分子靶向藥物在肝癌治療中的應(yīng)用

分子靶向藥物在肝癌治療中的應(yīng)用第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三內(nèi)容提要一、分子靶向藥物概述二、索拉菲尼在肝癌內(nèi)科治療中的應(yīng)用三、TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

BCLC分期是臨床上最常用的分期系統(tǒng)

射頻消融術(shù)

0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結(jié)節(jié)

<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級索拉非尼FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.EASL,etal..JHepatol.2012Apr;56(4):908-43.BruixJ,etal.2011;53(3):1020-2.VerslypeC,etal.AnnOncol.2012;23Suppl7:vii41-8.第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三一、分子靶向藥物概述

第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三什么是靶向治療？

在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三1234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病灶第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三理想的靶向抗腫瘤藥物

與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準應(yīng)用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物作用機制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三治療不能手術(shù)的晚期腎細胞癌。治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。臨床適應(yīng)癥第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三用法用量推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。治療時間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng)索拉非尼的最高劑量為0.8g每日兩次，在此劑量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三用藥注意事項高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng)，多為1到2級，且多于服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴重受損的患者中的暴露量會升高。

第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三二、索拉菲尼在肝癌規(guī)范內(nèi)科治療中的地位第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三基礎(chǔ)病治療分子靶向治療系統(tǒng)化療中醫(yī)藥治療其他治療第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三HCC治療棘手的重要原因：同一臟器同時存在性質(zhì)截然不同的兩種疾病我國HCC患者大多數(shù)具有乙肝和肝硬化背景，確診時往往已達晚期，不能手術(shù)、消融或TACE治療，即使可以手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高，長期生存率低，因此,有必要積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療肝癌數(shù)據(jù)來源于2008-2009年中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果有肝臟疾病78%無肝臟疾病22%第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三基礎(chǔ)疾病治療在HCC選擇治療方法時，應(yīng)該強調(diào)對于基礎(chǔ)肝?。砸倚透窝?、肝硬化和肝功能障礙）的治療在進行手術(shù)切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放療以及系統(tǒng)治療（分子靶向藥物治療和化療）時，宜注意檢查和監(jiān)測病毒載量，可以考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物；同時，在肝切除術(shù)后，也提倡進行規(guī)范的抗病毒治療第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三肝癌發(fā)病機制復(fù)雜其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細胞信號傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)多個關(guān)鍵性環(huán)節(jié)是進行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點分子靶向藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨特的優(yōu)勢代表性藥物——索拉非尼?

分子靶向治療第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三索拉非尼是一種多靶點的多激酶抑制劑，通過以下途徑抗HCC:抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管生成阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細胞增殖雙重抑制、多靶點阻斷的抗HCC作用第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三多項國際多中心III期臨床研究證明，索拉非尼能延緩HCC進展，明顯延長晚期患者生存期，安全性較好；不同地域、不同基線水平和不同預(yù)后因素都有臨床獲益，療效相似已獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA等批準，用于治療不能手術(shù)切除和遠處轉(zhuǎn)移的HCC應(yīng)用時要求患者肝功能為Child-PughA或相對較好的B級。肝功能情況良好、分期較早、及早用藥獲益更大索拉非尼與介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合可使患者更多獲益分子靶向治療——索拉非尼在HCC治療中的地位第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三系統(tǒng)化療20世紀50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療肝癌多數(shù)傳統(tǒng)的細胞毒性藥物單藥有效率都比較低(一般<10%)僅個別研究提示：含ADM的系統(tǒng)化療可能延長晚期HCC患者總生存時間，但可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，嚴重影響其臨床應(yīng)用和治療效果第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三系統(tǒng)化療亞砷酸注射液三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分2004年,國內(nèi)多中心協(xié)作臨床研究的結(jié)果表明采用亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用亞砷酸注射液已經(jīng)獲得SFDA批準增加晚期肝癌的適應(yīng)證，成為第一個通過多中心臨床研究證明有效而獲得批準治療肝癌的系統(tǒng)化療藥物第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手段我國藥政部門已批準部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用且積累了許多經(jīng)驗,具有一定的療效但早期的實驗和臨床研究比較薄弱，缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三其他治療——生物治療生物治療可以改善肝癌患者生活質(zhì)量，提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽α1可增強機體免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用乙型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后，長期應(yīng)用α干擾素及其長效制劑作為輔助治療,可有效延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三其他治療——抗病毒治療具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測病毒載量(HBVDNA/HCVRNA)及肝炎活動抗腫瘤藥物治療（包括TACE,分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；病毒復(fù)制活躍及肝炎活動往往損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實施和效果如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復(fù)制活躍，必須及時積極地進行抗病毒治療，可選用核苷類似物、α干擾素及其長效制劑和胸腺肽α1等第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

小結(jié)必須高度重視肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療應(yīng)遵循規(guī)范化綜合治療的原則，采取多學(xué)科綜合治療的模式制訂最佳的個體化治療方案，有計劃、合理地選擇或者聯(lián)合應(yīng)用外科手術(shù)、肝動脈介入治療、系統(tǒng)治療（分子靶向治療、化療…）等多種手段提高總體療效立足于肝癌分子分型基礎(chǔ)上的個體化治療可能是未來發(fā)展的重要方向第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三三、TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用與臨床試驗之間的關(guān)系TACE聯(lián)合索拉非尼的應(yīng)用哪些人群獲益？TACE應(yīng)用的頻率？索拉非尼給藥時機？第29頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三

TACE是中期HCC的標(biāo)準治療

射頻消融術(shù)

0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結(jié)節(jié)

<3cm，PST0

晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級索拉非尼FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.EASL,etal..JHepatol.2012Apr;56(4):908-43.生存率20%中位生存期20月第30頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三索拉非尼是唯一被證實

延長晚期HCC患者生存的標(biāo)準治療SHARP研究1Oriental研究2中位OS：索拉非尼：10.7月安慰劑：7.9月中位OS：索拉非尼：6.5月安慰劑：4.2月索拉非尼顯著延長總生存時間（OS）1.LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008;359:378-90.2.ChengAL,etal.LancetOncology.2009;10:25-34.第31頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC。是否是很好的結(jié)合？第32頁，共35頁，2023年，2月20日，星期三聯(lián)合治療均證實治療中晚期HCC療效顯著研究入組標(biāo)準結(jié)果SPACE1Child-PughAECOGPS=0BCLCB期100%

整體人群疾病進展風(fēng)險降低20.3%

亞太人群疾病進展風(fēng)險降低28%START2

ECOGPS0,1Child-Pugh≤7BCLCB期80.9%

亞太中位TTP：9.3個月中位PFS：9個月中國中位TTP：10.6個月中位PFS：10.3個月JOHNSHOPKINS3

ECOGPS0-1Child-PughA-B7BCLCC期65.7%

DCR：EASL100%