藥理學(xué)-藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1第十五章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第一頁，共64頁。2口服，一次3-4片，一日3次第二頁，共64頁。WhydoweneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong第三頁，共64頁。4定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinamics）：

研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律。包括藥物在體內(nèi)的空間變化，如吸收、分布、代謝和排泄的過程，以及藥物在體內(nèi)的時(shí)間變化。

第四頁，共64頁。5什么是藥物代謝動(dòng)力學(xué)？第五頁，共64頁。6掌握：首關(guān)消除、半衰期、生物利用度、表觀分布容積的概念；一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物血藥濃度變化的規(guī)律熟悉：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式，pH對(duì)藥物吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響，藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)，肝藥酶誘導(dǎo)劑與抑制劑及肝藥酶的特點(diǎn)，生物轉(zhuǎn)化的本質(zhì)和步驟，藥物通過腎臟排泄的特點(diǎn)和規(guī)律了解：房室模型的概念，藥物劑量的設(shè)計(jì)，時(shí)量曲線的概念及其實(shí)際意義要求第六頁，共64頁。7藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從體內(nèi)的消除個(gè)體化給藥方案提綱第七頁，共64頁。8藥物分子的跨膜方式第八頁，共64頁。9膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲胞吐第九頁，共64頁。10濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)和大多數(shù)藥物均能通過腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（1?=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。第十頁，共64頁。11載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：特異性（選擇性）飽和性競爭性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。逆濃度梯度，耗能易化擴(kuò)散(Carrier-mediateddiffusion)Glucose,Iron,MTX,calcium,lead順濃度梯度，不耗能第十一頁，共64頁。12被動(dòng)擴(kuò)散（簡單擴(kuò)散）-主要方式脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)第十二頁，共64頁。13酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多

分子越少，通過膜的藥物越少pKa值：弱酸性物質(zhì)或弱堿性物質(zhì)

50%解離時(shí)溶液的pH值第十三頁，共64頁。14pH對(duì)酸堿性藥物存在形式的影響第十四頁，共64頁。15某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題第十五頁，共64頁。16影響藥物通過細(xì)胞膜的因素藥物的解離度和體液的酸堿度藥物濃度差（C1-C2）細(xì)胞膜通透性、面積和厚度（Fick定律）細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能血流量（影響濃度差）第十六頁，共64頁。17藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從體內(nèi)的消除個(gè)體化給藥方案提綱第十七頁，共64頁。18藥物的體內(nèi)過程(ADME)AbsorptionDistributionMetabolismExcretion第十八頁，共64頁。19吸收(Absorption)定義：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)的過程。肌內(nèi)注射第十九頁，共64頁。20口服給藥

(Oralingestion)吸收部位：停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5~8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸影響口服吸收的因素

●藥物顆粒大小、入溶率

●胃腸道pH

●內(nèi)容物（飯前、飯后）

●蠕動(dòng)度

●理化作用（如四環(huán)素與金屬離子）第二十頁，共64頁。21首過消除(firstpasselimination)從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必須先通過肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)，或由膽汁排泄的量大，則進(jìn)入全身血液循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少第二十一頁，共64頁。22其他給藥方式注射給藥（i.h.,i.m.,i.v）舌下給藥呼吸道吸入給藥局部用藥第二十二頁，共64頁。23分布(Distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。主要影響因素如下：可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細(xì)胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）清蛋白（albumin)----弱酸性藥物1-酸性糖蛋白（1acidglycoprotein)----弱堿性藥物脂蛋白（lipoprotein）----脂溶性強(qiáng)的藥物1.血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)第二十三頁，共64頁。24

若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可成倍增加其血濃度，如保泰松（98%）與華法林合用：

結(jié)合游離單用99%1%98%2%96%4%合用第二十四頁，共64頁。25影響藥物分布的因素

2.體內(nèi)屏障血腦屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛細(xì)血管壁（被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效胎盤屏障3.器官血流量肝、腎、腦、肺分布多 4.組織細(xì)胞結(jié)合碘—甲狀腺

氯喹—肝

5.體液pH和藥物解離度第二十五頁，共64頁。26部位：主要在肝臟，

其它如胃腸、肺、皮膚、腎。步驟：分兩步反應(yīng)（兩相）。代謝（Metabolism）第二十六頁，共64頁。27細(xì)胞色素P450單氧化酶系（CYP）第二十七頁，共64頁。28藥酶誘導(dǎo)(induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等。光面肌漿網(wǎng)增生引起自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制(inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑。藥物對(duì)藥酶的影響第二十八頁，共64頁。29排泄

(Excretion)腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出體外的過程第二十九頁，共64頁。30主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney第三十頁，共64頁。31

腎小球?yàn)V過：結(jié)合型藥物除外腎小管的分泌：

有機(jī)陰離子（酸性藥物離子）

有機(jī)陽離子（堿性藥物離子）丙磺舒+青霉素少數(shù)重癥感染（亞急性感染性心內(nèi)膜炎）

腎小管重吸收：簡單擴(kuò)散

血、尿pH和pKa第三十一頁，共64頁。肝腸循環(huán)(enterohepaticrecycling)消化道排泄部分藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化形成極性較強(qiáng)的水溶性代謝產(chǎn)物，被分泌到膽道及膽總管進(jìn)入腸腔，然后隨糞便排泄，經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)第三十二頁，共64頁。33藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從體內(nèi)的消除個(gè)體化給藥方案提綱第三十三頁，共64頁。34吸收分布代謝排泄第三十四頁，共64頁。35單次給藥第三十五頁，共64頁。36第三十六頁，共64頁。37表觀分布容積

(volumeofdistribution)定義：體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。

Vd＝A／C0Vd非體內(nèi)生理空間意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍。Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。估算用藥劑量：Vd=D/C。第三十七頁，共64頁。生物利用度(bioavailability)定義：藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度。吸收相對(duì)量：F=A/D絕對(duì)生物利用度：F=100%

AUC血管外AUC靜注

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%第三十八頁，共64頁。39一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定義：以簡化的數(shù)學(xué)模式圖（房室空間）

來分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化（分

布與消除）。房室模型第三十九頁，共64頁。40一室模型：假設(shè)條件①將機(jī)體視“勻一單元”②均勻分布于血液及組織體內(nèi)藥物總量血漿藥濃分布容積（Ｖd）＝第四十頁，共64頁。41假設(shè)條件①中央室（血液、血流豐富組織)②周邊室（血流少、緩慢的組織)③藥物先分布于中央室，后分布于周邊室④藥物從中央室消除二室模型：第四十一頁，共64頁。42藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從體內(nèi)的消除個(gè)體化給藥方案提綱第四十二頁，共64頁。43

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-keC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

n=0dC/dt=-k0Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0第四十三頁，共64頁。44藥物濃度隨時(shí)間變化第四十四頁，共64頁。45定義：血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間消除半衰期（Half-life,T1/2）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)T1/2=0.693Ke零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。

T1/2=

0.5C0/k0第四十五頁，共64頁。46定義：單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，

反映肝腎功能。單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計(jì)算公式：CL=A/AUC0→A：體內(nèi)藥物總量清除率

(clearance)第四十六頁，共64頁。47積累VS消除第四十七頁，共64頁。48藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從體內(nèi)的消除個(gè)體化給藥方案提綱第四十八頁，共64頁。49有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）。根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。靶濃度（targetconcentration）第四十九頁，共64頁。穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍。多次給藥第五十頁，共64頁。51臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。因此，要計(jì)算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為：

給藥速度：單位間隔時(shí)間的給藥量。維持量（maintenancedose）第五十一頁，共64頁。52一般按t1/2給藥;毒性很低的藥物>>t1/2。

如青霉素Gt1/2

=1h，通常每6~12h給予很

大劑量。間歇給藥時(shí)間第五十二頁，共64頁。53某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時(shí)間加大劑量第五十三頁，共64頁。穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍。多次給藥第五十四頁，共64頁。55加大給藥劑量第五十五頁，共64頁。56縮短給藥間隔第五十六頁，共64頁。57負(fù)荷量第五十七頁，共64頁。58首次劑量加大到迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的劑量。

1.間歇給藥采用每隔1個(gè)t1/2給藥一次，首劑加倍。

2.靜滴時(shí)，1.44×第1個(gè)t1/2的靜滴量靜推。負(fù)荷量（loadingdose）第五十八頁，共64頁。59個(gè)體化治療（individualizedtreatment)

根據(jù)：正常人群中許多藥物的F、CL、Vss存在很大差異，給予同一劑量不能獲得同一或相近的靶濃度。藥物：強(qiáng)心苷、抗心律失常藥、抗驚厥藥、茶堿等。步驟：選擇一個(gè)靶濃度（劑量）給藥，獲取相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（F、CL、Vss）后計(jì)算、修正靶濃度→個(gè)體化治療（臨床藥理）。第五十九頁，共64頁。60第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)※第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型△第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)△第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系

一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度※第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

半衰期清除率

表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化

靶濃度維持