藥物合成反應(yīng)鹵化反應(yīng)

London大學化學系、Kansas大學藥物化學系、Michingan大學藥物化學系的三位教授在AnnualReportinMedicinalChemistry-30上發(fā)表了他們以答卷方式向包括美國、英國、德國、意大利、日本在內(nèi)的67個跨國制藥公司對藥物化學人才需求提問的答復(fù)。雇傭藥學人才時，對他們的知識、經(jīng)驗和資格的期望：1、超過80%的公司希望吸收具有高等有機化學知識和有機合成經(jīng)驗的化學家，50%以上的公司希望雇傭具有有機化學博士后經(jīng)歷的博士。2、90%以上的公司希望雇傭在藥物化學方面受過良好教育的有機化學家從事藥物的研究和合成工作。3、大多數(shù)公司希望被雇傭者把化學反應(yīng)機理放在第一位，部分公司要求把合成方法放在第一位。第一頁，共159頁。教學目的：在學習有關(guān)基礎(chǔ)課程后能系統(tǒng)地掌握化學藥物（包括某些精細化工產(chǎn)品）及其中間體制備中重要有機合成反應(yīng)和合成設(shè)計原理，以利于培養(yǎng)學生在實際藥物合成工作中的觀察分析、思維理解和獨立解決問題的能力。課程基本內(nèi)容：

介紹鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)等常見的單元反應(yīng)和藥物合成設(shè)計原理。第二頁，共159頁。教學內(nèi)容安排

第一章鹵化反應(yīng)（7學時）第二章烴化反應(yīng)（7學時）第三章?；磻?yīng)（7學時）第四章縮合反應(yīng)（7學時）第五章重排反應(yīng)（6學時）第六章氧化反應(yīng)（6學時）第七章還原反應(yīng)（6學時）課程使用教材：《藥物合成反應(yīng)》聞韌主編，化學工業(yè)出版社，2017年5月第4版。第三頁，共159頁。學習重點以上七類反應(yīng)的基本原理、影響反應(yīng)的主要因素以及在藥物合成中的應(yīng)用實例。學習有關(guān)合成設(shè)計的基本原理和方法，進行簡單的合成設(shè)計。第四頁，共159頁。學習方法

本課程涉及反應(yīng)、機理、影響反應(yīng)的因素和應(yīng)用，內(nèi)容多，難度高，不易記憶。認真聽講，理解各類反應(yīng)的基本原理。探討反應(yīng)物結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑等因素與產(chǎn)物的關(guān)系。掌握各類反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用，結(jié)合實例加深對反應(yīng)的理解和熟悉。結(jié)合習題，多做多練，鞏固課上內(nèi)容，培養(yǎng)綜合應(yīng)用各種反應(yīng)的能力。第五頁，共159頁。第一章鹵化反應(yīng)第一節(jié)鹵化反應(yīng)概述和機理第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)第三節(jié)

烴類的鹵取代反應(yīng)第四節(jié)羰基化合物的鹵取代反應(yīng)第五節(jié)醇、酚和醚的鹵置換反應(yīng)第六節(jié)其它官能團化合物的鹵置換反應(yīng)第六頁，共159頁。

定義：有機化合物分子中引入鹵素原子(X)的反應(yīng)稱鹵化反應(yīng)。用途：制備具不同生理活性的含鹵素的有機藥物引入鹵素后再轉(zhuǎn)化為其他官能團引入鹵素作為保護基、阻斷基，提高反應(yīng)選擇性

第七頁，共159頁。機理：親電加成（不飽和烴和鹵素加成）親電取代（芳烴和羰基a位鹵代）親核取代（醇羥基、羧羥基等的鹵置換）自由基反應(yīng)（芐位、烯丙位鹵代，羧基、重氮基鹵置換）第八頁，共159頁。甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr第九頁，共159頁。5-氟尿嘧啶諾氟沙星第十頁，共159頁。溴苯那敏胺碘酮第十一頁，共159頁。一、電子反應(yīng)機理1.親電反應(yīng)（1）親電加成第一節(jié)鹵化反應(yīng)機理

通過化學鍵異裂產(chǎn)生的帶正電的原子或基團進攻不飽和鍵而引起的加成反應(yīng)稱為親電加成反應(yīng)。

親電加成反應(yīng)可以按照“環(huán)正離子中間體機理”、“碳正離子中間體機理”、“離子對中間體機理”和“三中心過渡態(tài)機理”四種途徑進行。

第十二頁，共159頁。①環(huán)正離子中間體機理（反式加成）

環(huán)正離子中間體機理表明：該親電加成反應(yīng)是分兩步完成的反式加成。首先是試劑帶正電荷或帶部分正電荷部位與烯烴接近，與烯烴形成環(huán)正離子，然后試劑帶負電荷部分從環(huán)正離子背后進攻碳，發(fā)生SN2反應(yīng)，總的結(jié)果是試劑的二個部分在烯烴平面的兩邊發(fā)生反應(yīng)，得到反式加成的產(chǎn)物。第十三頁，共159頁。②離子對中間體機理（順式加成）

按離子對中間體機理進行的過程表述如下：首先試劑與烯烴加成，烯烴的π鍵斷裂形成碳正離子，試劑形成負離子，這兩者形成離子對，這是決定反應(yīng)速率的一步，π鍵斷裂后，帶正電荷的C—C鍵來不及繞軸旋轉(zhuǎn)，與帶負電荷的試劑同面結(jié)合，得到順式加成產(chǎn)物。第十四頁，共159頁。+Y-③碳正離子中間體機理（順式加成）（反式加成）

碳正離子機理進行的過程可表述如下：試劑首先解離成離子，正離子與烯烴反應(yīng)形成碳正離子，這是決定反應(yīng)速率的一步，π鍵斷裂后，C—C鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，然后與帶負電荷的離子結(jié)合，這時結(jié)合有兩種可能，即生成順式加成與反式加成兩種產(chǎn)物。

第十五頁，共159頁。④三分子過渡態(tài)機理（反式加成）YEEY實際上，三分子碰撞幾率小。一般認為，先形成p絡(luò)合物，然后再與另一分子反應(yīng)第十六頁，共159頁。（2）親電取代芳烴鹵代

芳環(huán)上的氫被親電試劑取代的反應(yīng)稱為芳香親電取代反應(yīng)第十七頁，共159頁。苯環(huán)親電取代反應(yīng)的一般模式+H+-絡(luò)合物-絡(luò)合物的表達方式共振式離域式親電試劑-絡(luò)合物第十八頁，共159頁。反應(yīng)機理+-+-+-第十九頁，共159頁。②羰基a位鹵代：

羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和親電的鹵化劑反應(yīng)。

-p超共軛使氫活潑，易鹵代③炔烴的鹵代：

酸堿反應(yīng)sp雜化第二十頁，共159頁。2.親核反應(yīng)：親核取代

只有一種分子參與了決定反應(yīng)速率關(guān)鍵步驟的親核取代反應(yīng)稱為SN1反應(yīng)。在SN1反應(yīng)中，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)和構(gòu)型保持兩種產(chǎn)物。

如果一個反應(yīng)涉及到一個不對稱碳原子上的一根鍵的變化，則將新鍵在舊鍵斷裂方向形成的情況稱為構(gòu)型保持，而將新鍵在舊鍵斷裂的相反方向形成的情況稱為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。這種構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)也稱為Walden轉(zhuǎn)換。在SN2反應(yīng)中，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物。醇羥基、羧羥基、鹵化物鹵素交換、磺酸酯鹵置換均屬于親核取代反應(yīng)機理。第二十一頁，共159頁。SN1特點活性中間體C+；兩個過渡態(tài)；產(chǎn)物可外消旋化；易重排；反應(yīng)速度只與反應(yīng)物有關(guān)；立體化學常常是判斷SN1、SN2的標志；第二十二頁，共159頁。SN2特點新鍵的生成和舊鍵的斷裂同時進行；瓦爾登反轉(zhuǎn)；一個過渡態(tài)；反應(yīng)速度與反應(yīng)物及試劑均有關(guān)；第二十三頁，共159頁。二、自由基反應(yīng)機理1.自由基加成日光或過氧化物存在下，烯烴和HBr加成的取向正好和馬爾科夫尼科夫規(guī)律相反。例如：

？第二十四頁，共159頁。鏈引發(fā)鏈增長RO:OR—→2RO·RO·＋HBr—→ROH＋Br·第二十五頁，共159頁。鏈終止第二十六頁，共159頁。2.自由基取代自由基取代反應(yīng)

有機化合物分子中的某個原子或基團被其它原子或基團所置換的反應(yīng)稱為取代反應(yīng)。若取代反應(yīng)是按共價鍵均裂的方式進行的，即是由于分子經(jīng)過均裂產(chǎn)生自由基而引發(fā)的，則稱其為自由基型取代反應(yīng)。第二十七頁，共159頁。

烯丙位鹵代、羧酸脫羧鹵置換、芳香重氮鹽鹵置換鏈引發(fā)鏈增長第二十八頁，共159頁。鏈終止第二十九頁，共159頁。反應(yīng)機理鏈引發(fā)鏈增長鏈終止第三十頁，共159頁。和鹵素的加成反應(yīng)不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)和次鹵酸(酯)的加成反應(yīng)和N-鹵代酰胺的加成反應(yīng)和鹵化氫的加成反應(yīng)第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)第三十一頁，共159頁。

一不飽和烴和鹵素的加成反應(yīng)

（1）反應(yīng)通式

(加成)1.鹵素對烯烴的加成第三十二頁，共159頁。F2:加成反應(yīng)激烈，副產(chǎn)物多，實用性小;I2:C-I鍵不穩(wěn)定，易消除，不實用;Cl2和Br2常用，重要，資源豐富，且活潑程度適中，反應(yīng)相對易控制;Cl2來自于氯堿工業(yè)，Br2來自于海洋。第三十三頁，共159頁。（2）反應(yīng)機理以anti為主，但比例影響因素較多第三十四頁，共159頁。

對向（anti）同向（syn）X=H88%12%X=OCH363%37%（3）影響因素①烯烴結(jié)構(gòu)影響第三十五頁，共159頁。

(MeO的供電子作用)

(穩(wěn)定性)第三十六頁，共159頁。當雙鍵上有Ph基時,同向加成比例增加,(使C+離子穩(wěn)定)C-C單鍵來得及旋轉(zhuǎn)，按三圓環(huán)過渡態(tài)進行的可能性減小。第三十七頁，共159頁。②不同鹵素的影響溴加成,極化能力強，易形成鎓離子，以對向加成為主(anti)；氯加成，極化性小，不易形成橋氯正離子，同向為主。第三十八頁，共159頁。

XCl65%35%Br88%12%鹵素極化能力的影響第三十九頁，共159頁。Cl2和Br2與烯烴加成反應(yīng)歷程：

第四十頁，共159頁。③位阻的影響無位阻，機會均等，形成外消旋混合物；有位阻：(84~85%)第四十一頁，共159頁。④有重排產(chǎn)物生成，生成更穩(wěn)定的C

離子

70%23%

(anti)第四十二頁，共159頁。

重排情形第四十三頁，共159頁。

重排情形第四十四頁，共159頁。（4）應(yīng)用特點①制備反式二鹵代物第四十五頁，共159頁。（4）應(yīng)用特點②親和性溶劑參與的反應(yīng)第四十六頁，共159頁。（4）應(yīng)用特點②親核性溶劑參與的反應(yīng)若反應(yīng)體系中存在其它親核試劑，則得到其它加成產(chǎn)物;欲制得純雙鹵產(chǎn)物，應(yīng)避免使用這些親核試劑。第四十七頁，共159頁。80%利用親核性溶劑參與反應(yīng)Woodward/Prevostreaction前體產(chǎn)物第四十八頁，共159頁。（4）應(yīng)用特點③運用范圍鹵素和烯烴加成，不影響分子中醛基、酮基、環(huán)氧基、酯基、醇羥基、羧酸基、酰胺基等官能團。第四十九頁，共159頁。2.鹵素對炔烴的加成（1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理親電加成，反式產(chǎn)物第五十頁，共159頁。（3）影響因素:溶劑參與副反應(yīng)同離子效應(yīng)，可減少副反應(yīng)第五十一頁，共159頁。（4）應(yīng)用特點應(yīng)用烯烴直接制備二鹵代烯，困難。炔烴的鹵加成，方便。第五十二頁，共159頁。二、不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)1.反應(yīng)通式第五十三頁，共159頁。88%（2）反應(yīng)機理**第五十四頁，共159頁。69%少量第五十五頁，共159頁。（3）應(yīng)用特點形成內(nèi)酯或半縮醛，可進一步還原第五十六頁，共159頁。1.次鹵酸(酯)對烯烴的加成反應(yīng)（1）反應(yīng)通式三、不飽和烴和次鹵酸(酯)、N-鹵代酰胺的反應(yīng)次鹵酸本身為氧化劑，不穩(wěn)定，需新鮮制備。遵循馬氏規(guī)則。第五十七頁，共159頁。（2）反應(yīng)機理第五十八頁，共159頁。（3）應(yīng)用特點①次鹵酸水溶液，制備鹵代醇70~73%第五十九頁，共159頁。②用次鹵酸酯亦可在非水溶液中進行：第六十頁，共159頁。2.N-鹵代酰胺對烯烴的加成反應(yīng)（1）反應(yīng)通式N-鹵代酰胺中常用的有：N-溴(氯)代乙酰胺(NBA,NCA)；N-溴(氯)代丁二酰亞胺(NBS,NCS)。同樣遵循馬氏規(guī)則。第六十一頁，共159頁。（2）反應(yīng)機理第六十二頁，共159頁。（3）應(yīng)用特點①制備b-鹵醇以及b-鹵醇衍生物第六十三頁，共159頁。②Dalton反應(yīng)-anti加成-b溴醇第六十四頁，共159頁。第六十五頁，共159頁。第六十六頁，共159頁。③制備1,2-不同鹵素取代的化合物第六十七頁，共159頁。鹵化氫對烯烴的加成（順式構(gòu)型產(chǎn)物占優(yōu)）（1）反應(yīng)通式通鹵化氫氣體或其飽和有機溶劑，若困難，可加LewisAcid或密封管加熱。四、鹵化氫對不飽和烴的加成反應(yīng)第六十八頁，共159頁。（2）反應(yīng)機理①離子對過渡態(tài)（順）第六十九頁，共159頁。（2）反應(yīng)機理②三分子協(xié)同（反）第七十頁，共159頁。③自由基加成（反馬氏規(guī)則）第七十一頁，共159頁。（3）影響因素①反應(yīng)物、鹵化劑等的影響②親核性溶劑參與的副反應(yīng)③重排副反應(yīng)（4）應(yīng)用特點第七十二頁，共159頁。2.鹵化氫對炔烴的加成第七十三頁，共159頁。一、脂肪烴的鹵代反應(yīng)1.飽和脂肪烴的鹵取代反應(yīng)-自由基歷程第三節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)

反應(yīng)活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.穩(wěn)定性)第七十四頁，共159頁。第三節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)

2.不飽和烴堿性溶液中鹵素的親電取代反應(yīng)烴碳負離子和鹵素的反應(yīng)第七十五頁，共159頁。3.烯丙位和芐位碳原子上的鹵代反應(yīng)

（1）反應(yīng)通式第七十六頁，共159頁。（2）反應(yīng)機理第七十七頁，共159頁。①吸電子取代基降低自由基的穩(wěn)定性:（3）影響因素(Br為吸電子基,使中間體不穩(wěn)定)第七十八頁，共159頁。②a位亞甲基一般比a位甲基容易取代:

(只有共軛)穩(wěn)定性大于(共軛加超共軛)

原因:58-64%第七十九頁，共159頁。（4）應(yīng)用特點①制備烯丙位或芐位鹵化物第八十頁，共159頁。

(立體位阻大,不易接近)②重排反應(yīng)第八十一頁，共159頁。③N-鹵代酰胺作鹵代試劑的特點：（無芳核取代或羰基α位的副反應(yīng)）第八十二頁，共159頁。二芳烴的鹵代反應(yīng)

第八十三頁，共159頁。X-L常用鹵化劑:X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOClNBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr催化劑AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2溶劑極性溶劑：HOAc、HCl、CHCl3第八十四頁，共159頁。3.影響因素（1）芳環(huán)取代基電子效應(yīng)的影響①給電子有利-控制條件，鹵化第八十五頁，共159頁。②吸電子不利-提高鹵化劑活性實際親電試劑為三氟甲磺酰次氯酸酐97%第八十六頁，共159頁。（2）芳雜環(huán)鹵代①多p芳雜環(huán)利于鹵代第八十七頁，共159頁。②缺p芳雜環(huán)不利于鹵代第八十八頁，共159頁。4.應(yīng)用特點①制備鹵代芳烴②氟代反應(yīng)反應(yīng)劇烈，低溫、稀釋。③氯代反應(yīng)HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、O2Cl2、tBuOCl第八十九頁，共159頁。④溴代反應(yīng)加入I2可加速反應(yīng)，因I2Br-比Br3-容易生成其他溴化劑：NBS、HOBr、CF3CO2BrLewis酸可加速反應(yīng)第九十頁，共159頁。⑤碘代反應(yīng)I2效果差，HI還原性使然除去HI：加入氧化劑（過氧化氫、過碘酸）；加入堿強碘化劑：ICl、RCO2I、CF3CO2I第九十一頁，共159頁。

第四節(jié)羰基化合物的鹵取代反應(yīng)醛和酮的a-鹵取代反應(yīng)酮的

a-鹵代反應(yīng)（1）反應(yīng)通式

第九十二頁，共159頁。酸催化機理:

烯醇式中間體（2）反應(yīng)機理第九十三頁，共159頁。堿催化機理:

烯醇式中間體第九十四頁，共159頁。（3）影響因素①催化劑影響酸催化中，需要適當?shù)膲AB參與，幫助除去a質(zhì)子。過量絡(luò)合，難以烯醇化第九十五頁，共159頁。②氫鹵酸的影響53%32%第九十六頁，共159頁。i酸催化中，a位有供電子基，有利于烯醇化，鹵代反應(yīng)較容易；堿催化中，a位有吸電子基，有利于烯醇化，鹵代反應(yīng)易進行。③取代基電性效應(yīng)對反應(yīng)影響83~85%第九十七頁，共159頁。55~58%酸催化反應(yīng)影響——難形成同C二鹵代產(chǎn)物，Br不利于烯醇中間體穩(wěn)定性第九十八頁，共159頁。ii下列堿催化反應(yīng)中（鹵仿反應(yīng)）堿催化反應(yīng)影響——易形成同C多鹵代產(chǎn)物，Br利于C負離子中間體穩(wěn)定性，參看鹵仿反應(yīng)第九十九頁，共159頁。（4）反應(yīng)特點①制備a-鹵代酮②3-羰基甾體化合物的區(qū)域選擇性鹵代

③α,β不飽和酮的a,-鹵取代i化學選擇性第一百頁，共159頁。（4）反應(yīng)特點

③α,β不飽和酮的a,-鹵取代ii選擇性鹵化試劑（a）四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）第一百零一頁，共159頁。（4）反應(yīng)特點

③α,β不飽和酮的a,-鹵取代ii選擇性鹵化試劑（b）第一百零二頁，共159頁。5,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷5,5-二溴代丙二酰脲三氯氰尿酸（4）反應(yīng)特點

③α,β不飽和酮的a,-鹵取代ii選擇性鹵化試劑（b）第一百零三頁，共159頁。2.醛的α-鹵取代反應(yīng)在酸或堿的催化下，醛基碳原子上和α-碳原子上的氫原子都可以被鹵素取代，還可能發(fā)生其它縮合等副反應(yīng)。對于無α-氫原子的芳香醛，可直接得到酰鹵。第一百零四頁，共159頁。第一百零五頁，共159頁。1.烯醇酯的鹵化常應(yīng)用于不對稱酮的選擇性a鹵代二烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)第一百零六頁，共159頁。2.烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)機理第一百零七頁，共159頁?！┐脊杳训男纬蒐DA作用下形成的負離子與三甲基氯硅烷反應(yīng)生成烯醇硅醚第一百零八頁，共159頁。應(yīng)用特點①選擇性鹵化第一百零九頁，共159頁。②制備a鹵代醛第一百一十頁，共159頁。90%*9%*83~85%3.烯胺的鹵化第一百一十一頁，共159頁。親核性強濾液第一百一十二頁，共159頁。三、羧酸衍生物的-鹵取代

親電取代機理

RCOX,RCN,(RCO)2O,

eg:第一百一十三頁，共159頁。

第五節(jié)醇、酚、醚的鹵置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)(親核取代)1.醇和鹵化氫的反應(yīng)①反應(yīng)通式

SN1:和

SN2:其余類型醇。第一百一十四頁，共159頁。親核取代機理

SN1：SN2：伯醇過渡態(tài)形成R+離子，∴叔醇、芐醇、烯丙醇為SN1第一百一十五頁，共159頁。①為可逆反應(yīng)

增加醇、HX的濃度，及時除去生成的H2O(2)影響因素:第一百一十六頁，共159頁。>>

HI>HBr>HCl>HF②醇的結(jié)構(gòu)鹵化氫RCH2OH第一百一十七頁，共159頁。(動力學產(chǎn)物)(熱力學產(chǎn)物)

45%HBr-

86%14%

飽和HBr79%21%③重排視條件而定第一百一十八頁，共159頁。（3）應(yīng)用特點高活性叔醇、芐醇可用濃鹽酸或HCl反應(yīng)伯醇常用Lucas試劑(濃HCl+ZnCl2反應(yīng))第一百一十九頁，共159頁。2.醇與鹵化亞砜的反應(yīng)第一百二十頁，共159頁。

（2）應(yīng)用特點①選擇不同溶劑將醇轉(zhuǎn)化為不同構(gòu)型鹵代物第一百二十一頁，共159頁。

②反應(yīng)條件不同，產(chǎn)物立體化學也不同；

烯丙醇和反應(yīng)有重排產(chǎn)物

5.6molSOCl2/Et2O76%24%0.7molSOCl2/Et2O99%1%第一百二十二頁，共159頁。

③加入有機堿，可提高鹵代反應(yīng)速率因能與生成的HCl結(jié)合適用于對酸敏感底物的鹵置換

第一百二十三頁，共159頁。

④加入DMF或HMPA:(Me2N)3PO，可制備特殊結(jié)構(gòu)的鹵代烴;第一百二十四頁，共159頁。第一百二十五頁，共159頁。

3.醇與鹵化磷的反應(yīng)(PX3或PX5)

多為SN2機理，也有一定外消旋產(chǎn)物第一百二十六頁，共159頁。

外消旋

(RO)2PH+HXRX+ROPOH

(RO)2PX+HXRX+ROPXH

ROPX2+HXRX+X2PH

(RO)3P+HXRX+(RO)2PHSN2SN2OOOOO第一百二十七頁，共159頁。Vilsmeier-Haack試劑第一百二十八頁，共159頁。4.醇和有機磷鹵化物的反應(yīng)

從背面進攻

第一百二十九頁，共159頁。應(yīng)用特點①構(gòu)型反轉(zhuǎn)②對酸不穩(wěn)定的醇或甾體醇進行鹵代③適合于易重排醇的鹵代④適合于甾體醇的鹵置換第一百三十頁，共159頁。⑤三苯磷和六氯代丙酮（HCA）復(fù)合物

三苯磷和六氯代丙酮（HCA）復(fù)合物能將光原活性的烯丙醇在溫和條件下轉(zhuǎn)化成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的烯丙氯化物，且不發(fā)生異構(gòu)重排副反應(yīng)。這個試劑比Ph3P/CCl4更溫和，反應(yīng)迅速，特別適宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇的氯置換反應(yīng)。

HHHHDDC

C=CCHCH3OHC=CClCH3HHCA/Ph3P0℃rt，10min第一百三十一頁，共159頁。機理:（六氯丙酮HCA）Ph3P/HCA與Ph3P/CCl4相似，更溫和，迅速背面進攻，SN2第一百三十二頁，共159頁。二、酚的鹵置換

酚羥基的活性小，在醇置換反應(yīng)中應(yīng)用的HX和SOCl2均不能在酚的置換反應(yīng)中有滿意的效果。

一般需用強鹵化劑，如PCl5PCl5/POCl3

的混合物,

或有機磷鹵化物。

活性：PCl5>POCl3

POCl3

活性弱，可用于雜環(huán)化合物的鹵置換反應(yīng)。第一百三十三頁，共159頁。二、酚的鹵置換1.反應(yīng)機理含磷鹵化劑和酚形成亞磷酸酯，削弱C-O鍵，然后鹵素負離子親核進攻第一百三十四頁，共159頁。2應(yīng)用特點①酚羥基的鹵置換PCl5與酚羥基的鹵置換反應(yīng)溫度不宜過高原因：PCl5受熱易離解，溫度越高，離解程度越大，置換能力越低。第一百三十五頁，共159頁。2應(yīng)用特點①酚羥基的鹵置換置換活性較小的酚羥基，可使用有機磷鹵化物。這些試劑沸點較高，可在較高溫度和不加壓的條件下進行鹵化。第一百三十六頁，共159頁。2應(yīng)用特點②缺電子雜環(huán)羥基的鹵置換缺電子雜環(huán)上羥基的鹵置換反應(yīng)相對比較容易。如喹啉環(huán)上羥基的鹵置換?？芍苯邮褂肞OCl3第一百三十七頁，共159頁。三、醚的鹵置換反應(yīng)反應(yīng)機理直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)，主要是環(huán)醚和芳基烷基醚。第一百三十八頁，共159頁。

第六節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)

一羧羥基的鹵置換反應(yīng)—酰鹵的制備1.羧酸和鹵化磷、鹵化亞砜的反應(yīng)(1)反應(yīng)通式

第一百三十九頁，共159頁。(2)反應(yīng)機理第一百四十頁，共159頁。(3)影響因素

a.不同結(jié)構(gòu)羧酸的影響：脂肪羧酸>芳香羧酸（芳香羧酸：具給電子基的>無取代的>具吸電子基的）b.鹵化劑活性：

PX5>PX3>POX3第一百四十一頁，共159頁。

（4）

應(yīng)用特點

①PCl5活性很大，尤其適用于具吸電子基的芳酸。②PCl3/PBr3活性比PCl5小，一般適用于脂肪酸的鹵置換反應(yīng)

第一百四十二頁，共159頁。

（4）

應(yīng)用特點

③氧氯化磷的活性更小，主要用于與活性大的羧酸鹽反應(yīng)

第一百四十三頁，共159頁。

（4）

應(yīng)用特點

④SOCl2適用于各種羧酸的制備酰氯SOCl2制酰鹵效果好,沸點低,易蒸餾回收,SOCl2易溢出,無殘留副產(chǎn)物,產(chǎn)品易純化。第一百四十四頁，共159頁。

⑤羧酸和草酰氯的反應(yīng)-溫和，選擇性好第一百四十五頁，共159頁。對酸敏感酰鹵的制備第一百四十