替加環(huán)素在重癥

替加環(huán)素在重癥第1頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

一、ICU的感染特點第2頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五國外資料報道，ICU的醫(yī)院感染發(fā)生率較普通病人高3倍以上。國內(nèi)報道ICU的感染率在10%~50%不等。1、高發(fā)病率第3頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五2.高耐藥性

耐藥菌感染發(fā)生率

ICU(>7days)/普通病房:2～3倍

>50%

：多重耐藥菌感染

多重耐藥問題更突出

鮑曼不動桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜B內(nèi)酰胺酶(ESBL)菌

第4頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五院內(nèi)感染主要耐藥菌

產(chǎn)ESBL腸桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌G?菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%

我國耐藥形式嚴峻，耐藥G?菌檢出率高檢出率（%）*在G?菌中的檢出率汪復(fù)等，中國感染與化療雜志，2013；13（5）:321-329第5頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五多重耐藥G-菌感染高危因素匯總細菌共同點不同點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染長期住院(>14天)入住ICU插管(如尿路插管、中心靜脈插管、經(jīng)鼻胃管)機械通氣既往接受抗菌治療尤其與既往接受頭孢菌素或青霉素治療相關(guān)碳青霉烯耐藥腸桿菌感染意識障礙入院時，基礎(chǔ)功能差(腎功能不全)；伴有相關(guān)基礎(chǔ)疾病(如神經(jīng)系統(tǒng)疾病,糖尿病)先前接受碳青霉烯類治療MDR鮑曼不動桿菌感染鮑曼不動桿菌定植；過度碳青霉烯類使用MDR銅綠假單胞菌感染住院時間更長，多>20天化療、皮質(zhì)激素治療、外科引流、全身營養(yǎng)、粒細胞缺乏(粒細胞計數(shù)<500/mm3)第6頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五3.高度危險性

混合性感染

G－和G＋菌；

細菌和真菌

發(fā)生Sepsis

30~80%

第7頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五4.高死亡率25~80%

Sepsis

死亡

10%

Sepsis

不恰當抗生素治療死亡率增加

15%

不動桿菌屬及銅綠假單胞菌感染，死亡率最高。

SICU中VAP相關(guān)感染的死亡率>50%

第8頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五二、細菌耐藥現(xiàn)狀第9頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五Enterococcusfaecium(屎腸球菌)

Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)

Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑曼不動桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)

在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因。第10頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五革蘭陰性桿菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)

（2012年）參加單位上海華山醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院上海兒科醫(yī)院湖北同濟醫(yī)院廣州醫(yī)學院一附院上海市兒童醫(yī)院安徽醫(yī)科大學一附院浙江邵逸夫醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院新疆醫(yī)大一附院昆明醫(yī)學院一附院中國醫(yī)大一附院天津醫(yī)科大學總院第11頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五2012年15家醫(yī)院9576株克雷伯菌屬耐藥率（%）第12頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五2012年15家醫(yī)院7271株銅綠假單胞菌耐藥率（%）第13頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五2012年15家醫(yī)院8739株不動桿菌屬(鮑曼不動89.6%)

的耐藥率（%）第14頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五2012年15家醫(yī)院14154株大腸埃希菌耐藥率（%）第15頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥性變遷中國感染與化療雜志，2007，7：279-282中國感染與化療雜志，2008，8：1-8中國感染與化療雜志，2009，9：196-200中華醫(yī)學雜志，2001,81（1）8-17第16頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五我國MRSA檢出率較高2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2011(5):321-329。檢出率（%）第17頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五MRSA對常見抗菌藥物耐藥嚴重MRSA對目前已經(jīng)上市的所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥研究顯示，MRSA對慶大霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等常見抗菌藥物的耐藥率基本上都在80%以上1.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會.中華實驗和臨床感染病雜志.2011;5(3):372-3842.郭靚等.中華醫(yī)院感染學雜志.2009;19(9):1151-4耐藥率（%）第18頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

萬古霉素的大量應(yīng)用導(dǎo)致

金黃色葡萄球菌耐藥現(xiàn)象日益嚴重1.SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-942..KhosrovanehAetal.ClinInfectDis.2004;38:1328-30.隨著萬古霉素的廣泛應(yīng)用，金黃色葡萄球菌(包括MRSA)不僅出現(xiàn)MIC值高漂現(xiàn)象，同時還出現(xiàn)了大量對萬古霉素耐藥的菌株1-21996年日本首次發(fā)現(xiàn)VISA2002年美國發(fā)現(xiàn)8例VISA、1例VRSA2004年一項對22例MRSA菌血癥患者的研究結(jié)果顯示：3例hVISA(13.6%)VISA：萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌VRSA：萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌第19頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五中國2005-2010年VRE分離率（%）

（CHINETDATA）腸球菌株數(shù)200519632006222820072298200828592009336920101761第20頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

三、細菌耐藥概念第21頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

細菌耐藥概念

多重耐藥（MDR）:指細菌同時對三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；泛耐藥（PDR）:細菌對本身敏感的所有藥物耐藥；

超級細菌:并非科學概念，一般指PDR與部分MDR，沒有確切定義，以下細菌屬于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA（多重耐藥的銅綠假單胞菌）,PDR-AB（泛耐藥鮑曼不動桿菌）;ESBL(+)+AmpC(+)腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（產(chǎn)KPC酶、包括產(chǎn)NDM-1細菌）第22頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

MDR/PDR病原體導(dǎo)致的感染，抗生素選擇余地極度有限,特別是耐藥的鮑曼不動桿菌和碳青霉烯類耐藥的G-菌第23頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

四、重癥感染患者治療第24頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五ICU重癥感染抗菌治療策略álvarez-LermaF,

etal.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.搶先治療盡早開始抗菌治療抗菌循環(huán)以PK/PD指導(dǎo)抗生素應(yīng)用適時“降階梯”治療第25頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五起始充分治療

顯著降低患者病死率

與起始不適當治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降病死率（%）1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進行的一項前瞻性、觀察性隊列研究EurRespirJ2006；27:158-164.起始充分治療n=24不適當治療+治療延誤n=52治療延誤n=36不適當治療n=16p<0.01p<0.01p<0.05第26頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五未接受起始充分治療

增加死亡風險一項前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評估臨床嚴重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性優(yōu)先覆蓋致病菌治療對患者死亡率的影響。21天死亡的患者，74.6%為未接受起始充分治療患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.OR=6.46，P<0.001第27頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五重癥感染患者的降階梯治療降階梯治療可降低抗菌藥物的過量使用，減少耐藥的發(fā)生獲得可靠的細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，考慮及時換用有針對性的窄譜抗菌藥物初始充分治療(重錘猛擊)抗菌治療應(yīng)盡早開始適當治療和充分治療：采取強效廣譜抗生素經(jīng)驗性治療，盡量覆蓋可能的致病菌，同時考慮患者病情、區(qū)域微生物學和細菌耐藥模式、藥代動力學和藥效學、聯(lián)合治療等因素選擇用藥；抗生素劑量充足，保證最大療效用藥48-72小時后降階梯靶向治療第一階段第二階段第28頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五升階梯治療增加患者的病死率病死率%研究顯示，降階梯、不改變治療方式及升階梯相比，升階梯顯著增加患者死亡率P=0.001一項前瞻性、觀察性隊列研究，對美國20家ICU共398例疑似VAP患者進行研究KollefMH,etal.Chest2006;129:1210-1218.第29頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

五、替加環(huán)素介紹第30頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素:甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物在D環(huán)9位上增加甘氨酰胺基替加環(huán)素：第一個甘氨酰環(huán)類抗菌藥物增強了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機制1、產(chǎn)品說明書。2、Zhaneletal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.第31頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素：有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制替加環(huán)素通過與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制核糖體保護機制外排泵機制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導(dǎo)不足結(jié)合位點不同，結(jié)合方式獨特具有很高的結(jié)合力第32頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素藥代動力學特性—分布替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%1.澤坦?(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結(jié)腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血漿低26%—1.6/2.18肺泡細胞b78倍—134/1.73上皮細胞襯液b比血漿高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注第33頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素PK/PD特性良好，快速達到峰值首劑給予替加環(huán)素100mg，隨后每12小時給予50mg，研究顯示：約1小時后達到血藥峰濃度1-3替加環(huán)素的藥代動力學良好Cmax=0.87μg/mLAUC0-24h=4.7μg·h/mLCmin=0.13μg/mLt1/2=42.4h給藥后時間(h)第34頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素安全性良好約有59%通過膽汁/糞便排泄消除33%經(jīng)尿液排泄8%經(jīng)其他途徑排泄腎臟安全性好：腎功能不全及血液透析患者無需調(diào)整劑量肝臟安全性好：輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量最常見不良反應(yīng)為輕至中度的惡心和嘔吐惡心發(fā)生率26%(輕度17%,中度8%,重度1%)

嘔吐發(fā)生率18%(輕度11%,中度6%,重度1%)1.(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書替加環(huán)素肝腎雙通道排泄第35頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素藥代動力學特性

—抗生素后效應(yīng)(PAE)替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE，因此，其PK/PD的評價參數(shù)為AUC/MIC4.DilipNathwanietal.IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192對肺炎鏈球菌PAE為8.9h1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，

替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h112第36頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體#，涵蓋碳青霉烯和糖肽類不能覆蓋的致病菌6.GilbertDN,etal.熱病.40版,2011.9.楊青等.中華檢驗醫(yī)學雜志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原體厭氧菌MRSAVRE?其他G+菌產(chǎn)ESBL細菌CR-ABCRE銅綠假單胞菌*其他G-菌泰閣?糖肽類碳青霉烯類x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分基因型的VRE對替考拉寧敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.廣譜替加環(huán)素替加環(huán)素的抗菌譜廣第37頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

替加環(huán)素對G+菌的抗菌活性強抗菌藥物MRSA(n=147)MSSA(n=97)MRSCoN(n=144)MSSCoN(n=27)MIC90%SMIC90%SMIC90%SMIC90%S替加環(huán)素0.51000.251000.51000.25100萬古霉素1100110011001100抗菌藥物糞腸球菌(n=80)屎腸球菌(n=125)MIC90%SMIC90%S替加環(huán)素0.1251000.064100萬古霉素2100199.2導(dǎo)致IAI的主要G+菌包括：屎腸球菌10.8%糞腸球菌7.4%凝固酶陰性葡萄球菌5.6%金黃色葡萄球菌4.4%MRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRSCoN:甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌；MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌

楊啟文等.中華檢驗醫(yī)學雜志.2011;34(5):422-430.第38頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五SENTRY研究顯示：替加環(huán)素對G-菌的敏感率高，均達96%以上2008年在亞洲8個國家28個醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點測定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國FDA批準的折點測定ESBL：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451抗菌藥物敏感率大腸埃希菌克雷伯菌腸桿菌n=242不動桿菌n=397所有菌株n=645EBSL+n=243所有菌株n=444EBSL+n=160替加環(huán)素100.0100.098.696.998.399.8四環(huán)素42.019.368.939.472.3氨芐西林/舒巴坦29.80.030.5頭孢曲松64.35.370.016.959.1頭孢他啶87.466.777.036.362.429.7頭孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亞胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.8慶大霉素67.039.577.746.374.428.7多粘菌素B100.0替加環(huán)素對Gˉ的體外抗菌活性第39頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五舉例說明：1、碳青霉烯鮑曼不動桿菌2、碳青霉烯耐藥腸桿菌3、MRDS、VRE第40頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物2005年2006年2007年2008年MIC90%Sa%SbMIC90%Sa%SbMIC90%Sa%SbMIC90%Sa%Sb替加環(huán)素297.5C198.8C296.0C296.5C亞胺培南＞877.072.2＞865.959.4＞863.958.7＞850.246.0多粘素B≤0.599.7—199.2—≤0.599.3—199.2—米諾環(huán)素NTdNT—888.4—886.5—880.7—a:CLSIM100-S20折點標準(2010)；b:EUCAST折點標準(2010)；C:以替加環(huán)素對腸桿菌的折點(≤2μg/mL為敏感)用于比較；d:未測定；—:無數(shù)據(jù)1、MendesREetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):307-11.2005年-2009年的數(shù)據(jù)表明：碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類等抗菌藥物對鮑曼不動桿菌的敏感率逐年降低，替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的敏感率始終保持穩(wěn)定狀態(tài)，總體敏感率高于96%替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌敏感性保持穩(wěn)定第41頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

替加環(huán)素有效治療

多耐藥鮑曼不動桿菌VasilevKetal.JofAntimicrobialChemothera.2008.62,Suppl.1,i29–i40第42頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

鮑曼不動桿菌聯(lián)合治療方案

兩種抗菌藥物聯(lián)合

三種抗菌藥物聯(lián)合含舒巴坦合劑或舒巴坦＋米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/氨基糖苷類/碳青霉烯類等含多粘菌素E＋舒巴坦合劑（或舒巴坦）/碳青霉烯類含替加環(huán)素＋舒巴坦合劑（或舒巴坦）/碳青霉烯類/多粘菌素E/喹諾酮類/氨基糖苷類含舒巴坦合劑或舒巴坦＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類等2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》草案第43頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五

國內(nèi)數(shù)據(jù)：碳青霉烯暴露后替加環(huán)素的敏感性1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2011;34(5):422-430.2、SaderHSetal.DiagnMicrobiolInfectDis2005;52:203-208.第44頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌的治療推薦（1）MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259Carbapenem：碳氫酶烯類colistin：粘菌素fosfomycin：磷霉素產(chǎn)碳氫酶烯酶的腸桿菌Empirical：經(jīng)驗治療directed：目標第45頁，共50頁，2023年，2月20日，星期五對碳青霉烯類的MIC≤8μg/ml可碳青霉烯類聯(lián)合替加環(huán)素或粘菌素類或氨基糖甙類無碳青霉烯類MIC值或值>8μg/ml不可使用碳青霉烯類，以免進一步引發(fā)選擇性耐藥在替加環(huán)素、粘菌素類、氨基糖甙類中選擇，組成聯(lián)合治療

產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌的治療推薦（2）GabrielLHetal.JofChemother.2013;0:1-12第46頁，共50頁，