前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療

病例報(bào)告患者盛**，65歲，2011年12月16日因反復(fù)腰背痛4月余入我院骨科。既往無(wú)殊。查體：頸胸椎可及輕壓痛，余椎體未及壓痛。

輔助檢查：腫瘤全套PSA＞140ng/ml，生化AKP2307U/L。胸椎平掃|腰椎平掃：胸、腰椎多個(gè)椎體信號(hào)減低，胸腰椎退行性改變，L3/4、L4/5、L5/S1椎間盤(pán)膨出。上腹部/盆腔增強(qiáng)：前列腺癌侵犯膀胱及右側(cè)精囊腺可能大，兩肺及胸腰椎、骨盆多發(fā)轉(zhuǎn)移考慮。

現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三病例報(bào)告查ECT全身骨顯像提示顱骨、頸胸腰骶多個(gè)椎體、雙側(cè)肋骨、雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、雙側(cè)肩胛骨、雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、骶骨、雙側(cè)髂恥坐骨、雙側(cè)股骨上端放射性分布增高濃聚。呈超級(jí)骨顯像征象，考慮多發(fā)性轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。診斷前列腺癌伴全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，于2011年12月20日轉(zhuǎn)入泌尿外科。治療方案：比卡魯胺片50mg口服每日一次+戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg皮下注射每月一次內(nèi)分泌治療，同時(shí)服用氯膦酸二鈉1600mg每日一次抑制骨質(zhì)破壞及止痛等對(duì)癥支持處理。患者疼痛好轉(zhuǎn)，于2012年1月1日出院。現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三病例報(bào)告出院后其每月一次定期復(fù)查PSA，逐漸下降至最低2.02ng/ml（），后又開(kāi)始逐漸上升至7.32ng/ml（）。此后改用福他胺片250mg口服每日三次+曲普瑞林3.75mg肌注每月一次二線內(nèi)分泌治療?；颊逷SA仍逐漸上升，至復(fù)查達(dá)49.06ng/ml?；颊咄蝗怀霈F(xiàn)雙下肢麻木無(wú)力伴大小便障礙，急診再次住院。入院查體：神經(jīng)系統(tǒng)查體顱神經(jīng)（-），腦膜刺激征（-），上肢肌力V級(jí)，雙下肢0級(jí)，左側(cè)T6右側(cè)T5以下痛覺(jué)減退，雙側(cè)巴氏征（+）。現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三病例報(bào)告輔助檢查：生化AKP1225U/L。胸椎CT平掃：所見(jiàn)胸椎及多發(fā)肋骨骨質(zhì)密度增高，其內(nèi)可見(jiàn)斑片狀高密度影，部分椎體輕度壓縮性改變。上胸段局部椎管右側(cè)可見(jiàn)條片狀高密度影，椎管變窄。多次請(qǐng)普外，消化內(nèi)科，骨科，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，考慮預(yù)后不佳，無(wú)有效治療方案。予以TPN腸外營(yíng)養(yǎng)、甘露醇脫水等對(duì)癥支持處理，效果不佳，患者于2012年11月26日自動(dòng)出院。

現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三

現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三主要是老年男性新診斷患者中位年齡72歲，高峰年齡75-79歲年齡小于39歲的個(gè)體，患病可能為0.005%40-49歲增至2.2%，60-79增至13.7%流行病學(xué)特點(diǎn)現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三在英國(guó)，新診斷的前列腺癌患者中約有20%合并骨轉(zhuǎn)移國(guó)內(nèi)尚無(wú)確切的統(tǒng)計(jì)資料，但前列腺癌患者初診時(shí)骨轉(zhuǎn)移卻較常見(jiàn)，甚至高達(dá)85%在死于前列腺癌的患者中，有85%~100%存在骨轉(zhuǎn)移CANCERSupplementOctober15,1997/Volume80/Number8流行病學(xué)特點(diǎn)

現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三

常見(jiàn)腫瘤合并的骨破壞

乳腺癌和骨髓瘤骨破壞-破骨細(xì)胞

前列腺癌

成骨-成骨細(xì)胞溶骨性成骨性現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制第一步：癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨后首先激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)溶解。第二步：被溶解骨質(zhì)中的細(xì)胞因子導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性增加，最終形成PCa骨轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)移結(jié)果：骨質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，骨骼生物力學(xué)特性改變，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，發(fā)生SREs的危險(xiǎn)性升高BrownJE,CookRJ,MajorP,etal.Boneturnovermarkersaspredictorsofskeletalcomplicationsinprostatecancer,lungcancer,andothersolidtumors.JNatlCancerInst,2005,97:59-69.現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的部位及骨質(zhì)改變

好發(fā)于脊椎、骨盆、肋骨和長(zhǎng)骨近端等部位，以中軸骨轉(zhuǎn)移為主，且往往為表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移

95%的轉(zhuǎn)移病灶是成骨性病變，其次為混合性，約占5%，而單純?nèi)芄切赞D(zhuǎn)移少見(jiàn)現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三骨轉(zhuǎn)移病變的后果：骨相關(guān)事件定義：由腫瘤骨轉(zhuǎn)移所引發(fā)的一系列事件的總稱，稱為骨相關(guān)事件，英文簡(jiǎn)稱SRESRE是目前美國(guó)FDA評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移治療的金標(biāo)準(zhǔn)SRE的5個(gè)可評(píng)價(jià)事件：骨折、骨放療、脊髓壓迫、骨手術(shù)、高鈣血癥不包含骨痛，是因?yàn)楣峭磧H僅是骨轉(zhuǎn)移的一個(gè)主要癥狀，但不能全面涵蓋骨轉(zhuǎn)移對(duì)患者生活質(zhì)量和生存的影響現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三骨放療：因頑固性骨痛需骨放療病理性骨折：長(zhǎng)期不能愈合，需要手術(shù)修復(fù);縮短生存時(shí)間，髖部骨折后16%死于30天內(nèi)；60%有永久性活動(dòng)受限，合并病理性骨折的患者生存期較短。高鈣血癥：占2%。中度至重度高鈣血癥（血清鈣>3.0mmol/L）的患者可出現(xiàn)致死性心律失常，腎衰竭和昏迷脊髓壓迫：頑固性疼痛，神經(jīng)癥狀，不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓等通常在確診前列腺癌骨轉(zhuǎn)移后的中位10個(gè)月左右出現(xiàn)首次SREs骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)骨轉(zhuǎn)移病變的后果：骨相關(guān)事件現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三診斷骨轉(zhuǎn)移后1年內(nèi)SRE的發(fā)生率TheCostofTreatingSkeletal-RelatedEvents

inPatientsWithProstateCancer.AmJManagCare.2008;14(5):317-322現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三近78%的前列腺癌患者至少會(huì)有一種SRE的發(fā)生

兩種以上SRE的患者，第一種與第二種事件的平均間隔時(shí)間為2.9個(gè)月現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三DePuyV,AnstromKJ,CastelLD,etal.Effectsofskeletalmorbiditiesonlongitudinalpatient-reportedoutcomesandsurvivalinpatientswithmetastaticprostatecancer.SupportCareCancer,2007,15:869-876.SRES對(duì)前列腺癌患者生存率的影響現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三骨轉(zhuǎn)移骨折高鈣血癥骨手術(shù)骨放療骨相關(guān)事件脊髓壓迫自主性缺失后果嚴(yán)重的并發(fā)癥骨痛生存時(shí)間減少醫(yī)療保健和資源花費(fèi)增加骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致非常嚴(yán)重的臨床后果AdaptedwithpermissionfromKinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最終后果現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三小結(jié)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病變多發(fā)生于老年男性，為晚期前列腺癌常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多為成骨性病變，以中軸骨轉(zhuǎn)移為主，且往往表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨相關(guān)事件嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低生存率，值得關(guān)注和重視?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三抑制破骨細(xì)胞形成、移動(dòng)、聚集抑制破骨活性，促進(jìn)凋亡減少細(xì)胞因子生成阻斷信號(hào)傳遞造成的惡性循環(huán)腫瘤細(xì)胞破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、粘附于骨基質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡雙膦酸鹽作用機(jī)理現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三正確的雙膦酸鹽分類雙膦酸鹽分類不含氮類含氮類口服&靜脈靜脈氯膦酸鹽（固令）帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽唑來(lái)膦酸鹽1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv>2h6mg

iv>2h4mgiv>15min現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三雙膦酸鹽分子結(jié)構(gòu)R2

決定生物活性，抗重吸收和與骨礦化基質(zhì)結(jié)合兩個(gè)磷酸根像“鉤子”與羥磷灰石結(jié)合發(fā)揮生化作用，抑制骨重吸收R1=-OHR2=-(CH2)2NH2PamidronateR1=-OHR2=-(CH2)3NH2AlendronateNR1=-OHR2=-CH2 RisedronateR1=OH，骨礦化基質(zhì)結(jié)合力增加R1=-OHR2=-CH2 ZoledronateNNR1=-ClR2=-ClClodranate現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三用藥指南中對(duì)于分類的描述藥理分類藥品適應(yīng)證Tmax/hT1/2(h)劑型/劑量癌癥骨轉(zhuǎn)移癌致高鈣血癥口服注射不含氮類雙膦酸鹽氯膦酸**0.52膠囊400mg300mg/5ml含氮類雙膦酸鹽阿侖膦酸11.9(bone10y)片劑10mg-伊班膦酸*0.5-210-60-6mg/6ml帕米膦酸**1-30mg唑來(lái)膦酸*注射結(jié)束時(shí)T1/2β0.23,T1/2α1.75-4mgMIMS疾病用藥指南2008現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三小結(jié)雙膦酸鹽通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞，破骨細(xì)胞及細(xì)胞因子的傳遞三方面發(fā)揮其治療作用。P-C-P結(jié)構(gòu)是雙膦酸鹽發(fā)揮作用的基礎(chǔ)，R2決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性，分為含氮類和不含氮類雙磷酸鹽，發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)?，F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三雙膦酸鹽藥物的治療地位骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生延長(zhǎng)生存前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療方法內(nèi)分泌治療雙膦酸鹽藥物治療對(duì)癥支持治療止痛藥物治療放射治療外科治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)2008年版雙膦酸鹽+內(nèi)分泌治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療!現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三骨破骨細(xì)胞腫瘤細(xì)胞雙膦酸鹽針對(duì)骨質(zhì)破壞內(nèi)分泌治療降低腫瘤負(fù)荷內(nèi)分泌治療+雙膦酸鹽治療是骨轉(zhuǎn)移的首選治療雙膦酸鹽藥物的治療地位現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療流程現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三ADT治療導(dǎo)致BMD丟失現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三前列腺癌ADT治療后骨折風(fēng)險(xiǎn)增加現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三ADT增加骨折風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三雙膦酸鹽顯著阻止ADT引起的骨密度下降比較不同靜脈用雙膦酸鹽對(duì)前列腺癌根治術(shù)后接受雄激素剝奪治療患者的骨密度下降的影響共入組96人，均為根治術(shù)后PSA再次升高、并且沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移的患者－試驗(yàn)組1（39例）：ADT＋固令針劑（1500mg/次/28天）－試驗(yàn)組2（24例）：ADT＋唑來(lái)膦酸（每次4mg，每月一次）－對(duì)照組（31例）

：ADTPauloRodrigues，InternationalJournalofUrology(2007)14,317–320現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三ADT治療聯(lián)合雙磷酸鹽可增加骨密度PauloRodrigues，InternationalJournalofUrology(2007)14,317–320現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三最新進(jìn)展：雙膦酸鹽藥物增加前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者總體生存率311位前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分組口服氯膦酸/安慰劑3年中位隨訪時(shí)間11.5年英國(guó)倫敦皇家馬頓醫(yī)院“這是第一次發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽藥物可以顯著延長(zhǎng)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存”現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三PR05:口服氯膦酸鹽顯著增加近1倍前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者總體生存氯膦酸鹽組安慰劑組P值HR5年生存30％21％N/AN/A10年生存17％9％0.0320.77現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三小結(jié)口服雙磷酸鹽聯(lián)合內(nèi)分泌治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)用藥。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移確診即應(yīng)開(kāi)始使用雙膦酸鹽，并應(yīng)長(zhǎng)期服用，骨痛是否緩解不能作為雙膦酸鹽療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及臨床用藥指征。雙膦酸鹽可用于預(yù)防前列腺癌患者抗雄治療引起的骨密度下降，有助于提高患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量。最新研究表明口服氯膦酸鈉治療可以提高前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存率，長(zhǎng)期用藥觀念需要得到充分的重視?，F(xiàn)在是39頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三雙膦酸鹽藥物的毒性報(bào)告(AustralianReportApril2004)AustralianAdverseDrugReactions

BulletinVol.23No.2,April2004不含氮類含氮類產(chǎn)品氯膦酸阿侖膦酸帕米膦酸唑來(lái)膦酸國(guó)內(nèi)商品名固令福善美（OTC）博寧、奧拓康擇泰、天晴依泰等處方數(shù)62,0005,049,0006,600316不良反應(yīng)1086622330比例0.02％0.02％3.38％9.49％現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三骨骼肌肉損害食道損害腎功能損害頜骨損害總例數(shù)191(14.14%)53(3.92%)20(1.48%)3唑來(lái)膦酸★★★頜骨壞死阿倫膦酸納★★★帕米膦酸二鈉★★頜骨壞死伊班膦酸鈉★依替膦酸鈉★氯膦酸二鈉SFDA藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第37期）

關(guān)注雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)報(bào)告現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三為什么含氮類雙膦酸鹽不良反應(yīng)發(fā)生率高？不含氮BP結(jié)合力低離解較高重結(jié)合低骨基質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散較多含氮類BP結(jié)合力高離解低重結(jié)合多骨基質(zhì)內(nèi)聚集明顯BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003.雙膦酸鹽骨表面的結(jié)合與分離示意圖現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有48頁(yè)\編輯于星期三唑來(lái)膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個(gè)月時(shí)顯現(xiàn)，在到達(dá)36個(gè)月的過(guò)程中不斷加重共11.4%的患者確診或