藥物劑型設(shè)計與臨床用藥

藥物劑型設(shè)計與臨床用藥DosageFormDesignandClinicUse1主要內(nèi)容藥物劑型設(shè)計的原則藥物劑型設(shè)計的依據(jù)可能引起安全問題的劑型/工藝因素劑型設(shè)計的一般程序質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）:新概念2藥物劑型設(shè)計的原則四大基本原則

Safety：血濃/分布改變，ADME/TEfficacy：血濃/分布改變，PK/PDControllability：可控性（透徹理解）

（Stability）：穩(wěn)定性/有效期Compliance：途徑/用法用量/大小形狀/色/味/價格根本目的：安全、有效、質(zhì)量可控、方便藥物劑型設(shè)計與臨床用藥3劑型設(shè)計的依據(jù)1.藥物的生物學性質(zhì)：劑型因素對吸收的影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物→崩解→溶出→吸收→體內(nèi)→靶點→療效液體制劑>固體制劑水溶液>油溶液溶液型>膠體型>乳劑型>混懸型口崩片>膠囊劑>片劑(速溶>普通>包衣)>SR/CRiv>im>po（BA=？可以口服？其它非注射給藥？）藥物劑型設(shè)計與臨床用藥5劑型設(shè)計的依據(jù)藥物的生物學分類系統(tǒng)（BCS）溶出度好，生物膜透過性好：

溶出度差，生物膜透過性好：體內(nèi)外相關(guān)性好溶出度好，生物膜透過性差：體內(nèi)外相關(guān)性差溶出度差，生物膜透過性差：

*體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）：體外溶出與體內(nèi)吸收藥物劑型設(shè)計與臨床用藥6劑型設(shè)計的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準、生產(chǎn)效率高、使用方便，口服固體制劑占70%

溶解度：溶出速率：難溶性/溶出慢，取決于制劑手段分子量：pKa：未解離型易吸收；藥物劑型設(shè)計與臨床用藥7劑型設(shè)計的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)：穩(wěn)定性對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定：首過性代謝問題：化學穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑生物穩(wěn)定性：配伍問題(復(fù)方、輔料)：藥物劑型設(shè)計與臨床用藥9劑型設(shè)計的依據(jù)3.臨床治療的需要全身起效/局部起效急癥、重癥速效、長效？（口崩，緩釋/控釋）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當降低藥物劑型設(shè)計與臨床用藥10劑型設(shè)計的依據(jù)3.臨床治療的需要：用藥的順應(yīng)性一般特殊味覺的藥長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：栓劑/眼部用藥不包衣以白色為好藥物的外觀；性價比？藥物劑型設(shè)計與臨床用藥11劑型設(shè)計的依據(jù)劑型的選擇普通制劑-DDS給藥途徑-具體劑型口服給藥（占70%以上）：溶出度較高：口服吸收好：口服吸收不太，長期用藥：用于胃腸道給藥：使用方便、安全、自然：盡可能首選藥物劑型設(shè)計與臨床用藥13劑型設(shè)計的依據(jù)劑型的選擇注射給藥：水溶性好/同時？口服吸收不好：在胃腸道中不穩(wěn)定：急救（搶救）：重癥（如腫瘤）：速效（如麻醉）：不能口服的病人：長效（如微球）：特殊情況（如植入劑）：藥物劑型設(shè)計與臨床用藥14劑型設(shè)計的依據(jù)劑型的選擇皮膚/粘膜給藥用于不同的局部：作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）：使用方便、安全：口服給藥首過作用強（舌下、直腸等）：發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）：其它給藥途徑不方便時（如小兒直腸給藥）：藥物劑型設(shè)計與臨床用藥15劑型設(shè)計的問題舉例

頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？紅霉素可制成普通固體制劑？某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現(xiàn)要求做注射劑？肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，有胃刺激性，做成普通片劑？喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規(guī)緩釋制劑？塞克硝唑口服吸收近100%，做成靜脈給藥？劑量大、味差的藥，開發(fā)口崩片？吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質(zhì)體滴眼液？藥物劑型設(shè)計與臨床用藥17可能引起安全問題的劑型因素

輔料的種類（性質(zhì)）/用量/來源/型號：藥物的溶出行為（疏水變?yōu)橛H水輔材料）釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓物質(zhì)，致孔劑等）藥物的吸收速度與程度（疏水變?yōu)橛H水輔材料）透皮吸收（吸收促進劑）藥物的安全性（牛海綿狀腦病BSE的動物源輔料，乳糖）抑菌劑的抑菌效果制劑的其它特性：可壓性，流動性等

藥物劑型設(shè)計與臨床用藥18可能引起安全問題的劑型因素

其它常見劑型因素

結(jié)藥途徑：局部/口服/全身劑型的規(guī)格，形狀，尺寸等：主藥/輔料的比例，重量，體積主藥：性狀，理化性質(zhì)，質(zhì)量標準，產(chǎn)地，儲存條件，有效期，生產(chǎn)原料藥的溶劑，試劑和中間體及質(zhì)量標準包裝：包材種類，遮光，防潮功能，容器大小形狀，單劑量/多劑量，普通/預(yù)填式，安瓿/帶塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/輸液袋，干燥劑，封口系統(tǒng)，生產(chǎn)商藥物劑型設(shè)計與臨床用藥19制劑設(shè)計的一般程序Preformulation1.文獻/現(xiàn)狀調(diào)查上市？專利？研究進展？生物學特性、理化特性、市場、生產(chǎn)成本，等等臨床需求，用藥順應(yīng)性檢索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS2.生物學特性測定：BCS？對生物膜的通透性（細胞、在體、離體、整體）在GI中的吸收是否存在部位物異性在GI中的穩(wěn)定性，等等

藥物劑型設(shè)計與臨床用藥21制劑設(shè)計的一般程序2.理化性質(zhì)的測定結(jié)晶性/顯微鏡等：結(jié)晶、無定形；晶型（針、方、片）多晶型/熔點、熱分析、IR、X衍射、顯微技術(shù)等溶解度/平衡溶解度：飽和-過濾-測定溶出速率/恒定表面法、懸浮法等分配系數(shù)/搖瓶法：水/正辛醇-振搖-分出水相-測定：P=（C-CW）/CWpKa/電位滴定、分光光度法、溶解度法吸濕性/吸濕曲線、CRH粉體學/粉體物性測定儀：粒度大小、分布、密度、流動性、壓縮性、潤濕性等穩(wěn)定性/影響因素試驗：含量、有關(guān)物質(zhì)（破壞性試驗）藥物劑型設(shè)計與臨床用藥22制劑設(shè)計的一般程序4.主藥與輔粒與相互作用一般是針對創(chuàng)新藥物試驗方法：HPLC、DSC等常規(guī)試驗：藥/1種輔料一定比例-封于小瓶（加水5%）-不同T/光-不同時間-分析加速試驗（高溫、高濕）：藥/1種輔料一定比例-混合-不同T/RH-不同時間-分析多種輔粒試驗：藥/多種輔料-多個處方-（加水20%）-不同T/光-不同時間-分析藥物劑型設(shè)計與臨床用藥23藥物劑型設(shè)計的程序總結(jié)：設(shè)計程序根據(jù)劑型設(shè)計的4大原則按照劑型設(shè)計的主要依據(jù)進行充分的處方前研究通過科學的試驗確定給藥途徑、劑型確定最終的處方、制備工藝藥物劑型設(shè)計與臨床用藥25質(zhì)量源于設(shè)計:新概念GMPcGMP

QbD產(chǎn)品設(shè)計產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)