真菌李若瑜課件

真菌感染診療進(jìn)展2005年12月13日真菌感染的流行特點(diǎn)+600%+300%+300%Martinetal,NEJM2003;348:1546真菌感染不斷增加的現(xiàn)狀——國(guó)內(nèi)侵襲性真菌感染的發(fā)病情況

——協(xié)和醫(yī)院感染科劉正印等，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月第83卷第5期54.84%12.9%3.23%9.68%19.35%國(guó)內(nèi)西南醫(yī)院尸解資料，(1971-2000)，郝飛教授提供AspergillusCryptococcusMucorCandidaAllothersAIDSIntravascularDevicesOncologyPatientsTransplantPatientsSpectrumAntibiotics真菌感染不斷增加的原因—臨床常見的條件性真菌感染念珠菌病:最常見，占血源感染的第4位。非粒缺病人,SICU常見(腎衰、插管）。曲霉菌病:血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人發(fā)病可達(dá)30%，BMT常見合并癥。隱球菌病:在艾滋病人發(fā)病率為10-20%。接合菌?。共。?多見于重癥糖尿病和燒傷、器官移植病人。臨床有增多趨勢(shì)的條件致病性真菌非白念念珠菌感染(近平滑、光滑增加)毛孢子菌感染地霉感染鐮刀菌感染枝頂孢霉感染暗色真菌感染馬內(nèi)菲青霉病系統(tǒng)性真菌感染的現(xiàn)狀—危及生命的機(jī)會(huì)性、侵襲性感染不斷增加，以念珠菌和曲霉最為常見，其它少見菌感染也在增多；對(duì)系統(tǒng)性感染仍然缺乏有效的診斷手段；抗真菌新藥在不斷增加，仍然不能滿足臨床需求；預(yù)防用藥以及經(jīng)驗(yàn)性藥物治療不斷增加，耐藥菌株逐漸增加。真菌病診斷感染病學(xué)家臨床醫(yī)師真菌學(xué)家生產(chǎn)研發(fā)者病理學(xué)家真菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷方法及問(wèn)題顯微鏡檢查-陽(yáng)性率？培養(yǎng)-時(shí)間？敏感性？意義？血清學(xué)-敏感性？特異性？分子生物學(xué)-標(biāo)準(zhǔn)化？真菌病的非培養(yǎng)診斷——乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)新生隱球菌抗原ELISA法檢測(cè)念珠菌和曲霉抗原β-1,3葡聚糖檢測(cè)免疫組化、原位雜交技術(shù)用于深部真菌病診斷尋找種特異性引物并應(yīng)用于菌種鑒定——曲霉、外瓶霉、鐮刀菌、孢子絲菌等PCR？？穩(wěn)定、特異問(wèn)題檢測(cè)曲霉GM抗原的ELISA試驗(yàn)GM抗原檢測(cè)用于侵襲性曲霉病診斷與臨床診斷和療效反應(yīng)有良好的一致性。檢測(cè)方法有ELISA、放射免疫分析（RIA）和乳膠凝集試驗(yàn)等。Platelia試劑盒采用ELISA方法，敏感性~80%，特異性>80%。兒童假陽(yáng)性10%。Cut-off值影響結(jié)果—0.5:早期診斷,特異性差;1.5:特異性提高?？蓜?dòng)態(tài)觀察。Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October2005,Berlin曲霉抗原ELISA檢測(cè)方法

（Platelia試劑盒）48例患者：確診IA4例，3例陽(yáng)性；高度懷疑IA13例，8例陽(yáng)性；可疑IA31例，2例陽(yáng)性。

王，等。臨床皮膚科雜志，待發(fā)表。靈敏性為64.7%特異性為93.5%假陽(yáng)性率為6.5%假陰性率為35.3%PCR過(guò)篩試驗(yàn)診斷IA每周監(jiān)測(cè)2次—通用引物;確定采用巢式和實(shí)時(shí)定量;敏感性100%,特異性65%;早于臨床癥狀2天,早于確診9天;動(dòng)態(tài)觀察持續(xù)陰性可排除;Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October2005,Berlin,Germany.PCR擴(kuò)增ITS及18S區(qū)基因片段700bp500bp300bp臨床株參考株臨床株參考株ITS18SJunZhaoetal.JCM2001NestedPCRinAnimalModels余進(jìn)，等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2003種特異引物巢式PCR擴(kuò)增煙曲霉rRNA基因確診和擬診曲霉感染患者的診斷情況編號(hào)抗原檢測(cè)巢式PCR傳統(tǒng)方法1++煙曲霉免疫組化（+）2+-血培養(yǎng)黃曲霉3++痰培養(yǎng)煙曲霉4±+痰培養(yǎng)煙曲霉5-+痰培養(yǎng)煙曲霉6++尿培養(yǎng)為煙曲霉7++痰培養(yǎng)煙曲霉8+-痰、血培養(yǎng)陰性9--痰、血培養(yǎng)陰性10--痰、血培養(yǎng)陰性完成全基因序列測(cè)定的病原真菌白念珠菌等致病性念珠菌新生隱球菌粗球孢子菌煙曲霉、構(gòu)巢曲霉組織胞漿菌卡氏肺孢子蟲深部真菌感染診斷

—需要解決的問(wèn)題重視基礎(chǔ)真菌學(xué)檢驗(yàn)，將直接鏡檢與真菌培養(yǎng)方法聯(lián)合應(yīng)用；注重尋找組織學(xué)證據(jù)這一診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，尋找病原真菌入侵機(jī)體的直接證據(jù)；對(duì)診斷新方法應(yīng)嚴(yán)格評(píng)價(jià)并對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化；加強(qiáng)臨床與實(shí)驗(yàn)室之間、實(shí)驗(yàn)室與實(shí)驗(yàn)室之間的交流與協(xié)作。真菌感染的治療臨床對(duì)抗真菌治療的需求早期確切診斷對(duì)病原體的精確鑒定體外藥敏試驗(yàn)方法的建立高效低毒的抗真菌藥物合理正確選擇抗真菌藥物NystatinAmphotericinB(1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCTerbinafineVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌藥物的發(fā)展抗真菌藥物作用機(jī)制麥角固醇多烯類如兩性霉素B唑類如氟康唑核苷類如5-氟胞嘧啶角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+丙烯胺如特比萘芬乙酰輔酶A棘白菌素類如卡泊芬凈尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲殼質(zhì)合成抗真菌藥物的進(jìn)展—降低多烯類藥物的毒副作用二性霉素B脂質(zhì)劑型（L-AmB、ABCD、ABLC），高效低毒唑類藥物的優(yōu)化和開發(fā)氟康唑和伏立康唑（Voriconazole，VOR）伊曲康唑和泊沙康唑（Posaconazole，Posa）發(fā)現(xiàn)新型抗真菌藥物（作用于細(xì)胞壁）1，3葡聚糖合成酶：卡泊芬凈（Caspofungin，CASP）、米卡芬凈（Micafungin）和安尼杜拉芬凈（Anidulafungin）幾丁質(zhì)合成酶：尼可霉素Z（NikkomycinZ）兩性霉素B的三種脂質(zhì)基制劑兩性霉素B脂質(zhì)體（AmBisome）：包裹在含磷脂的脂質(zhì)微粒中兩性霉素B膠狀分散劑（Amphocil,Amphotec,ABCD）：與膽固醇硫酸酯結(jié)合形成小脂質(zhì)片狀物兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（Abelcet,ABLC）：與磷脂復(fù)合構(gòu)成帶狀結(jié)構(gòu)抗菌譜與抗菌作用與常規(guī)制劑相同，劑量需達(dá)3-5倍多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，減少了在腎組織中的分布，降低腎毒性在一定程度上減輕發(fā)熱等急性反應(yīng)，個(gè)別制劑耐受性差不宜作為一線藥物新型抗真菌藥物三唑類：--伏立康唑Voriconazole--泊沙康唑Posaconazole細(xì)胞壁成分合成抑制劑--β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑：肺白菌素、棘白菌素--幾丁質(zhì)合成酶抑制劑：尼可霉素和多氧菌素--甘露聚糖旦白復(fù)合物：：普拉米星Pradimicins和貝拉米星Benanomycins作用于真菌細(xì)胞壁的抗真菌藥物

β1-3葡聚糖合成酶幾丁質(zhì)合成酶甘露聚糖旦白真菌可能出現(xiàn)的耐藥對(duì)策…

β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑-

脂肽類抗生素

Pneumocandins：肺白菌素-Micafungin米卡芬凈，F(xiàn)unguard-Caspofungin卡泊芬凈，CandidasEchincandins：棘白菌素-Anidulafungin安尼杜拉芬凈（LY-303366）抗真菌藥物體外療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)新型抗真菌藥物的體外抗菌活性，開發(fā)新藥檢測(cè)臨床病原真菌對(duì)不同抗真菌藥物的體外敏感性指導(dǎo)臨床用藥的選擇監(jiān)測(cè)耐藥株

抗真菌藥物體外敏感試驗(yàn)液基稀釋法NCCLSM27A2：致病性酵母菌NCCLSM38A：產(chǎn)孢絲狀真菌瓊脂稀釋法紙片擴(kuò)散法——NCCLSM44-AE－test法聯(lián)合用藥：CheckboardCaspofungin微量液基稀釋法-MIC的判定:MIC紙片擴(kuò)散法——NCCLSM44-A

ABE-test檢測(cè)曲霉的MIC酵母菌藥敏試驗(yàn)A8B8A7B8A6B8A5B8A4B8A3B8A2B8A1B8ASBSGCMCA8B7A7B7A6B7A8B6A7B6A6B6A8B5A5B5A8B4A4B4A8B3A3B3A8B2A2B2A8B1A1B1B藥聯(lián)合用藥測(cè)定方法A藥幾種抗真菌藥物的Breakpoint定義

Drug藥物名稱NCCLSSuggestedMICBreakpointsEpidemiologicalMIC

Cut-OffValuesWT≦(mg/L)

(mg/L)≦S≧RC.albicanC.parapsilosisC.tropicalisC.lusitanieC.kruseiC.glabrataAmB（兩性霉素B）11(tentative)111Itraconazole（伊曲康唑）0.1250.50.50.5NAFluconazole（氟康唑）83222≧64Flucytosine（5氟胞嘧啶）41611C.g:0.5C.k:16Caspofungin（卡泊芬凈）NANANANAVoriconazole（伏立康唑）NA0.250.25NANationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards2002:ReferenceMethodforbrothdilutionantifungalsusceptibilitytestingofyeasts:approvedstandardNCCLSdocumentM27-A2.NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,Wayne,PA,USA棘白菌素對(duì)曲霉的體外抗真菌活性GrowthControl IncreasingConcentrationofEchinocandinHealthyHappyStubbyAberrantSickPointofTransition:MEC,orMinimumEffectiveConcentrationPhotomicrographsanddefinitionofMEC:Kurtzetal.,AAC38:1480,1994體外藥敏試驗(yàn)與臨床療效的相關(guān)性體外抗真菌藥敏試驗(yàn)與體內(nèi)療效NCCLSM27-A

600余株念珠菌MIC值：分離自150余例AIDS的食管念珠菌病，一致性好；治療失敗者，MIC值大于64μg/ml“90-60原則”—MIC值與臨床療效

藥敏試驗(yàn)敏感菌株：90%對(duì)治療有效藥敏試驗(yàn)?zāi)退幘辏?0%對(duì)治療有效

MahmoudA.G,JCM1996,34:489-495；RexJ,CID2002,35:982-989組織藥物濃度的測(cè)定是聯(lián)系藥敏試驗(yàn)和臨床用藥的橋梁以FLC為例：

劑量組織濃度100mg/d6μg/ml400mg/d20-30μg/ml800mg/d40-60μg/mlRexJH,ClinMicrobRev1993,6:367-381

真菌體外藥敏試驗(yàn)存在問(wèn)題...如何與臨床療效相結(jié)合？如何簡(jiǎn)化方法并提高重復(fù)性？對(duì)不產(chǎn)孢真菌如何建立標(biāo)準(zhǔn)化方法？探索CASP等新藥的藥敏試驗(yàn)新方法推廣標(biāo)準(zhǔn)的藥敏試驗(yàn)，做好質(zhì)量控制常見條件性真菌感染的診療念珠菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷（一）在正常無(wú)菌體液中顯示酵母細(xì)胞和/或菌絲，24-48小時(shí)有菌落生長(zhǎng);組織病理學(xué)提供肯定證據(jù);血培養(yǎng)陽(yáng)性可診斷念珠菌血癥，可能與插管有關(guān)，可能為一過(guò)性，可能為播散性疾病;念珠菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷（二）血清學(xué)試驗(yàn)對(duì)免疫正常個(gè)體有助，抗體滴度升高(1:8)應(yīng)考慮活動(dòng)感染，特別在念珠菌心內(nèi)膜炎患者;抗念珠菌甘露聚糖IgG抗體定量檢測(cè);ELISA檢測(cè)mannoprotein抗原;實(shí)驗(yàn)性PCR方法;念珠菌血癥外科手術(shù)(插管、胃腸外營(yíng)養(yǎng)）48%ICU38%惡性腫瘤23%血透15%粒缺11%HIV8%移植5%JCM,2004,Vol.42:1519-27.念珠菌血癥的治療(1)必須拔管!因易形成生物膜發(fā)生耐藥!選擇藥物及劑量:_Flu400mg_AmB0.7-0.9mg/kg/day_CASP70/50mg_VOR3-6mg/kgq12hDr.Kulberg,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October2005,Berlin,Germany.

幾乎所有的念珠菌均對(duì)伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個(gè)研究中心1586株血液和其它正常無(wú)菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTEMIS研究)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100氟康唑耐藥念珠菌對(duì)伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*兩性霉素B?敏感率(%)?*采用NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M27-A微量稀釋法測(cè)定。?采用E試驗(yàn)紙條法測(cè)定。?敏感性臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)：伊曲康唑MIC值<0.12g/mL；伏立康唑和兩性霉素BMIC值<1g/mL。PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.念珠菌血癥的治療(2)病死率30-40%，早期治療重要；非白念比例近半,對(duì)Flu不敏感比例增加（僅限于白念未治療者），根據(jù)菌譜選擇藥物;AmB一般不用，建議用3-7d改為Flu;AmBvsCASP療效相當(dāng),但不良反應(yīng)重;最新研究表明(Lancet,Oct.22.2005)VOR抗菌譜廣,對(duì)Flu耐藥者有效，療效與AmB+Flu相當(dāng)（65%vs71%），AE少，特別腎損害。伏立康唑治療各種念珠菌感染有效率

(n/N)念珠菌血癥 52% (11/21)播散性念珠菌感染 46% (5/11)其它侵襲性念珠菌病 65% (11/17)*包括完全或部分有效病例PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.總體有效率*為55%(27/49)曲霉病——曲霉頭曲霉病雙分支菌絲曲霉感染的實(shí)驗(yàn)室診斷（一）組織病理：最可靠的診斷方法真菌鏡檢：

痰液—對(duì)ABPA有助—對(duì)侵襲性感染有限BAL—有時(shí)對(duì)侵襲性感染有助培養(yǎng)：有助于確定診斷，但解釋困難

鼻竇、痰及BAL多見，血、尿、CSF少見曲霉感染的實(shí)驗(yàn)室診斷（二）血清學(xué)

—沉淀試驗(yàn)（precipitintesting）對(duì)ABPA和曲霉球（aspergilloma）有助—抗原試驗(yàn)對(duì)侵襲性感染有助—ELISA檢測(cè)半乳甘露糖（galactomannan)PCR:試驗(yàn)階段“HaloSign”_早期診斷的可靠依據(jù)

-治療成功率高!對(duì)曲霉菌具有強(qiáng)大的殺菌活性

臨床分離的曲霉菌菌株的MIC90*(菌株數(shù)>10的曲霉菌)MIC90(g/mL)*采用NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M38-P微量稀釋法測(cè)定MIC。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯拷Y(jié)果抗曲霉菌感染的強(qiáng)效藥物基于2002年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的由Herbrecht等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)研究在277例急性肺侵襲性曲霉病患者中觀察了伏立康唑與AmBisome（3mg/kg/d）的療效。證實(shí)伏立康唑在治療有效率以及患者存活率等方面均優(yōu)于AmBisome。伏立康唑的治療劑量是6mg/kg，q12h，用藥兩天，然后以4mg/kg，q12h維持或以200-300mg，bid口服。*完全或部分有效病例。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.53%(76/144)32%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例數(shù))6050403020100伏立康唑組OLAT兩性霉素B組OLAT第12周時(shí)的臨床有效率確診或擬診病例臨床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.有效率(%)伏立康唑兩性霉素B腫瘤患者合并曲霉感染早期:AmB1.0-1.5mg/kg/dorVOR;替代:LFAmB>=5mg—Itra維持;外科配合Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October2005,Berlin,Germany.腫瘤患者合并曲霉感染的藥物選擇VOR:優(yōu)于AmB,對(duì)腦組織感染有效;CASP:有效,但體外不可靠;Micafungin:有一定效果;Posa:有效;聯(lián)合用藥:白菌素類+AmB或唑類Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October2005,Berlin,Germany.隱球菌病—隱球菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷（一）腦脊液墨汁涂片可見帶莢膜的酵母細(xì)胞腦脊液、痰、血液、尿、胸水培養(yǎng)（30–35°C）兩周艾滋病人35–70%血培養(yǎng)陽(yáng)性咖啡酸瓊脂可用于區(qū)分隱球菌（棕色菌落）與念珠菌(白色菌落)隱球菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷（二）腦脊液、血清、尿和BAL的抗原檢測(cè)(LPAorELISA)非常可靠隱腦90%的病人LPA陽(yáng)性;在艾滋病人滴度較高早期限局性感染可測(cè)到抗體PCR診斷處試驗(yàn)階段接合菌（毛霉）病—粗大無(wú)分隔菌絲毛霉病的危險(xiǎn)因素糖尿病(36%,75%為II型),多為鼻腦毛霉病;腫瘤(17%),多為肺毛霉病;移植后發(fā)病在上升;外傷;ICU；VOR預(yù)防后相關(guān)（Dr.Kantoyanis,JID,2005)？？Dr.Kauffman,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October2005,Berlin,Germany.毛霉（接合菌）病的實(shí)驗(yàn)室診斷鏡檢——壞死損害、痰或BAL中檢出寬大、無(wú)分隔、直角菌絲有重要意義培養(yǎng)——可確定診斷，鼻、腭部、痰的培養(yǎng)意義不大，如分離自糖尿病或免疫抑制病人則應(yīng)重視毛霉病的治療早期診斷至關(guān)重要,但十分困難;外科切除病灶+LFAmB5mg/kg-10mg/kg/d;糾正酮癥;其它可選Posa,FC,Terb;AmB+Terb;AmB+CASP;G-CSF\IFN-rDr.Kauffman,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October2005,Berlin,Germany.深部真菌病防治中的問(wèn)題了解危險(xiǎn)因素對(duì)真菌血癥和播散性真菌病的診斷不斷積累我國(guó)的臨床經(jīng)驗(yàn)力爭(zhēng)作到早期確切診斷-開始治療的時(shí)機(jī)?-藥物選擇和劑量療程？-預(yù)防治療的作用?-經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)癥?如何選擇抗真菌治療？病原體—念珠菌：唑類、多烯類或白菌素類，注意用藥史和藥敏;曲霉：唑類=多烯類>白菌素類;毛霉:多烯類,泊沙康唑?宿主—移植：多烯類=唑類>白菌素類;胃腸障礙:IV制劑;肝功受損:多烯類;腎功受損:唑類,白菌素類;菌譜與療效:多烯類>唑類>白菌素類;耐受性:唑類>白菌素類>多烯類;藥物相互作用:多烯類>白菌素類>唑類;Dr.Anassiae,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October2005,Berlin,Germany.6551122-3056愿與各界同道合作努力提高真菌病診治水平伏立康唑-抗菌譜源于氟康唑；2001年FDA批準(zhǔn)用于臨床，2005年我國(guó)正式上市（VFEND，威凡）；抗菌譜廣，體外試驗(yàn)對(duì)念珠菌（包括氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌）、新生隱球菌、和毛孢子菌都有良好的抑制活性；對(duì)霉菌如曲霉、尖端賽多孢菌、鐮刀菌、皮炎芽生菌和莢膜組織胞漿菌等都有抑制作用；對(duì)于接合菌無(wú)抑制活性。伏立康唑-藥代特點(diǎn)口服吸收迅速(1-2小時(shí)達(dá)Cmax)，口服生物利用度高(~96%)經(jīng)肝臟CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代謝在體內(nèi)分布廣泛，能穿透腦膜，在腦脊液以及腦組織可達(dá)到有效濃度。78-88%的藥物經(jīng)過(guò)腎臟排泄，其中原型小于5%。腎功能減退者不宜用注射劑，因其賦形劑經(jīng)腎排泄伴有慢性肝臟疾病的患者藥物暴露量增加藥物相互作用特征明顯伏立康唑-藥物相互作用類別不需要調(diào)整用藥監(jiān)察合用藥物的作用并調(diào)整其劑量調(diào)整伏立康唑或合用藥物的劑量并予以監(jiān)察禁止合用詳見產(chǎn)品說(shuō)明書藥物相互作用：禁忌癥禁忌合用的藥物原因特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁伏立康唑可使這些藥物的血藥濃度升高,從而導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)，并罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速西羅莫司伏立康唑可增加西羅莫司的暴露量利福平、卡馬西平、苯巴比妥

這些藥物可減少伏立康唑的暴露量伏立康唑說(shuō)明書。麥角生物堿類藥伏立康唑可升高此類藥物的血藥濃度利福布丁伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血藥濃度則顯著增高伏立康唑-臨床應(yīng)用適應(yīng)癥侵襲性曲霉菌病對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由賽多孢菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、可能威脅生命的感染移植病人的預(yù)防治療_降低曲霉感染,尚無(wú)耐藥發(fā)生;毛霉感染增加?(Dr.Kantoyannis)伏立康唑說(shuō)明書。伏立康唑-不良反應(yīng)視覺(jué)異常：如視力模糊、閃光感、色覺(jué)異常等，發(fā)生率為15-45%，均為一過(guò)性，與劑量呈正相關(guān)。一過(guò)性光敏感（5%）其它：發(fā)熱，皮疹，堿性磷酸酶或膽紅素水平升高。三唑類新藥—泊沙康唑（Posaconazole）從伊曲康唑衍生而來(lái)的新型唑類抗真菌藥物；難溶于水，目前只有口服劑型；抗菌譜廣，對(duì)于曲霉、莢膜組織胞漿菌、賽多孢子菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌、酵母菌如念珠菌和隱球菌都有強(qiáng)大的抑制活性；毒副作用與其它唑類藥物相似。卡泊芬凈Caspofungin，Cancidas口服吸收不好，只有靜脈用藥劑型。半衰期為16-17小時(shí)，每日給藥一次。對(duì)于念珠菌病70mg/d為負(fù)載量，然后50mg/d維持。對(duì)于曲霉病劑量為70mg/d，也可以加大用藥劑量。通過(guò)肝臟的非細(xì)胞色素酶途徑清除，在中度肝功能受損的患者必須調(diào)整用藥劑量。毒副作用少，無(wú)腎毒性，肝毒性也小，但與環(huán)孢A同用時(shí)會(huì)引起肝功能異常，應(yīng)引起注意?？ú捶覂?，Caspofungin對(duì)于念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病、球孢子菌病以及卡氏肺孢子蟲病均有較好的效果。隱球菌對(duì)于卡泊芬凈似乎耐藥，部分原因是其細(xì)胞壁β-1，3葡聚糖的含量不夠多。隨機(jī)雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)卡泊芬凈對(duì)于念珠菌感染的療效與氟康唑以及兩性霉素B相似。對(duì)某些因?yàn)榉颠蚰退幹委熓〉哪钪榫腥疽灿胁诲e(cuò)的療效。卡泊芬凈，Caspofungin在兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)劑型或伊曲康唑治療失敗的或兩性霉素B不能耐受的侵襲性曲霉病患者中用卡泊芬凈進(jìn)行治療：-總有效率為45%，-對(duì)于兩性霉素B不能耐受者治療有效率為75%，對(duì)于侵襲性曲霉病有良好的效果。在與多烯類、唑類的聯(lián)合用藥中，未觀察到拮抗作用，大部分為相加作用，也有少數(shù)為協(xié)同作用?？ú捶覂簦珻aspofungin不良反應(yīng)發(fā)生率大于1%，有發(fā)熱、頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、肝酶增高、貧血、靜脈炎、血栓性靜脈炎、皮疹、瘙癢等。實(shí)驗(yàn)檢查可有血白蛋白減低、白細(xì)胞減低、中性粒細(xì)胞減低、血小板減低、嗜酸粒細(xì)胞增多、凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等。米卡芬凈，Micafungin，F(xiàn)unguard對(duì)白念珠菌（包括對(duì)氟康唑耐藥菌株）、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌作用強(qiáng)，但對(duì)近平滑念珠菌作用較差。對(duì)曲霉具抑菌作用，MIC0.001～0.5ug/ml，無(wú)殺菌作用。對(duì)曲霉屬包括對(duì)氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B耐藥菌株有效。對(duì)隱球菌、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無(wú)效。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中對(duì)念珠菌屬、曲霉感染有效，優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑。米卡芬凈，Micafungin，F(xiàn)unguard本品供靜脈滴注，血半衰期為10～16h，分布容積0.25～0.27L/kg,蛋白結(jié)合率高達(dá)99%。大部分藥在肝臟代謝，尿中排出藥量<1%，多劑給藥后體內(nèi)有一定蓄積，蓄積系數(shù)1.5。成人劑量50～100mg/d，一次靜滴。曲霉感染可增至每日50～300mg。患者耐受性好，不良反應(yīng)少，可有發(fā)熱、頭痛、腹瀉、靜脈炎、肝酶增高，多不需停藥?？蓡斡没蚺c其他抗真菌藥聯(lián)合。

幾丁質(zhì)合成酶抑制劑

尼可霉素Z(nikkomycinz)通過(guò)細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程發(fā)揮作用可能被拮抗對(duì)致病性雙相真菌有效，聯(lián)合用藥有效臨床經(jīng)驗(yàn)不足

靶酶的改變靶酶基因的過(guò)度表達(dá)靶酶基因的突變藥物流出泵唑類藥物耐藥機(jī)制-真菌標(biāo)本的鏡檢是最簡(jiǎn)單也是最有用的實(shí)驗(yàn)室診斷方法。其優(yōu)點(diǎn)在于簡(jiǎn)便、快速，陽(yáng)性結(jié)果可確定真菌感染，陰性結(jié)果亦不能排除診斷。對(duì)于淺表和皮下真菌感染最有幫助。如在無(wú)菌體液的直接鏡檢中發(fā)現(xiàn)真菌成分常可確立深部真菌病的診斷。但一般在有菌部位則只有發(fā)現(xiàn)大量真菌菌絲方可作出診斷，通過(guò)直接鏡檢一般可以區(qū)分念珠菌、隱球菌、毛霉（接合菌）等菌的感染。真菌培養(yǎng)檢查為了進(jìn)一步提高對(duì)病原體檢出的陽(yáng)性率，同時(shí)確定致病菌的種類。一旦發(fā)現(xiàn)肯定的致病原如紅色毛癬菌或新生隱球菌時(shí)，診斷即可確立。如果分離出條件致病菌如白念珠菌或煙曲霉時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床情況進(jìn)行判斷。從無(wú)菌部位如血液或腦脊液中分離出條件致病菌常提示肯定的感染，但對(duì)來(lái)自于膿、痰或尿的標(biāo)本則應(yīng)謹(jǐn)慎解釋結(jié)果，單靠一次培養(yǎng)陽(yáng)性往往不能確定診斷。有時(shí)還需結(jié)合直接鏡檢的結(jié)果，因此強(qiáng)調(diào)直接鏡檢與培養(yǎng)檢查相結(jié)合的重要性。任何一株培養(yǎng)物都不應(yīng)被視為污染菌。臨床醫(yī)師與實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員之間的相互聯(lián)系是非常重要的?？ú捶覂?Caspofungin）

[概述]第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療侵襲性曲霉病的棘白菌素類抗真菌藥物；經(jīng)靜脈給藥，因?yàn)榘胨テ陂L(zhǎng)（10-12小時(shí)），每天可以一次；對(duì)于念珠菌,曲霉等有良好的抑制活性，對(duì)于一些雙相真菌也有抑制作用，但是對(duì)于新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等無(wú)抑制活性；動(dòng)物模型研究表明，對(duì)于曲霉病，棘白菌素與兩性霉素B和唑類藥物有協(xié)同治