藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)與常見(jiàn)問(wèn)題分析

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查定義：

是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過(guò)程。第一頁(yè)，共59頁(yè)。檢查依據(jù)1.藥品注冊(cè)管理辦法2.藥品注冊(cè)核查管理規(guī)定3.藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定4.關(guān)于藥品注冊(cè)管理的補(bǔ)充規(guī)定5.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版6.中國(guó)藥典7.企業(yè)申報(bào)資料第二頁(yè)，共59頁(yè)。檢查目的1.確認(rèn)申報(bào)資料的“三性”：真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性2.確認(rèn)工藝符合性：實(shí)地確證實(shí)際生產(chǎn)工藝是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合，即一致性（驗(yàn)證批和動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批生產(chǎn)記錄、相關(guān)生產(chǎn)的SOP等，批量生產(chǎn)過(guò)程、關(guān)鍵工藝參數(shù)與申報(bào)資料的相符合性）第三頁(yè)，共59頁(yè)。檢查目的3.現(xiàn)場(chǎng)核查－注重過(guò)程控制：實(shí)地確證藥品生產(chǎn)情況以及原始記錄情況。－GMP的符合性

（按照注冊(cè)核準(zhǔn)工藝要求，持續(xù)穩(wěn)定地進(jìn)行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品）

不等同于GMP認(rèn)證或跟蹤檢查，以申報(bào)品種為主線的檢查。第四頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查檢查內(nèi)容：1.機(jī)構(gòu)和人員2.廠房與設(shè)施、設(shè)備3.原輔料和包裝材4.樣品批量生產(chǎn)過(guò)程5.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室第五頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－機(jī)構(gòu)和人員1.企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)，并能夠確保各級(jí)部門和人員正確履行職責(zé)要點(diǎn)：

組織機(jī)構(gòu)圖是否涵蓋了生產(chǎn)、質(zhì)量、倉(cāng)儲(chǔ)、設(shè)備等方面的內(nèi)容

研發(fā)、生產(chǎn)人員的數(shù)量級(jí)資質(zhì)

質(zhì)量管理部門的職責(zé)、生產(chǎn)管理部門的職責(zé)

變更、偏差、CAPA管理制度

第六頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－機(jī)構(gòu)和人員2.參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力要點(diǎn)：

各級(jí)人員是否能對(duì)新增品種的物料管理，樣品生產(chǎn)及質(zhì)量檢驗(yàn)熟練掌握；對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題能否判斷并及時(shí)處理。

是否有書面的形式規(guī)定了所有從事生產(chǎn)人員的責(zé)任。第七頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－機(jī)構(gòu)和人員3.樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過(guò)與本產(chǎn)品和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥物GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。要點(diǎn)：

培訓(xùn)記錄的完整性，是否有關(guān)于申報(bào)品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容。

應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn)第八頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－機(jī)構(gòu)和人員

要點(diǎn)：前期參加試生產(chǎn)人員，通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)回答問(wèn)題，考察其熟悉程度

培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存人員的衛(wèi)生要求：

穿戴、工服的質(zhì)量、防護(hù)裝備、與中間體和成品直接接觸、在生產(chǎn)區(qū)從事與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)、患病等是否制度了相應(yīng)的文件。

第九頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備要點(diǎn)：是否易于進(jìn)行清潔和維護(hù)是否有合適的空間擺放設(shè)備室外設(shè)備是否有污染的可能下水道是否有防倒流設(shè)計(jì)物理、人流是否存在污染的可能是否為以下的工作規(guī)定了區(qū)域：進(jìn)廠物料接收、鑒別、取樣、放行/拒絕（合格、待檢物料）的物料處理。第十頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備要點(diǎn)：是否有人員洗手、衛(wèi)生間化驗(yàn)室是否與生產(chǎn)區(qū)分開高致敏、高活性、高毒性物質(zhì)，是否有專用生產(chǎn)區(qū)（設(shè)施、空氣系統(tǒng)、設(shè)備），如何防止污染。第十一頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備公用系統(tǒng)：制藥用水、蒸汽系統(tǒng)、氮?dú)饧皦嚎s空氣、HVAC是否經(jīng)過(guò)確認(rèn)固定管道是否有正確標(biāo)識(shí)污水、廢水如何及時(shí)處理HVAC系統(tǒng)如何監(jiān)控，過(guò)濾器更換是依據(jù)壓差還是使用時(shí)間；是否有經(jīng)認(rèn)可的可預(yù)防維修保養(yǎng)程序；是否有高效過(guò)濾器完整性測(cè)試記錄，生產(chǎn)區(qū)溫濕度記錄等計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，確認(rèn)、授權(quán)、保護(hù)數(shù)據(jù)、備份等第十二頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備設(shè)備是否安裝合適，便于清洗和維護(hù)設(shè)備使用是否有不影響產(chǎn)品質(zhì)量的驗(yàn)證是否只在確認(rèn)的操作范圍內(nèi)使用設(shè)備主要設(shè)備和固定管道是否有標(biāo)識(shí)過(guò)濾除菌系統(tǒng)完整性測(cè)試設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)是否有警示措施是否建立了預(yù)防性維修規(guī)程是否建立了書面的設(shè)備清洗規(guī)程第十三頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備是否建立了殘留量認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是否對(duì)設(shè)備內(nèi)容物和清潔狀態(tài)進(jìn)行了標(biāo)識(shí)關(guān)鍵中間體、成品所使用儀器設(shè)備的校驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)、證書、在有效期內(nèi)第十四頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備1.生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求要點(diǎn)：

現(xiàn)場(chǎng)查看是否具有新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件

倉(cāng)儲(chǔ)條件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼處保存，需要查看陰涼庫(kù)

無(wú)菌原料藥是否能保證無(wú)菌性，不溶性微粒是否符合標(biāo)準(zhǔn)第十五頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備2.生產(chǎn)批量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配要點(diǎn)：

動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)

現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品

若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表中說(shuō)明使用哪一條生產(chǎn)線

批量的大小與現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施、設(shè)備相適應(yīng)即可，無(wú)法統(tǒng)一規(guī)定最低批量第十六頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備3.非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評(píng)估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效防止交叉污染要點(diǎn)：

對(duì)新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔方法驗(yàn)證。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估人員差錯(cuò)、生產(chǎn)管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過(guò)濾器是否混用等多環(huán)節(jié)評(píng)估分析。第十七頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－廠房與設(shè)施、設(shè)備4.為適應(yīng)新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，原有廠房、設(shè)施等做了變更的、應(yīng)按照要求經(jīng)過(guò)必要的確認(rèn)（IQ/OQ/PQ/)注：有關(guān)設(shè)備的性能確認(rèn)（PQ）如何做的問(wèn)題，結(jié)合生產(chǎn)工藝第十八頁(yè)，共59頁(yè)。1.是否制定原輔料和包裝材料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制定并嚴(yán)格執(zhí)行要點(diǎn):

現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)查看上述規(guī)章制度，并對(duì)其實(shí)際執(zhí)行情況進(jìn)行檢查

物料應(yīng)建立臺(tái)賬和貨位卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與貨位卡標(biāo)明的一致

應(yīng)按照各種物料的儲(chǔ)存要求存放，并防止交叉污染檢查內(nèi)容－原輔料和包裝材料第十九頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－原輔料和包裝材料2、對(duì)起始物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并建立供應(yīng)商檔案要點(diǎn):

是否經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)

是否建立了關(guān)鍵物料供應(yīng)商評(píng)價(jià)制度，必須證明供應(yīng)商能夠穩(wěn)定提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料

若供應(yīng)商不是生產(chǎn)廠，是否有原始生產(chǎn)廠家的資料

供貨廠/供應(yīng)商變更是否執(zhí)行變更管理規(guī)程第二十頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－原輔料和包裝材料3.批量生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料必須有合法來(lái)源，與注冊(cè)申報(bào)資料中載明的是否一致要點(diǎn)：

物料的發(fā)票、購(gòu)貨合同、藥品注冊(cè)證、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、檢驗(yàn)報(bào)告等材料

倉(cāng)庫(kù)庫(kù)存、車間使用的物料是否與申報(bào)資料中一致

建議注冊(cè)期間不變更原輔料來(lái)源，若需要變更可以在取得文號(hào)后按照補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)第二十一頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－原輔料和包裝材料4.應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、取樣規(guī)程要點(diǎn)：

對(duì)使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)有檢驗(yàn)規(guī)程、sop、原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告書等文件

對(duì)樣品的抽樣、檢驗(yàn)等過(guò)程進(jìn)行檢驗(yàn)，如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)的情況

庫(kù)房設(shè)置取樣間，潔凈級(jí)別，是否有監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)第二十二頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程1.應(yīng)制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致要點(diǎn)：

工藝規(guī)程應(yīng)包括以下內(nèi)容：

品名以及代號(hào)

成品有效期（附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制定有據(jù)可查）產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量、第二十三頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程工藝規(guī)程內(nèi)容：所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號(hào)和用量，對(duì)加工過(guò)程中可能消失的物料應(yīng)作說(shuō)明)最終物料平衡限度，必要時(shí)應(yīng)說(shuō)明中間產(chǎn)品的物料平衡限度。主要設(shè)備一覽表及說(shuō)明關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（設(shè)備清洗、組裝、校驗(yàn)、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號(hào)第二十四頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程工藝規(guī)程內(nèi)容：詳細(xì)的工藝步驟（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等）中間控制方法及其合格限度半成品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件必要的安全、避光等特別注意事項(xiàng)第二十五頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程2.應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)要點(diǎn)：工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)是廠房設(shè)施設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，且符合設(shè)定要求工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（物料配料比、物料濃度、反應(yīng)溫度、PH、壓力、反應(yīng)時(shí)間等）進(jìn)行監(jiān)測(cè)并以正式記錄形式收集在驗(yàn)證文件中

第二十六頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程檢查三批產(chǎn)品驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差及處理意見(jiàn)。檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無(wú)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差無(wú)菌產(chǎn)品驗(yàn)證應(yīng)包括試驗(yàn)產(chǎn)品滅菌的所有文件，包括該批產(chǎn)品生產(chǎn)用水的檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)菌制劑用的非無(wú)菌原料藥的附加驗(yàn)證要求（產(chǎn)品微生物、內(nèi)毒素、環(huán)境、生產(chǎn)用水、其它物料的微生物負(fù)荷，設(shè)備的清潔，人員要求。第二十七頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程3.應(yīng)針對(duì)新增品種進(jìn)行清潔驗(yàn)證要點(diǎn)：

有無(wú)清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長(zhǎng)時(shí)間同品種不同批之間的清潔、品種變更時(shí)的清潔是否有明確規(guī)定和記錄清潔驗(yàn)證采用的檢驗(yàn)方法如不是藥典規(guī)定的法定方法應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證第二十八頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程

企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，建立科學(xué)的、合理的檢驗(yàn)方法，并制定限度標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測(cè)試，目測(cè)能檢測(cè)到的，用取樣或分析方法檢測(cè)不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括“目測(cè)合格”第二十九頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程新生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗(yàn)證）階段進(jìn)行要點(diǎn)：

選擇的清潔參照物及理由

取樣點(diǎn)位置

清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)取樣的方法

是否只取最終淋洗水樣進(jìn)行檢驗(yàn)，證明達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)第三十頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程4.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)操作人員應(yīng)按照工藝規(guī)程、崗位SOP的要求進(jìn)行操作要點(diǎn)：

現(xiàn)場(chǎng)查看操作人員是否按照文件規(guī)定進(jìn)行各項(xiàng)操作，操作的熟練程度

對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題能不能及時(shí)處理

操作過(guò)程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況

現(xiàn)場(chǎng)查看、詢問(wèn)操作人員、設(shè)施、設(shè)備的型號(hào)等是否與申報(bào)資料中一致第三十一頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程若車間有多條生產(chǎn)線或某個(gè)工序有多個(gè)不同規(guī)格的生產(chǎn)設(shè)備，需明確使用那些型號(hào)的設(shè)備物料及生產(chǎn)廢棄物是否按規(guī)程操作及處理稱量、測(cè)量裝置精密度是否符合預(yù)期用途所有關(guān)鍵操作是否有第2人復(fù)核，或有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照是否在規(guī)定生產(chǎn)步驟中將實(shí)際收率與預(yù)期收率進(jìn)行對(duì)照如何標(biāo)示主要生產(chǎn)設(shè)備工藝狀態(tài)是否符合操作規(guī)程中規(guī)定的所有生產(chǎn)時(shí)限、超限、偏差分析第三十二頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程用于下工序的中間體如何制定貯存條件中間取樣是否會(huì)對(duì)樣品或產(chǎn)品造成污染第三十三頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程5.批生產(chǎn)記錄應(yīng)真實(shí)、完整、及時(shí)。要點(diǎn)

產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名每一原輔料的批號(hào)、檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)第三十四頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程要點(diǎn)中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員、復(fù)核人的簽名不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算特殊問(wèn)題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)第三十五頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－樣品批量生產(chǎn)過(guò)程6.關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時(shí)間（設(shè)備日志）與批量生產(chǎn)時(shí)間是否一致7.已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否一致8.樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫(kù)存量與總量是否吻合第三十六頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室一般管理是否有合適的化驗(yàn)室設(shè)施實(shí)驗(yàn)室維護(hù)是否良好足夠的空間擺放設(shè)備和操作所有取樣規(guī)程和檢驗(yàn)規(guī)程是否經(jīng)過(guò)QU部門審核和批準(zhǔn)是否有批準(zhǔn)的所有實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)操作規(guī)程頒布補(bǔ)充文件時(shí)，是否有程序確保文件及時(shí)更新相關(guān)人員是否經(jīng)過(guò)下列培訓(xùn)：GMP、SOP、分析技術(shù)、微生物學(xué)知識(shí)等。第三十七頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室是否有批準(zhǔn)的所有實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的預(yù)防性維修保養(yǎng)計(jì)劃每臺(tái)設(shè)備是否有有效期的校準(zhǔn)標(biāo)志、檢查校準(zhǔn)記錄檢查是否有取樣記錄本是否建立了試劑、標(biāo)準(zhǔn)溶液書面配制規(guī)程成品是否建立了雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性考察、留樣制度第三十八頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室1.是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等要點(diǎn)：核對(duì)各種儀器、設(shè)備名稱、型號(hào)等是否與申報(bào)資料一致從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行某項(xiàng)檢驗(yàn)操作，考察試驗(yàn)人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等的來(lái)源、使用及庫(kù)存情況，是否與申報(bào)資料一致。第三十九頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室2.檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否經(jīng)過(guò)校驗(yàn)，儀器是否有使用記錄要點(diǎn)：查看儀器校驗(yàn)記錄、證書等證明性文件查看儀器使用記錄第四十頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室3.是否有委托檢驗(yàn)，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定要點(diǎn)：

不能做到全檢的應(yīng)有委托檢驗(yàn)合同（協(xié)議），同時(shí)必須在省局備案。如動(dòng)物檢驗(yàn)或貴重、使用頻次少的設(shè)備。第四十一頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室4.質(zhì)量控制部門是否具有與樣品檢驗(yàn)相關(guān)的文件要點(diǎn)：與申報(bào)資料一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣規(guī)程和記錄申報(bào)品種的檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄申報(bào)品種的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄，包括微生物限度檢查方法驗(yàn)證資料第四十二頁(yè)，共59頁(yè)。檢查內(nèi)容－質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室5.是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察要點(diǎn)：穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠，建議長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)資料一致：包括影響因素、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件、考察指標(biāo)、樣品包裝材料等及時(shí)對(duì)穩(wěn)定性考察作記錄第四十三頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果判定原則1.不容許出現(xiàn)已核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不明確的情況，工藝驗(yàn)證批與現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查批不能摸索工藝。2.企業(yè)申報(bào)并經(jīng)核定的工藝，必須能夠用自己的人員、廠房設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、批量按藥品GMP要求生產(chǎn)出來(lái)，證明給檢查組確認(rèn)。3.為批量生產(chǎn)進(jìn)行的所有活動(dòng)都必須真實(shí)且有證據(jù)（包括過(guò)程證據(jù)）證明真實(shí)4.在真實(shí)的前提下現(xiàn)場(chǎng)的生產(chǎn)過(guò)程與結(jié)果都支持或符合核定的工藝與標(biāo)準(zhǔn)第四十四頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查“通過(guò)”的關(guān)鍵點(diǎn)同時(shí)滿足以下要求的，現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)論為“通過(guò)”

申請(qǐng)生產(chǎn)單位能證明申報(bào)資料、接受檢查資料的真實(shí)性

新藥生產(chǎn)申請(qǐng)人能按照核定的工藝批量生產(chǎn)，廠房、設(shè)備生產(chǎn)條件和能力符合批量生產(chǎn)的要求

批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制與審評(píng)中心核準(zhǔn)的處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致

設(shè)備、工藝和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)能科學(xué)支持核定的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；并按GMP要求組織生產(chǎn)。第四十五頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查“不通過(guò)”的關(guān)鍵點(diǎn)存在以下情況之一的，結(jié)論應(yīng)判定為“不通過(guò)”

生產(chǎn)申請(qǐng)人不能證明申報(bào)資料、接受檢查資料的真實(shí)性；

不具備批量生產(chǎn)條件和能力或申報(bào)生產(chǎn)時(shí)連續(xù)三批試制產(chǎn)品的批量與其設(shè)備生產(chǎn)能力不相符

批量生產(chǎn)與質(zhì)量控制與申報(bào)資料（或CDE核準(zhǔn)）的處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致的

不能按GMP要求組織生產(chǎn)的。

其他不可行的生產(chǎn)工藝第四十六頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查“不通過(guò)”的范例例：

擅自變更原料藥以及關(guān)鍵輔料供應(yīng)商

擅自變更基準(zhǔn)處方量、甚至加入新的物料

生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)的工藝不一致

關(guān)鍵參數(shù)有變更

生產(chǎn)批量偏小，與生產(chǎn)設(shè)備不匹配，非生產(chǎn)線生產(chǎn)第四十七頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查“不通過(guò)”的范例批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不合理(科研層面，尚沒(méi)有大生產(chǎn)的意識(shí)）共線生產(chǎn)清潔驗(yàn)證、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容不全面穩(wěn)定性考察不符合規(guī)定存在嚴(yán)重不符合GMP情況第四十八頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中

存在的問(wèn)題1.申報(bào)單位對(duì)注冊(cè)檢查工作重視程度不夠問(wèn)題：

申報(bào)單位認(rèn)為注冊(cè)工作只跟負(fù)責(zé)注冊(cè)的人員有關(guān)，生產(chǎn)人員只是配合檢查，沒(méi)有意識(shí)到檢查重點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行全面檢查，生產(chǎn)過(guò)程是否符合GMP相關(guān)規(guī)定。能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。

檢查過(guò)程中只有負(fù)責(zé)注冊(cè)的人員在，沒(méi)有生產(chǎn)負(fù)責(zé)人的參與。第四十九頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中

存在的問(wèn)題不知道如何準(zhǔn)備，不了解檢查要求

檢查要點(diǎn)不了解，不知道檢查的重點(diǎn)內(nèi)容

對(duì)檢查工作不熟悉，不知道如何準(zhǔn)備，材料準(zhǔn)備不全，造成被動(dòng)

材料已經(jīng)報(bào)到省局，準(zhǔn)備安排現(xiàn)場(chǎng)檢查了，發(fā)現(xiàn)原輔料準(zhǔn)備不夠第五十頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中

存在的問(wèn)題樣品批量生產(chǎn)前未對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好

強(qiáng)調(diào)的是與申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)的培訓(xùn)

培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對(duì)工藝規(guī)程中有關(guān)的要求掌握不熟悉，不按要求操作的現(xiàn)象

生產(chǎn)操作人員對(duì)工藝規(guī)程，崗位SOP等不熟悉，操作中不能按照崗位要求進(jìn)行操作。第五十一頁(yè)，共59頁(yè)。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中

存在的問(wèn)題批量生產(chǎn)過(guò)程與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號(hào)與申報(bào)資料中不一致，或者現(xiàn)場(chǎng)有多套生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場(chǎng)未使用申報(bào)的設(shè)備。

缺少某些生產(chǎn)必須的設(shè)備

生產(chǎn)批量過(guò)少，無(wú)法采用申報(bào)設(shè)備