硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識解讀

背景有機(jī)硝酸酯（organicnitrates，以下簡稱硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物之一，盡管臨床應(yīng)用已長達(dá)百余年，但目前仍存在用藥方法不正確、劑型選擇不合理、適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格以及對耐藥性重視程度不夠等問題。為進(jìn)一步規(guī)范硝酸酯在臨床實踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會共同制定此共識。現(xiàn)在是1頁\一共有75頁\編輯于星期日1999年，在德國的柏林舉行了“硝酸酯-120年”大會，以紀(jì)念硝酸酯的臨床應(yīng)用120周年。其安全性和有效性經(jīng)過了歷史的檢驗，展現(xiàn)了強(qiáng)大的生命力。現(xiàn)在是2頁\一共有75頁\編輯于星期日2000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來硝酸酯類的研究結(jié)果，將硝酸酯應(yīng)用于心血管臨床可能的有益作用總結(jié)如下：

⑴擴(kuò)張冠狀動脈；

⑵降低心臟前、后負(fù)荷；

⑶使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布；

⑷可用于高血壓危象治療；

⑸用于成人呼吸窘迫綜合征；

⑹改善心室重構(gòu)；

⑺抑制血小板聚集；

⑻抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮；

⑼保護(hù)血管內(nèi)皮防止過氧化；

⑽抑制LDL過氧化?，F(xiàn)在是3頁\一共有75頁\編輯于星期日一、

硝酸酯的藥理學(xué)特性（一）作用機(jī)制硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，無論內(nèi)皮細(xì)胞功能是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血液循環(huán)后，通過特異性的代謝酶轉(zhuǎn)化為活性的一氧化氮分子（NO），與血管平滑肌細(xì)胞膜上NO受體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒張?，F(xiàn)在是4頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是5頁\一共有75頁\編輯于星期日硝酸酯的主要作用機(jī)制與以下環(huán)節(jié)相關(guān)：（1）降低心肌氧耗量：擴(kuò)張靜脈血管，使血液貯存于外周靜脈血管床，從而減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷和室壁張力；擴(kuò)張外周阻力小動脈，使動脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，從而降低心肌氧耗量。（2）擴(kuò)張心外膜狹窄的冠狀動脈和側(cè)枝循環(huán)血管，使冠脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血流供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動脈擴(kuò)張，可避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生?，F(xiàn)在是6頁\一共有75頁\編輯于星期日（3）降低肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。（4）抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脈內(nèi)皮功能和主動脈順應(yīng)性、降低主動脈收縮壓等機(jī)制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)?，F(xiàn)在是7頁\一共有75頁\編輯于星期日《急性心肌梗死診斷和治療指南》（2001）年明確提出：硝酸酯類藥物的主要作用是松弛血管平滑肌產(chǎn)生血管擴(kuò)張的作用，對靜脈的擴(kuò)張作用明顯強(qiáng)于對動脈的擴(kuò)張作用。周圍靜脈的擴(kuò)張可降低心臟前負(fù)荷，動脈的擴(kuò)張可減輕心臟后負(fù)荷，從而減少心臟做功和心肌耗氧量。硝酸酯類藥物可直接擴(kuò)張冠狀動脈，增加心肌血流，預(yù)防和解除冠狀動脈痙攣，對于已有嚴(yán)重狹窄的冠狀動脈，硝酸酯類藥物可通過擴(kuò)張側(cè)支血管增加缺血區(qū)血流，改善心內(nèi)膜下心肌缺血，并可能預(yù)防左心室重塑。綜合臨床試驗資料顯示，急性心肌梗死（AMI）患者使用硝酸酯可輕度降低病死率?，F(xiàn)在是8頁\一共有75頁\編輯于星期日（二）硝酸酯的藥代動力學(xué)特點目前臨床常用的硝酸酯包括：短效：硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）長效：硝酸異山梨酯（Isosorbidedinitrate，ISDN）

5-單硝酸異山梨酯（Isosorbide5-mononitrate，ISMN）短效制劑主要用于終止缺血發(fā)作，而長效制劑則主要用于預(yù)防缺血發(fā)生，其藥代動力學(xué)特點區(qū)別顯著?，F(xiàn)在是9頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是10頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是11頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是12頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是13頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是14頁\一共有75頁\編輯于星期日（1）

硝酸甘油硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔粘膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。舌下含服該藥吸收迅速完全，生物利用度可達(dá)80％，約2-3分鐘起效，5分鐘達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30分鐘，半衰期僅數(shù)分鐘。若口服給藥，肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)強(qiáng)烈，生物利用度不足10％。硝酸甘油在肝臟迅速代謝為幾乎無活性的兩個中間產(chǎn)物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油經(jīng)腎臟排出，血液透析清除率低?，F(xiàn)在是15頁\一共有75頁\編輯于星期日硝酸甘油含片性質(zhì)不穩(wěn)定，有效期約3個月，需避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每三個月更換一瓶新藥。如舌下粘膜明顯干燥需用水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時應(yīng)盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng)。對心絞痛發(fā)作頻繁者，可在大便或用力勞動前5-10分鐘預(yù)防性含服?，F(xiàn)在是16頁\一共有75頁\編輯于星期日硝酸甘油注射液須用5％的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其它藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達(dá)40％-50％，因而應(yīng)選用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時須同時避光。現(xiàn)在是17頁\一共有75頁\編輯于星期日靜脈滴注硝酸甘油起效迅速，清除代謝快，劑量易于控制和調(diào)整，加之直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首關(guān)清除效應(yīng)等優(yōu)點，因此在急性心肌缺血發(fā)作，急性心力衰竭和肺水腫等治療中占據(jù)重要地位，但大量或連續(xù)使用可導(dǎo)致耐藥，因而需小劑量、間斷給藥。長期使用后需停藥時，應(yīng)逐漸減量，以免發(fā)生反跳性心絞痛等。因藥物過量而導(dǎo)致低血壓時，應(yīng)抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時可補(bǔ)充血容量和/或加用-腎上腺素受體激動藥等?，F(xiàn)在是18頁\一共有75頁\編輯于星期日（2）

硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片，舌下含片以及靜脈制劑等?？诜胀耆?，肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)明顯，生物利用度約為20％-25％，平片15-40分鐘起效，作用持續(xù)2-6小時；緩釋片約60分鐘起效，作用可持續(xù)12小時。舌下含服生物利用度約60％，2-5分鐘起效，15分鐘達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)1-2小時。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1小時，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4-5小時，而另一個代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床意義。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20分鐘、1小時和4小時?，F(xiàn)在是19頁\一共有75頁\編輯于星期日（3）.

5-單硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯是晚近研制的新一代硝酸酯藥物，臨床的合理劑型應(yīng)只有口服平片和緩釋片，在胃腸道吸收完全，無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，生物利用度近乎100％。母藥無需經(jīng)肝臟代謝，直接發(fā)揮藥理學(xué)作用，平片約30-60分鐘起效，作用持續(xù)3-6小時，緩釋片約60-90分鐘起效，作用可持續(xù)約12小時，半衰期為4-5小時。在肝臟經(jīng)脫硝基為無活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現(xiàn)象，腎功能受損對本藥清除亦無影響，可由血液透析清除?，F(xiàn)在是20頁\一共有75頁\編輯于星期日由于5-單硝酸異山梨酯口服無肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)的時間亦明顯延遲于同等劑量的口服片，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時間，但可造成血液動力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計的后期藥物蓄積效應(yīng)，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以擯棄。歐美國家亦無該劑型用于臨床?，F(xiàn)在是21頁\一共有75頁\編輯于星期日二、硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

1.急性冠狀動脈綜合征（UA、NSTTMI、STTMI）

2.慢性穩(wěn)定性心絞痛

3.無癥狀性心肌缺血心力衰竭肺水腫高血壓

現(xiàn)在是22頁\一共有75頁\編輯于星期日1.急性冠狀動脈綜合征硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛中的使用方法相似。對無禁忌證者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油，每5分鐘重復(fù)1次，總量不超過1.5mg，同時評估靜脈用藥的必要性。在最初24-48小時內(nèi)，進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量5-10ug/min（普通聚氯乙烯輸液器5ug/min），每3-5分鐘以5-10ug/min遞增劑量，劑量上限一般不超過200ug/min?，F(xiàn)在是23頁\一共有75頁\編輯于星期日劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。缺血癥狀或體征一旦減輕，則無須增加劑量，否則逐漸遞增劑量至血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110mmHg以下，基礎(chǔ)為高血壓者，平均動脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25％。連續(xù)靜脈滴注24小時，即可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的β-受體阻滯劑和/或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應(yīng)首先停用硝酸酯，為β-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。現(xiàn)在是24頁\一共有75頁\編輯于星期日在溶栓未成為急性心肌梗死常規(guī)治療前，匯總了2042名受試者的10個隨機(jī)臨床試驗結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35％。而GISSI-3和ISIS-4兩項大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，在溶栓的基礎(chǔ)上，加用硝酸酯沒有進(jìn)一步顯著降低急性心肌梗死的病死率。但由于這兩項研究院前和對照組中非研究的活性硝酸酯使用比率高達(dá)60％，因此研究結(jié)果受到質(zhì)疑。而樣本量超過80000名的22個急性心肌梗死的臨床試驗匯總分析顯示，對照組病死率為7.7％，硝酸酯組7.4％，因此，在溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個死亡，加之其抗缺血、改善心功能等作用明確，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治療不可或缺的藥物之一。現(xiàn)在是25頁\一共有75頁\編輯于星期日硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制：⑴降低氧耗量：

①擴(kuò)張靜脈，前負(fù)荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降；

②擴(kuò)張動脈，降低后負(fù)荷，氧耗量下降。⑵增加氧供的機(jī)制：

①擴(kuò)張冠狀動脈：改善冠狀動脈痙攣；擴(kuò)張偏心性病變血管；開放冠狀動脈側(cè)支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動脈血流量；

②減少靜脈回流，靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。

現(xiàn)在是26頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是27頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是28頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是29頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是30頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是31頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是32頁\一共有75頁\編輯于星期日2.

慢性穩(wěn)定性心絞痛在慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選β-受體阻滯劑，在其存在禁忌證，或單藥療效欠佳時，可使用硝酸酯及或鈣通道阻滯劑。臨床實踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞痛治療。β-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短?，F(xiàn)在是33頁\一共有75頁\編輯于星期日硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快，消弱其降低心肌耗氧量的作用，而β-受體阻滯劑可抵消這一副作用；β-受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β-受體阻滯劑的這一不利因素。因此，兩者合用較單獨使用其中的任何一種可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。現(xiàn)在是34頁\一共有75頁\編輯于星期日心絞痛治療的常用硝酸酯藥物及劑量

藥物名稱

常用劑量(mg

)

起效時間(min)

作用持續(xù)時間

硝酸甘油

舌下含服

0.3-0.6mg

2-3

20-30min

噴劑

0.4mg

2-3

20-30min

透皮貼片

5-10mg

30-60

8-12h

硝酸異山梨酯

舌下含服

2.5-15mg

2-5

1-2h

口服平片

5-40mg,2-3次/日

15-40

4-6h

口服緩釋制劑

40-80mg,1-2次/日

60-90

10-14h

5-單硝酸異山梨酯

口服平片10-20mg,2次/日

30-60

3-6h

口服緩釋制劑

60-120mg,1次/日

60-90

10-14h

或50-100mg,1次/日

同上

同上

現(xiàn)在是35頁\一共有75頁\編輯于星期日（二）心力衰竭

現(xiàn)在是36頁\一共有75頁\編輯于星期日硝酸酯類藥物在心力衰竭治療中的作用機(jī)制

⑴減少靜脈回流，降低心臟前負(fù)荷，減輕肺淤血。

⑵大劑量時可降低動脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時硝酸酯類藥物的劑量可能需要較大?，F(xiàn)在是37頁\一共有75頁\編輯于星期日1.慢性心力衰竭在β-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量。硝酸酯亦可減輕左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性心功能不全患者的呼吸困難癥狀等?，F(xiàn)在是38頁\一共有75頁\編輯于星期日目前指南推薦，左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％的中重度心力衰竭患者，在β-受體阻滯劑、ACEI或ARB和利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，如仍然存在明顯臨床癥狀，可加用H-ISDN可改善預(yù)后。對于因低血壓或腎功能不全無法耐受ACEI或ARB的有癥狀性心力衰竭患者，可選用H-ISDN作為替代治療。但對于既往未使用過ACEI或ARB，或?qū)ζ淇闪己媚褪苷?，不?yīng)以H-ISDN取而代之。現(xiàn)在是39頁\一共有75頁\編輯于星期日2.急性心力衰竭靜脈硝酸甘油主要通過擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺瘀血，是治療急性心力衰竭最為廣泛的血管擴(kuò)張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以10-20μg/min作為起始劑量，最高可增至200μg/min?，F(xiàn)在是40頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是41頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是42頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是43頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是44頁\一共有75頁\編輯于星期日（三）高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓靜脈硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5μg/min起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者，切忌使血壓急劇過度下降。靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術(shù)者?，F(xiàn)在是45頁\一共有75頁\編輯于星期日硝酸酯類藥物在高血壓病治療中的作用機(jī)制硝酸酯類藥物具有同時擴(kuò)張動脈和靜脈的雙重作用，降低心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷，降低全身血管壓力?，F(xiàn)在是46頁\一共有75頁\編輯于星期日三、硝酸酯的應(yīng)用及注意事項現(xiàn)在是47頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是48頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是49頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是50頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是51頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是52頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是53頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是54頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是55頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是56頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是57頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是58頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是59頁\一共有75頁\編輯于星期日現(xiàn)在是60頁\一共有75頁\編輯于星期日四、

硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法

現(xiàn)在是61頁\一共有75頁\編輯于星期日（一）定義、分類和發(fā)生機(jī)制硝酸酯的耐藥性是困擾臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù)24小時靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，以非耐藥方式口服幾個劑量的硝酸異山梨酯或5-單硝酸異山梨酯等。硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象?，F(xiàn)在是62頁\一共有75頁\編輯于星期日可分為三類：假性耐藥真性耐藥亦稱血管性耐藥交叉性耐藥假性耐藥發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)?，F(xiàn)在是63頁\一共有75頁\編輯于星期日

血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用，兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活化/轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而引發(fā)耐藥?，F(xiàn)在是64頁\一共有75頁\編輯于星期日硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長期使用硝酸酯時必須采用非耐藥方法給藥。早在1888年這一現(xiàn)象即被報告，隨著硝酸酯的廣泛應(yīng)用，這一問題日益突出，但確切機(jī)理目前仍未明確?，F(xiàn)在是65頁\一共有75頁\編輯于星期日診斷主要通過三個方面：臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運動試驗評價；血液動力學(xué)指標(biāo)評價（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）。

現(xiàn)在是66頁\一共有75頁\編輯于星期日（二）預(yù)防耐藥性的常用方法預(yù)防硝酸酯耐藥性的常用方法包括：（1）小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時的無藥期。（2）每天使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。（3）偏心方法口服硝酸酯，保證10-12小時的無硝酸酯濃度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯濃度期（nitratelowinterval），給藥方法可參考表2。上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛?，F(xiàn)在是67頁\一共有75頁\編輯于星期日表2.

避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法

藥物名稱給藥方法

硝酸甘油

靜脈點滴連續(xù)點滴10-12小時后停藥，空出10-12小時的無藥期

透皮貼片帖敷10-12小時后撤除，空出10-12小時的無藥期

硝酸異山梨酯

靜脈點滴連續(xù)點滴10-12小時后停藥，空出10-12小時的無藥期

口服平片一天三次給藥，每次給藥間隔5小時：如8AM，1PM，6PM*

一天四次給藥，每次給藥間隔4小時：如8AM，12AM，4PM，8PM

口服緩釋制劑一天二次給藥：8AM，2PM

5-單硝酸異山梨酯口服平片一天兩次給藥間隔7-8小時：如8AM，3PM

口服緩釋制劑一天一次給藥：如8AM現(xiàn)在是68頁\一共有75頁\編輯于星期日（4）有研究表明，巰基供體類藥物、β-