-414評(píng)估方法準(zhǔn)確度（敏感度，特異度）優(yōu)勢(shì)劣勢(shì)應(yīng)用TCD/TCCD有限（36%，86%）無(wú)創(chuàng)；廉價(jià)；可床旁使用；易重復(fù)操作不能觀察血管腔和血管壁的形態(tài)學(xué)顳窗質(zhì)量受限；與操作者技術(shù)密切相關(guān)；可用于顱內(nèi)高度狹窄/閉塞性血管的篩查和診斷CTA相對(duì)較高（97.1%，99.5%）無(wú)創(chuàng)；同時(shí)將心臟、頸內(nèi)、顱內(nèi)血管進(jìn)行評(píng)估；評(píng)價(jià)側(cè)枝循環(huán)造影劑；放射線損傷重度鈣化易形成高密偽影影響評(píng)估用于sICAS的評(píng)估CTP——無(wú)創(chuàng)對(duì)于多發(fā)性血管狹窄診斷價(jià)值不明確局限于單側(cè)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞性病變MRATOF-MRA（66%，87%）；CE-MRA更高無(wú)創(chuàng)；無(wú)射線損傷；與DWI聯(lián)合更好評(píng)價(jià)多數(shù)醫(yī)院不能提供急診服務(wù)；TOF-MRA可能過(guò)度估計(jì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄度不能評(píng)估纖維帽的精確厚度可用于隨訪或動(dòng)態(tài)觀察sICAS對(duì)于藥物療效的評(píng)估DSA金標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確度高有創(chuàng)，易發(fā)生并發(fā)癥不能評(píng)估斑塊的生物特性，如薄纖維帽只有介入治療才考慮MRA：磁共振血管造影TOF-MRA：時(shí)間飛躍MRACE-MRA：增強(qiáng)MRADSA：數(shù)字減影血管造影第15頁(yè)/共44頁(yè)新檢測(cè)手段評(píng)估IS患者斑塊/狹窄的價(jià)值

--實(shí)時(shí)三維超聲、多層螺旋CT、3D-CTA評(píng)估方法對(duì)比研究結(jié)果價(jià)值和局限實(shí)時(shí)三維超聲1CTART-3DU檢測(cè)斑塊體積與CTA檢測(cè)值呈顯著正相關(guān)（r=0.885,P<0.01），且隨斑塊體積增大，測(cè)定值間差異逐漸減少觀測(cè)者間可重復(fù)性高價(jià)值：斑塊體積大小的測(cè)定與CTA有很好一致性，可準(zhǔn)確定量斑塊體積;無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉及重復(fù)性好局限：操作要求高，測(cè)定方法（斑塊起點(diǎn)、切片間距和關(guān)注區(qū)邊界）影響檢測(cè)結(jié)果多層螺旋CT2DSA診斷頸動(dòng)脈狹窄（>70%)的敏感度為85%~95%及特異性為93%~98%,對(duì)頸動(dòng)脈完全閉塞的診斷與DSA完全一致發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞的敏感度和特異度均為100%，發(fā)現(xiàn)>50%狹窄的敏感度為97.1%\特異度為99.5%發(fā)現(xiàn)狹窄中斑塊潰瘍的敏感度和特異性均為100%。價(jià)值：可提供準(zhǔn)確和優(yōu)質(zhì)的圖像信息，對(duì)斑塊的成分、形態(tài)、管腔狹窄程度、斑塊位置及斑塊周?chē)M織評(píng)估均有價(jià)值局限：射線量和造影劑3D-CTA3MRAUA3D-CTAMIP影像與傳統(tǒng)造影狹窄評(píng)估呈強(qiáng)相關(guān)（r=0.987,P<0.0001)3D-CTA可評(píng)估動(dòng)脈壁鈣化和潰瘍，以及同質(zhì)和異質(zhì)性斑塊的動(dòng)脈硬化進(jìn)展采用表面遮蓋重建（SSR）技術(shù)可證實(shí)狹窄的部位和頸內(nèi)靜脈和骨性結(jié)構(gòu)的解剖關(guān)系。3D-CTA對(duì)交叉和側(cè)枝循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)不能清晰成像，需要結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)血管造影確定旁路手術(shù)的適宜性。價(jià)值：可評(píng)估狹窄程度，可用于CEA和PTA圍術(shù)期和術(shù)后評(píng)估局限：結(jié)合傳統(tǒng)造影才可用于旁路術(shù)適應(yīng)指征評(píng)估中華超聲影像學(xué)雜志.2010,19(2):116-119國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志.2009;32(6):539-545SurgNeurol.1999;51:300-9MIP：最大密度投影第16頁(yè)/共44頁(yè)多重考量，探索適合亞洲IS患者的降脂策略基于指南共識(shí)基于循證研究基于疾病機(jī)制第17頁(yè)/共44頁(yè)循證證據(jù)是制訂亞洲IS/TIA患者調(diào)脂策略的依據(jù)尋找證據(jù)臨床面臨的問(wèn)題確定最佳證據(jù)做出臨床決策臨床問(wèn)題循證證據(jù)評(píng)價(jià)證據(jù)臨床決策設(shè)定什么具體指標(biāo)以評(píng)估調(diào)脂所降低的卒中風(fēng)險(xiǎn)？獲得相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)整合證據(jù),嚴(yán)格評(píng)價(jià)結(jié)合醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)結(jié)合患者意愿李幼平主編.循證醫(yī)學(xué).高等教育出版社(2003年第一版)第18頁(yè)/共44頁(yè)臨床實(shí)踐需求促使循證研究趨勢(shì)轉(zhuǎn)變：

尋求危險(xiǎn)因素以外的新干預(yù)目標(biāo)需要亞臨床證據(jù)證實(shí)患者存在風(fēng)險(xiǎn)需要尋找其他評(píng)估治療有效性的途徑多數(shù)IS/TIA發(fā)生并無(wú)“警示”癥狀危險(xiǎn)因素評(píng)估工具并不完美，會(huì)遺漏部分危險(xiǎn)人群醫(yī)療資源分配，需基于一定“事件”危險(xiǎn)因素干預(yù)不能消除尋找“可視性”治療目標(biāo)的需求研究趨勢(shì)轉(zhuǎn)變：尋求新干預(yù)目標(biāo)Stroke.2002;33:2916-2922第19頁(yè)/共44頁(yè)SAMMPRIS研究啟示：

早期穩(wěn)定易損斑塊可能是降低事件的重要機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈狹窄的患者中，卒中復(fù)發(fā)與穩(wěn)定易損斑塊和改善側(cè)支血流相關(guān)，而新的治療方案可加速這一修復(fù)過(guò)程，從而成為這些高?；颊咧委煹闹匾M成部分。DerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.第20頁(yè)/共44頁(yè)斑塊及斑塊進(jìn)展：

有助評(píng)估IS/TIA治療方案和改進(jìn)二級(jí)預(yù)防的成本-效益頸動(dòng)脈斑塊面積隨患者年齡增加而增加，盡早干預(yù)可能改善干預(yù)成本-效益頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)與患者臨床事件顯著相關(guān)增長(zhǎng)變緩可能是由于“存活”效應(yīng)增長(zhǎng)迅速可能是由于線粒體功能損害或無(wú)法遏制氧化應(yīng)激*斑塊逆轉(zhuǎn)定義：較基線減少≥0.05cm2斑塊增長(zhǎng)定義：較基線增加≥0.05cm2存活效應(yīng)：斑塊增長(zhǎng)較快的患者未能存活至高齡頸動(dòng)脈斑塊面積4分位區(qū)間與卒中/MI5年風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性分析無(wú)血管事件患者生存比例（卒中、MI或血管死亡）頸動(dòng)脈斑塊逆轉(zhuǎn)或進(jìn)展與患者無(wú)事件生存相關(guān)性分析斑塊面積（cm2,4分位）5年卒中和MI風(fēng)險(xiǎn)（%）相對(duì)危險(xiǎn)（95%CI）P值0.00-0.110.12-0.450.46-1.181.19-6.734.89.312.314.011.9(1.1-3.4)2.4(1.4-4.7)2.9(1.4-5.8)0.020.0010.002P=0.0039.4%用多普勒超聲評(píng)估動(dòng)脈粥樣危險(xiǎn)患者，1686例患者隨訪至少5年，共1085例患者接受了≥1年頸動(dòng)脈斑塊面積評(píng)估Stroke.2002;33:2916-2922第21頁(yè)/共44頁(yè)以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行充分干預(yù)，

可降低甚至逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的斑塊進(jìn)展率迅速降低頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展(cm2)+-SE-0.2-0.10.01997-81998-91999-002000-12001-22002-32003-42004-52005-62006-7SpenceJD,HackamDG.Stroke2010;41(6):1193-1199.血管事件危險(xiǎn)患者以控制危險(xiǎn)因素為目標(biāo)階段，斑塊進(jìn)展仍持續(xù)增加實(shí)施針對(duì)動(dòng)脈斑塊的干預(yù)后，斑塊增長(zhǎng)率迅速下降，2005年始，斑塊進(jìn)展呈負(fù)增長(zhǎng)4378例患者用超聲評(píng)估基線頸動(dòng)脈斑塊水平并隨訪（1997-2007），2003年以前遵循指南方案對(duì)患者血壓、血糖、血小板等危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，2003年后斑塊進(jìn)展的患者需進(jìn)行他汀強(qiáng)化干預(yù)以延緩斑塊進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)第22頁(yè)/共44頁(yè)治療斑塊為目的2003年控制危險(xiǎn)因素為目的TCD檢測(cè)到微栓子的患者比例P<0.00112.6%3.7%2000年2007年SPENCE研究：針對(duì)斑塊治療

可顯著減少頸動(dòng)脈微栓子，顯著改善預(yù)后SpenceJD,etal.ArchNeurol2010;67(2):180-186.2000-2007年，SPARC中心共入選468名無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者2003年前以干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)為治療目標(biāo)，2003年后以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo),評(píng)估不同治療方案對(duì)TCD觀測(cè)到的微栓子、心血管事件及頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展率的影響0200400600800組間比較：P<0.001治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)(n=269)干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)為治療目標(biāo)(n=199)時(shí)間(天)1.000.950.900.850.800.750.70無(wú)事件生存率**事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)第23頁(yè)/共44頁(yè)2010年提出動(dòng)脈粥樣硬化管理新理念：

從危險(xiǎn)因素干預(yù)→斑塊干預(yù)J.DavidSpence,神經(jīng)病學(xué)及臨床藥理學(xué)教授，卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)主任SpenceJD,HackamDG.Stroke2010;41(6):1193-1199.第24頁(yè)/共44頁(yè)心血管領(lǐng)域探索證實(shí)：

他汀長(zhǎng)期治療是延緩/逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展的有效措施一項(xiàng)meta分析，共入組了17項(xiàng)涉及2171例患者，比較他汀治療對(duì)基線、隨訪期間斑塊體積和成分的影響。穩(wěn)定型心絞痛(SAP)及急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)TianJPhd,BMCCardiovascDisord.2012Sep1;12(1):70.第25頁(yè)/共44頁(yè)并非所有他汀均可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊動(dòng)脈粥樣病變體積百分比*的變化（％）進(jìn)展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID瑞舒伐他汀A-Plus安慰劑STRADIVARIUS安慰劑CAMELOT安慰劑REVERSAL普伐他汀REVERSAL阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)逆轉(zhuǎn)50-1.5-2.040SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀

RishiPuri,etal.EuropeanHeartJournal.2013;34:1818-1825.第26頁(yè)/共44頁(yè)瑞舒伐他汀針對(duì)動(dòng)脈斑塊干預(yù)開(kāi)展多項(xiàng)研究動(dòng)脈粥樣硬化是全身性、系統(tǒng)性疾病頸動(dòng)脈METEOR研究CHARON研究REACH研究JART研究CHALLENGER研究……顱內(nèi)動(dòng)脈SookyungRyoo,etal.2014Episteme研究主動(dòng)脈弓KanekoK,etal.2014冠狀動(dòng)脈ASTEROID研究SATURN研究COSMOS研究ARTMAP研究RAPID研究YELLOW研究CHALLENGER研究ELAN研究……第27頁(yè)/共44頁(yè)瑞舒伐他汀常規(guī)劑量

即可有效改善亞裔人群斑塊成分和逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊改善斑塊成分COSMOS研究(日本)1ARTMAP研究(韓國(guó))2ELAN研究(日本)3RAPID研究（日本）7CHALLENGER研究（日本）4ELAN研究(日本)3Tsunenari

Soedaetal.（日本）

5Myeong-KiHong,etal(韓國(guó))6瑞舒伐他汀2.5-20mg瑞舒伐他汀10mgvs阿托伐他汀20mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀平均劑量6.5mgvs瑞舒伐他汀平均劑量2.9mg瑞舒伐他汀5-20mg/d瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀10vs辛伐他汀20P<

0.0001組間P=0.018與基線相比：P<0.001P<0.001P=0.01P=0.0022P=0.0015P<0.001P=0.04p=0.015p=0.017脂質(zhì)體積15.5mm3/10mm斑塊體積5.1%斑塊體積18.4%脂質(zhì)核心占斑塊的比例4.3%LRNC2.0%(第1年)1.3%(第2年)僅有瑞舒伐他汀顯著減小壞死核心體積和增加纖維脂肪斑塊體積斑塊總體積7.4%vs3.9%斑塊消退9.1%vs.3.2%TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.OtagiriK,etal.CircJ2011;75:633-41.MiyauchiK,etal.CircJ2009;73:111-5.4.TsunenariSoedaetal.CircJ2011;75:2621–26275.Myeong-KiHong,etalJAmCollCardiolIntv2009;2:679–886.Hongetal.CircJ.2011;75(2):398-406.7.YogoM,etal.Atherosclerosis.2014Jan;232(1):31-9.第28頁(yè)/共44頁(yè)瑞舒伐他汀(≤20mg)改善亞裔患者頸動(dòng)脈粥樣硬化病變

證據(jù)充分1.Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013；2.Under-review.3.NoharaetalCircJ.2012;76(1):221-9;4.NoharaetalCircJ.2013;77:1526-33.研究種族斑塊位置平均劑量(mg/d)結(jié)果(對(duì)斑塊/CIMT影響)REACH1中國(guó)頸動(dòng)脈11改善成分CIMT薈萃2中國(guó)頸動(dòng)脈11.4逆轉(zhuǎn)JART3,4日本頸動(dòng)脈7.9延緩第29頁(yè)/共44頁(yè)REACH研究：瑞舒伐他汀治療3個(gè)月即可顯著穩(wěn)定斑塊且長(zhǎng)期改善斑塊組分月******與基線比：*：P＜0.05↓7.3%DuR,etal.BMCCardiovascDisord.2014Jul14;14:83.一項(xiàng)為期24個(gè)月、開(kāi)放標(biāo)簽、自身對(duì)照、前瞻性研究,納入無(wú)降脂治療史的患者32例(頸動(dòng)脈狹窄16-69%、無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈粥樣硬化、LDL-C≥100且≤250mg/dl)，瑞舒伐他汀10mg治療1個(gè)月后，按LDL-C水平分別給出再瑞舒伐他汀20、10、5mg治療，應(yīng)用MRI檢測(cè)LRNC體積與%LRNC以評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)含量，以及斑塊負(fù)擔(dān)（PWV）第30頁(yè)/共44頁(yè)馮雪茹劉梅林張婧薇等.中華心血管病雜志2014;42:247-253.瑞舒伐他汀vs.安慰劑/空白對(duì)照組顯著降低頸動(dòng)脈IMT共納入文獻(xiàn)28篇，包括1,392例中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，其中關(guān)于瑞舒伐他汀vs.其他他汀類(lèi)藥物的文獻(xiàn)7篇瑞舒伐他汀對(duì)中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者內(nèi)中膜厚度和安全性的薈萃分析第31頁(yè)/共44頁(yè)-0.5-0.2501-0.47-0.08-0.18-0.05-0.130.01-0.070.07-50.040.067.90.490.300.300.030.160.070.090.16335087300.510.350.330.070.323350913011350330.07-0.17-0.04-0.30322.650.350.140.0411250320.120.360.260.17亞組合計(jì)30-0.02-0.230.16300.230.26趙靜茜和晉萬(wàn)強(qiáng)林澤鵬等隨訪12個(gè)月黃勝立異質(zhì)性檢驗(yàn)

Chi2=0.13,df=2(P=0.93):I2=0合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=4.95(P<0.01)豐慶春和劉翔張志偉和林澤鵬李大慶楊昌林0.02-0.070.0477.4200204亞組合計(jì)異質(zhì)性檢驗(yàn)

Chi2=2.37,df=3(P=0.50):I2=0合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.32(P<0.01)隨訪6-8個(gè)月研究瑞舒伐他汀組例數(shù)均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)照組例數(shù)均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差權(quán)重（%）均數(shù)差值95%CI固定效應(yīng)模型有利于對(duì)照組有利于瑞舒伐他汀組0.04-0.080.06100212317總計(jì)異質(zhì)性檢驗(yàn)

Chi2=10.23,df=6(P=0.12):I2=41%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=5.27(P<0.01)亞組差異檢驗(yàn)

Chi2=7.72,df=1(P=0.005):I2=87%在豐慶春和劉翔的研究中，有阿托伐他汀和辛伐他汀2種對(duì)照，考慮到獨(dú)立性的問(wèn)題，僅納入辛伐他汀對(duì)照的數(shù)據(jù)瑞舒伐他汀vs.其他他汀類(lèi)藥物顯著降低頸動(dòng)脈IMTIMT：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度共納入文獻(xiàn)28篇，包括1,392例中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，其中關(guān)于瑞舒伐他汀vs.其他他汀類(lèi)藥物的文獻(xiàn)7篇馮雪茹劉梅林張婧薇等.中華心血管病雜志2014;42:247-253.瑞舒伐他汀對(duì)中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者內(nèi)中膜厚度和安全性的薈萃分析第32頁(yè)/共44頁(yè)JART延伸研究：

瑞舒伐他汀平均7.9mg顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展1.NoharaetalCircJ.2012;76(1):221-9;2.NoharaetalCircJ.2013;77:1526-33.第12個(gè)月第24個(gè)月P=0.0080.042±0.094n=1440.045±0.131n=73-0.003±0.103n=670.012±0.093n=145瑞舒伐他汀普伐他汀日本隨機(jī)研究納入高血脂癥患者（LDL-C≥140mg/dL；最大IMT≥1.1mm）；均進(jìn)行生活方式和飲食干預(yù)，評(píng)估瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療（一級(jí)預(yù)防<80mg/dL，二級(jí)預(yù)防<70mg/dL）24個(gè)月是否可逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，并與普伐他汀對(duì)比JART研究結(jié)果證明了瑞舒伐他汀治療12個(gè)月的優(yōu)越性而被提前終止，其后強(qiáng)化治療組持續(xù)接受瑞舒伐他汀治療第33頁(yè)/共44頁(yè)多重考量，探索適合亞洲IS患者的降脂策略基于指南共識(shí)基于循證研究基于疾病機(jī)制第34頁(yè)/共44頁(yè)亞洲患者獲益途徑明確IS/TIA病因認(rèn)識(shí)的深入粥樣斑塊/硬化檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)針對(duì)他汀調(diào)脂實(shí)現(xiàn)斑塊/硬化及事件獲益的循證累積國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦更新第35頁(yè)/共44頁(yè)ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-2362014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專(zhuān)家建議。中華心血管病雜志.2014;42(8):633-636王擁軍等中華神經(jīng)科雜志2015年第48卷第4期綜觀指南，IS/TIA患者血脂管理

強(qiáng)化降脂，達(dá)標(biāo)“1850”是推薦核心指南／共識(shí)首要血脂干預(yù)目標(biāo)ASCVD/極高危患者LDL-C目標(biāo)首選降脂藥物2011年ESC/EAS血脂異常治療指南LDL-CLDL-C<1.8mmol/L或降幅>=50%他汀2013年ACC/AHA膽固醇治療指南LDL-CLDL-C降幅≥50%他汀2014年NLA血脂異常管理建議非HDL-CLDL-CLDL-C<1.8mmol/L他汀2014年AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南LDL-CLDL-C降幅≥50%他汀2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專(zhuān)家建議LDL-CLDL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%他汀2014中國(guó)IS/TIA二級(jí)預(yù)防指南LDL-CLDL-C降幅≥50%或<1.8mmol/L他汀第36頁(yè)/共44頁(yè)2010-2014年中國(guó)陸續(xù)頒布多項(xiàng)指南和共識(shí)：

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化/斑塊等多個(gè)問(wèn)題給出指導(dǎo)□動(dòng)脈粥樣硬化與卒中發(fā)病機(jī)制描述□斑塊/狹窄檢測(cè)工具和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)□調(diào)脂治療推薦第37頁(yè)/共44頁(yè)中國(guó)共識(shí)針對(duì)斑塊/狹窄檢測(cè)給出明確建議癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012）中國(guó)缺血性卒中和TIA患者，必須高度重視sICAS的評(píng)估和診斷MRA和CTA是目前臨床上常用的、可以獨(dú)立和準(zhǔn)確地對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄及其側(cè)枝循環(huán)做出評(píng)估的檢查方法，CE-MRA較TOF-MRA準(zhǔn)確性更高TCD是具有良好費(fèi)用-效益比的sICAS篩查工具，準(zhǔn)確性與操作者技術(shù)水平相關(guān)有創(chuàng)的DSA不推薦為一線檢查手段。有條件的單位在考慮血管內(nèi)治療時(shí)可以選用中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志2012;38(3):129-144缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者大動(dòng)脈粥樣硬化影像檢查的專(zhuān)家共識(shí)（2012）所有缺血性卒中/TIA患者，均應(yīng)接受頸部/顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變的檢查頸動(dòng)脈彩色超聲可作為頸動(dòng)脈粥樣硬化影像篩查工具頸動(dòng)脈彩色超聲、CTA、CE-MRA都可對(duì)頸部動(dòng)脈粥樣硬化病變做出診斷，聯(lián)合其中兩種可提供診斷準(zhǔn)確性HR-MRI可對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成分做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。無(wú)創(chuàng)性影像不能確診，有CEA或介入治療指征者可考慮DSA有條件的醫(yī)院，可開(kāi)展TCD微栓子監(jiān)測(cè)TCD可對(duì)>50%的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄進(jìn)行篩查，具有良好費(fèi)用-效益比TCD、MRA和CTA都可對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄及其側(cè)枝循環(huán)做出評(píng)估，聯(lián)合其中兩種可得出更準(zhǔn)確的評(píng)估。DSA一般不作為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的一線診斷工具，只適用于無(wú)創(chuàng)性影像不能確診，或考慮實(shí)施有創(chuàng)性治療者第38頁(yè)/共44頁(yè)中國(guó)缺血性卒中/TIA患者的血脂管理達(dá)成共識(shí)：

強(qiáng)化降低LDL-C達(dá)標(biāo)1850*癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志.2012;38(3):129-145.

他汀類(lèi)藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專(zhuān)家共識(shí)組.中國(guó)卒中雜志2013年7月第8卷第7期:565-76.中華神經(jīng)科雜志.2015,48(4):258-273*：心血管極高?；颊週DL-C目標(biāo)<1.8mmol/L和/或降幅≥50%2012年顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)22013年中國(guó)他汀類(lèi)藥物防治缺血性卒中/TIA專(zhuān)家共識(shí)3癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者，推薦盡早啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療，建議目標(biāo)LDL-C降至<1.81mmol/L(70mg/dl)或使LDL-C下降幅度>50%對(duì)于有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA,，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)值為L(zhǎng)DL-C下降≥50%或LDL-C水平＜1.8?mmol/L缺血性卒中/TIA患者LDL-C目標(biāo)LDL-C目標(biāo)1850*對(duì)于非心源性IS/TIA患者，無(wú)論是否伴其他動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，推薦高強(qiáng)度他汀長(zhǎng)期治療以減少卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（IA）對(duì)于LDL-C≥2.6mmol/L的非心源性IS/TIA患者，推薦強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療，以降低卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（IA）由顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬性狹窄（7%~99%）導(dǎo)致的IS/TIA，推薦高強(qiáng)度他汀長(zhǎng)期治療以減少卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)值LDL－C≤1.8mmol/L（IB）顱外大動(dòng)脈粥樣硬性狹窄導(dǎo)致的腦卒中或TIA，推薦高強(qiáng)度他汀長(zhǎng)期治療以減少卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（IA）長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物治療總體上是安全的（IIB）2014年中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南第39頁(yè)/共44頁(yè)StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.2