放射性核素治療的現(xiàn)狀及展望

放射性核素治療的現(xiàn)狀及展望第1頁(yè)/共44頁(yè)

近40年來(lái)，隨著電子計(jì)算機(jī)技術(shù)、核電子技術(shù)、細(xì)胞雜交技術(shù)、核藥學(xué)、分子生物學(xué)、加速器微型化和自動(dòng)化等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展和滲透，使核醫(yī)學(xué)在應(yīng)用過(guò)程中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，形成理論，趨于成熟。核醫(yī)學(xué)已展示了它的重大價(jià)值，逐漸被公認(rèn)為醫(yī)學(xué)不可缺少的重要學(xué)科，是醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化的重要標(biāo)志之一。第2頁(yè)/共44頁(yè)第3頁(yè)/共44頁(yè)P(yáng)ET/CT的發(fā)明是醫(yī)學(xué)影像學(xué)

的又一次革命。第4頁(yè)/共44頁(yè)核醫(yī)學(xué)科可能發(fā)展的方向從宏觀的功能解剖診斷向微觀的分子核醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變；從側(cè)重于診斷檢查的醫(yī)技學(xué)科向診斷治療并重的臨床學(xué)科轉(zhuǎn)變。第5頁(yè)/共44頁(yè)放射性核素治療放射性核素治療是將放射性核素引入體內(nèi)，在病變組織或特定部位選擇性濃集與分布，達(dá)到內(nèi)照射治療疾病的目的。

第6頁(yè)/共44頁(yè)放射性核素治療的原理因輻射引起的生物學(xué)效應(yīng)是一物理、化學(xué)和生物學(xué)綜合反應(yīng)的復(fù)雜過(guò)程，故放射性核素治療作用機(jī)理至今還未完全闡明。第7頁(yè)/共44頁(yè)核素治療原理射線直接作用于生物大分子；射線引起水分子的電離和激發(fā)，形成自由基，自由基的細(xì)胞毒性作用是內(nèi)照射治療的機(jī)制之一；引起病灶局部神經(jīng)體液失調(diào)、生物膜和血管壁通透性改變；形成的過(guò)氧化物具有細(xì)胞毒性。第8頁(yè)/共44頁(yè)傳能線性密度的概念傳能線性密度(linearenergytransfer,LET)定義是直接電離粒子在其單位長(zhǎng)度徑跡上消耗的平均能量，常用單位為keV/μm。第9頁(yè)/共44頁(yè)常用的治療用放射性核素α粒子發(fā)射體可用于治療的發(fā)射β射線的放射性核素核素通過(guò)電子俘獲或內(nèi)轉(zhuǎn)換發(fā)射俄歇電子和內(nèi)轉(zhuǎn)換電子

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α粒子發(fā)射體，α粒子射程50~90μm，約為10個(gè)細(xì)胞直徑的距離。α粒子在短距離內(nèi)釋放出巨大能量，使其在內(nèi)放射治療中有巨大的發(fā)展?jié)摿Α５?1頁(yè)/共44頁(yè)可用于治療的發(fā)射β射線的放射性核素，根據(jù)射線在組織內(nèi)的射程可分為：短射程(<200μm)、中射程(200μm~lmm)、長(zhǎng)射程(>1mm)。其中的一些核素已被廣泛用于臨床，如131I、32P、89Sr、90Y等。第12頁(yè)/共44頁(yè)核素通過(guò)電子俘獲或內(nèi)轉(zhuǎn)換發(fā)射俄歇電子和內(nèi)轉(zhuǎn)換電子，射程多為10nm，只有當(dāng)衰變位置靠近DNA時(shí)，才產(chǎn)生治療作用。如125I，衰變位置在DNA附近比在細(xì)胞膜上殺死細(xì)胞的效率要高300倍。第13頁(yè)/共44頁(yè)放射性核素內(nèi)照射治療的特點(diǎn)1.靶向性；2.持續(xù)性低劑量率照射；3.高吸收劑量。第14頁(yè)/共44頁(yè)存在的問(wèn)題1.由于核素載體的特異性和親和力等問(wèn)題；造成靶組織/非靶組織的比值低，如放免治療，僅低于1%ID能達(dá)到靶組織。2.常用核素多是β射線發(fā)射體，β射線是低LET，對(duì)細(xì)胞的殺傷力弱。第15頁(yè)/共44頁(yè)3.β射線在生物組織內(nèi)的射程為1~10mm，若核素治療主要定位于微小病灶和非實(shí)體瘤，則病灶或細(xì)胞的直徑遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于β射線的射程，所以β粒子的主要能量不能釋放在病灶或腫瘤細(xì)胞內(nèi)，以致不能有效殺死病變細(xì)胞。另一方面，β粒子的大量能量釋放到周?chē)＝M織，毒副作用明顯，限制了核素治療的發(fā)展和應(yīng)用。第16頁(yè)/共44頁(yè)4.腫瘤組織中的乏氧細(xì)胞對(duì)射線敏感性低，細(xì)胞周期不同階段的細(xì)胞對(duì)射線的敏感性不同。第17頁(yè)/共44頁(yè)可能的解決辦法1.改進(jìn)載體的生物學(xué)性能，或研制新的載體，使其具備更理想的特異性、結(jié)合力、穿透力和運(yùn)載能力(如一分子載體能運(yùn)送更多的核素)。2.改進(jìn)標(biāo)記方法，使核素與載體結(jié)合后，不改變或少改變載體的生物學(xué)特性，使核素-載體復(fù)合物在體內(nèi)外均有高的穩(wěn)定性。第18頁(yè)/共44頁(yè)3.選擇發(fā)射短射程、高LET射線的核素用于靶向治療，可提高治療效率，降低毒副作用，如發(fā)射俄歇電子或α射線的核素。4.使用藥物提高腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，如對(duì)放射增敏劑甲硝唑類藥物的研究和應(yīng)用均已取得進(jìn)展。第19頁(yè)/共44頁(yè)目前主要的臨床應(yīng)用

131I治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥131I治療功能自主性甲狀腺腺瘤131I治療分化型甲狀腺癌殘留灶和轉(zhuǎn)移灶32P治療真性紅血球增多癥和原發(fā)性血小板增多癥骨關(guān)節(jié)疾病的治療第20頁(yè)/共44頁(yè)放射性敷貼治療放射性粒子植入治療骨轉(zhuǎn)移核素內(nèi)照射治療99Tc-MDP（云克）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲亢性突眼腔內(nèi)介入治療、組織間介入治療、動(dòng)脈介入治療第21頁(yè)/共44頁(yè)冠狀動(dòng)脈的腔內(nèi)治療前列腺增生的腔內(nèi)治療第22頁(yè)/共44頁(yè)131I治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥甲亢是一種常見(jiàn)疾病，具有發(fā)病率高、治療時(shí)間長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。131I治療甲亢已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，全球使用此方法已治愈二百余萬(wàn)人，是一種十分成熟的治療方法，目前在國(guó)外已成為治療甲亢的首選方法。第23頁(yè)/共44頁(yè)原理碘是合成甲狀腺激素的物質(zhì)之一，甲狀腺細(xì)胞通過(guò)鈉/碘共轉(zhuǎn)運(yùn)子(Na+/I-symporter,NIS)逆電化學(xué)梯度從循環(huán)血液中濃聚131I。GD患者甲狀腺濾泡細(xì)胞的NIS過(guò)度表達(dá)，對(duì)131I的攝取明顯高于正常甲狀腺組織。131I衰變發(fā)射的β射線在組織內(nèi)平均射程為1mm，所以β粒子的能量幾乎全部釋放在甲狀腺組織內(nèi)，達(dá)到“放射性切除”的治療目的。第24頁(yè)/共44頁(yè)適應(yīng)證和禁忌證禁忌證：妊娠和哺乳期的GD患者。適應(yīng)證：1.青少年和兒童甲亢；2.巨大甲狀腺腫；3.甲亢患者白細(xì)胞低、肝功能障礙，不能繼續(xù)用抗甲狀腺藥物治療，是最佳選擇；4.甲亢合并突眼，合并房顫，合并橋本病。第25頁(yè)/共44頁(yè)131I治療分化型甲狀腺癌原理：1.殘留甲狀腺組織能攝取131I，用131I去除DTC術(shù)后殘留甲狀腺組織的同時(shí)，也消除了隱匿在殘留甲狀腺組織中的微小DTC病灶，降低DTC的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性。2.殘留的甲狀腺組織被完成去除后，因DTC細(xì)胞的分化程度較高，部分保留了攝取131I的功能，所以能用131I進(jìn)行內(nèi)照射治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移DTC病灶。第26頁(yè)/共44頁(yè)適應(yīng)證術(shù)后殘留甲狀腺組織顯影并符合以下條件者均可使用131I去除殘留甲狀腺組織：1.DTC發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者；2.腫瘤已超過(guò)甲狀腺組織的范圍向外生長(zhǎng)的患者；3.腫瘤原發(fā)灶大于4cm者；4.有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其它高危因素。第27頁(yè)/共44頁(yè)適應(yīng)證DTC患者經(jīng)手術(shù)切除原發(fā)灶，131I去除殘留甲狀腺組織以后，復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除，經(jīng)131I顯像顯示病灶濃聚131I。殘留甲狀腺組織已經(jīng)被完全去除的DTC患者，診斷劑量131I顯像陰性，但Tg水平增高，高度提示體內(nèi)有較彌散的微小DTC病灶。第28頁(yè)/共44頁(yè)不推薦單發(fā)腫瘤病灶小于1cm的患者；多發(fā)腫瘤所有病灶都小于1cm的患者；同時(shí)無(wú)任何其他高危因素；不推薦進(jìn)行131I去除治療。第29頁(yè)/共44頁(yè)禁忌證1.妊娠和哺乳期患者；2.術(shù)后創(chuàng)口未愈合者；3.WBC在3.0×109/L以下的患者；4.肝、腎功能?chē)?yán)重?fù)p害的患者。第30頁(yè)/共44頁(yè)骨轉(zhuǎn)移核素內(nèi)照射治療靜脈注射趨骨性放射性藥物，將在骨轉(zhuǎn)移部位濃聚。利用放射性藥物發(fā)射的β射線可以對(duì)腫瘤進(jìn)行照射，產(chǎn)生輻射生物學(xué)效應(yīng)，達(dá)到止痛和破壞腫瘤的目的。第31頁(yè)/共44頁(yè)原理放射性藥物治療骨腫瘤轉(zhuǎn)移灶同時(shí)緩解骨痛的機(jī)制尚不完全明確，可能與下列因素有關(guān)：1.腫瘤組織受β射線照射后，病灶縮小，減輕了骨膜張力和骨髓腔壓力，也減輕了對(duì)周?chē)窠?jīng)的機(jī)械性壓迫；2.病灶縮小后，受腫瘤侵蝕的骨骼重新鈣化；3.電離輻射作用影響神經(jīng)末梢去極化過(guò)程，干擾疼痛信號(hào)傳導(dǎo)；4.電離輻射作用抑制了緩激肽、前列腺素等疼痛介質(zhì)的分泌。第32頁(yè)/共44頁(yè)常用放射性藥物1.氯化89鍶(89SrCl2)；2.153Sm-乙二胺四甲撐膦酸(153Sm-EDTMP)；3.188Re-羥基亞乙基二膦酸(188Re-HEDP)。第33頁(yè)/共44頁(yè)適應(yīng)證與禁忌證適應(yīng)證：1.凡經(jīng)臨床及骨顯像確診的骨轉(zhuǎn)移腫瘤，骨顯像顯示病灶呈異常放射性濃聚；2.轉(zhuǎn)移性骨腫瘤伴骨痛；3.原發(fā)性惡性骨腫瘤未能手術(shù)切除或術(shù)后殘留癌灶，或伴骨內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移；4.白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L第34頁(yè)/共44頁(yè)禁忌證1.骨顯像顯示病灶無(wú)放射性濃聚，而呈放射性“冷區(qū)”的溶骨性病變；2.放、化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓功能抑制；3.嚴(yán)重肝、腎功能損害；4.近期(6周)內(nèi)進(jìn)行過(guò)細(xì)胞毒素藥物治療。第35頁(yè)/共44頁(yè)放射性粒子植入治療放射性粒子植入治療是指在術(shù)中或在CT、B超的引導(dǎo)下，根據(jù)三維立體治療計(jì)劃將微型放射性粒子源植入腫瘤內(nèi)或受腫瘤浸潤(rùn)侵犯的組織中，包括腫瘤可能經(jīng)淋巴擴(kuò)散途徑的組織，通過(guò)微型放射源持續(xù)放出的低能量的X射線及γ射線在二百天內(nèi)連續(xù)不間斷地作用于腫瘤，使得任何進(jìn)入活躍期的腫瘤細(xì)胞都被射線抑制和殺滅，從而使局部腫瘤得到最為有效的控制，而正常組織不受損傷或僅受到微小損傷。第36頁(yè)/共44頁(yè)放射性核素治療中的病人管理病人服用或注射治療量的放射性藥物，實(shí)際上已成為一放射源，必然對(duì)周?chē)h(huán)境和人群造成一定的影響，因而，加強(qiáng)核素治療病人的管理是涉及到醫(yī)德醫(yī)風(fēng)和公共安全的問(wèn)題，必須予以高度重視。第37頁(yè)/共44頁(yè)展望核素治療始于40年代中末期，70年代初期以來(lái)在治療內(nèi)分泌、血液、骨骼等系統(tǒng)疾病，以及腫瘤上，作出了巨大的貢獻(xiàn)，直到今天在臨床上仍具有重大的價(jià)值，自70年代中期以后，核素治療得到了飛速發(fā)展。第38頁(yè)/共44頁(yè)1、經(jīng)典的放射性藥物的應(yīng)用潛力隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展而得到不斷的挖掘。2、尋找和研制適用于靶向內(nèi)照射治療的核素，如α粒子和俄歇電子發(fā)射體核素。第39頁(yè)/共44頁(yè)3、放射免疫治療

利用放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體或其片段進(jìn)行放射免疫治療。一方面可直接利用基因工程制備新型抗體和肽；其次采用雙功能基團(tuán)標(biāo)記金屬放射性核素。這樣不僅能利用性質(zhì)優(yōu)良的核素，而且可改善藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)。第40頁(yè)/共44頁(yè)4、受體介導(dǎo)放射性核素治療利用受體和配體結(jié)合具有的高特異性、高親和力、高選擇性及強(qiáng)大的生物效應(yīng)等特點(diǎn)，選擇合適的放射性核素標(biāo)記高特異性的配體，可將標(biāo)記配體導(dǎo)向到腫瘤受體部位，從而達(dá)到放射性核素治療的目的。第41頁(yè)/共44頁(yè)5、基因介導(dǎo)的放射性核素治療