甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)2023/3/30甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)甲狀腺功能紊亂為內(nèi)分泌疾病中最常見者，并且至今仍易被漏診。據(jù)美國對11個城市4.6萬人的普查中發(fā)現(xiàn)，有約11％的人存在未被診斷出的各種甲狀腺功能紊亂。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)一、甲狀腺激素的生理、生物化學(xué)

及分泌調(diào)節(jié)甲狀腺激素的化學(xué)及生物合成甲狀腺激素的運(yùn)輸、代謝及分泌調(diào)節(jié)甲狀腺激素的生理生物化學(xué)功能甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(一)甲狀腺激素的化學(xué)及生物合成

甲狀腺激素為甲狀腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(3，5，3’-triiodothyronine，T3)的統(tǒng)稱，二者均為酪氨酸含碘衍生物。其生物合成包括①碘的攝取和活化：甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞通過胞膜上的“碘泵”，主動攝取、濃集血漿中的I。進(jìn)入細(xì)胞中的I-在過氧化酶催化下，氧化為形式尚不清的活性碘。②酪氨酸的碘化及縮合：活性碘使核糖體上的甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基碘化，生成一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT)。過氧化酶催化下，1分子MIT與1分子DIT縮合成1分子T，而2分子DIT縮合成1分子T40含T3、T4的甲狀腺球蛋白隨分泌泡進(jìn)入濾泡腔貯存。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(二)甲狀腺激素的運(yùn)輸、代謝及分泌調(diào)節(jié)

血漿中99％以上的T3、T4都和血漿蛋白可逆結(jié)合，主要與甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxinebindingelobulin，TBG)結(jié)合，亦有部分和清蛋白、前清蛋白結(jié)合。僅有占血漿中總量0.1％-0.3％的T3和0.02％—0.05％的T4為游離的，只有游離T3、T4才能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮作用。游離T3比例高，是(T3較T4作用迅速強(qiáng)大的原因之一。甲狀腺激素的代謝主要為脫碘反應(yīng)。在肝、腎及其他組織中存在的脫碘酶催化下，T4分別在5’或5位脫碘，生成T3和幾無活性的3，3’，5’-三碘甲腺原氨酸，即反T3(reversetriiodothyro-nine，rT3）。血液中的T3近80％來自T4外周脫碘。T3及rT3還可進(jìn)一步脫碘為二碘甲腺原氨酸。此外，T3和T4還可通過脫氨基、羧基，以及和葡萄糖醛酸、硫酸根結(jié)合等方式代謝，從腎及膽道排泄。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)

甲狀腺激素的合成和分泌受下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)。血液中游離T3、T4水平的變化，負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasinghormone，TRH)及垂體促甲狀腺激素(thyroidstimulatinghormone，TSH)釋放。TRH為下丘腦產(chǎn)生的一種三肽激素，其作用為促進(jìn)腺垂體合成和釋放TSH，亦有弱的促垂體合成釋放生長激素和催乳素作用。TSH為a和B兩亞基組成的糖蛋白，其B亞基可特異性地和甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體結(jié)合，通過C蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶-cAMP—蛋白激酶信號傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)甲狀腺血管生成和濾泡細(xì)胞增殖、甲狀腺激素的合成釋放。上述調(diào)節(jié)過程中，游離T3、T4水平對腺垂體釋放TSH的負(fù)反饋調(diào)節(jié)最重要。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)此外，皮質(zhì)醇亦可抑制TRH釋放，并和生長激素均能降低腺垂體對TRH的反應(yīng)性，抑制TSH分泌；而雌激素則提高腺垂體對TRH的反應(yīng)性，促進(jìn)TSH釋放。應(yīng)激狀態(tài)時TSH及甲狀腺激素分泌增加。hCG有TSH樣活性。而多種滋養(yǎng)層源組織腫瘤如絨毛膜上皮癌、睪丸胚胎瘤等可產(chǎn)生大量異源性TSH和hCG。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(三)甲狀腺激素的生理生物化學(xué)功能

多數(shù)組織細(xì)胞核的某些轉(zhuǎn)錄啟動區(qū)上存在特異性甲狀腺激素受體。該受體有激素結(jié)合區(qū)和DNA結(jié)合區(qū)，其對T3的親和力是l的10倍，這是T3較T4活性強(qiáng)的又一原因。甲狀腺激素和受體結(jié)合后，可上調(diào)包括Na'，K’-ATP酶在內(nèi)的一些酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)，產(chǎn)生下列作用。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)1．營養(yǎng)物質(zhì)代謝

總的來說為促進(jìn)能量代謝，增加氧耗和產(chǎn)熱，提高基礎(chǔ)代謝率。該作用與誘導(dǎo)Na’，K’-ATP酶表達(dá)，促進(jìn)ATP分解有關(guān)。甲狀腺激素對糖、脂、蛋白質(zhì)代謝的具體影響較復(fù)雜。對糖代謝既促進(jìn)糖的吸收和肝糖原分解，又促進(jìn)組織細(xì)胞糖的有氧代謝。甲狀腺激素對膽固醇代謝有重要的調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)肝內(nèi)合成膽固醇，而促進(jìn)膽固醇代謝為膽汁酸的作用更強(qiáng)。生理濃度的甲狀腺激素通過上述誘導(dǎo)酶等蛋白生成而呈正氮平衡；但過高的甲狀腺激素反促進(jìn)蛋白質(zhì)尤其是肌蛋白分解，出現(xiàn)負(fù)氮平衡。

2．骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及正常功能維持

甲狀腺激素通過增強(qiáng)未成年者長骨骨骺的增殖造骨及蛋白質(zhì)同化作用，在生長發(fā)育上和生長激素呈協(xié)同作用。甲狀腺激素可促進(jìn)中樞神經(jīng)元樹突、軸突發(fā)育，神經(jīng)膠質(zhì)增殖和髓鞘的形成。甲狀腺激素對神經(jīng)系統(tǒng)和長骨生長發(fā)育的影響，在胎兒期和新生兒期尤為重要。對成人尚有維持神經(jīng)系統(tǒng)正常興奮性的作用。

3．其他作用

可產(chǎn)生類似腎上腺素受體激動樣效應(yīng)，加快心率、提高心肌收縮力、增加心肌氧耗和擴(kuò)張外周血管等。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)二、甲狀腺功能紊亂甲狀腺功能亢進(jìn)癥甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(一)甲狀腺功能亢進(jìn)癥

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism)簡稱甲亢。指各種原因所致甲狀腺激素功能異常升高。以毒性彌漫性甲狀腺腫伴甲亢即Graves病最常見，約占75％，現(xiàn)已肯定為一種自身免疫性疾??；其次為腺瘤樣甲狀腺腫伴甲亢(近15％)、亞急性或慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎早期(近10％)，垂體腫瘤、甲狀腺癌性甲亢、異源性TSH綜合征均少見。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)甲亢的臨床癥狀多為前述甲狀腺激素功能異常增強(qiáng)所致，包括①高代謝癥候群：由于三大營養(yǎng)物質(zhì)及能量代謝亢進(jìn)，出現(xiàn)多食但消瘦，怕熱多汗，基礎(chǔ)代謝率升高，血漿膽固醇降低。嚴(yán)重者可因肌蛋白大量分解，發(fā)生肌萎縮、血及尿尿素、肌酐升高等。②神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高，煩躁易激動，肌顫。③心血管系統(tǒng)癥狀：心率加快，心輸出量增多，收縮壓升高和脈壓差加大，嚴(yán)重時出現(xiàn)心律失常。④突眼癥、甲狀腺腫大。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(二)甲狀腺功能減退癥

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism)簡稱甲減。為各種原因所致甲狀腺激素功能異常低下。其中以慢性或亞急性甲狀腺炎中后期入甲狀腺切除、抗甲亢藥或放射性碘治療過量、缺碘或高碘等原因，直接影響甲狀腺合成和分泌T4、T3所致的原發(fā)性甲減最常見。其次為腫瘤、手術(shù)、放療等損傷下丘腦或垂體，TRH和(或)TSH釋放不足所致的繼發(fā)性甲減?？辜谞钕偌に乜贵w及遺傳性甲狀腺激素受體缺陷所致的甲減罕見。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)由于甲狀腺激素對骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育的影響，故甲減因起病年齡不同而有特殊的臨床癥狀，并因此分作始于胎兒及新生兒的呆小病,始于發(fā)育完成前的幼年型甲減，，始于成年期的成年型甲減三類。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)成年型甲減主要表現(xiàn)為甲狀腺激素對三大營養(yǎng)物質(zhì)和能量代謝調(diào)節(jié)、維持神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)動能等作用減弱的各種癥狀。包括精神遲鈍、畏寒少汗、低基礎(chǔ)代謝率、乏力、心臟功能低下以及性腺和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌功能減退等。特殊表現(xiàn)為粘液性水腫。一般實驗室檢查改變包括：約50％病人出現(xiàn)輕中度貧血和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高；腦脊液蛋白常升高；近80％甲減者血清肌酸激酶(CK)主要是CK-MM同工酶顯著升高，平均達(dá)正常上限的5倍，原因不明；因甲狀腺激素促膽固醇分解作用減弱，血漿膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白多升高。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)呆小病除可見上述成人型表現(xiàn)外，由于T3、T4對神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼生長發(fā)育的影響，智力和體格均出現(xiàn)發(fā)育障礙的特征性癥狀，故稱呆小病或克汀病(cretinism)。幼年型甲減則視發(fā)病年齡而表現(xiàn)上述兩型不同程度的混合癥狀。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)三、甲狀腺功能紊亂的生物化學(xué)診斷血清促甲狀腺激素測定血清甲狀腺激素測定血清甲狀腺結(jié)合球蛋白測定甲狀腺功能動態(tài)試驗自身抗體檢測其他檢測項目甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(一)血清促甲狀腺激素測定

促甲狀腺激素(TSH)為腺垂體合成和分泌的糖蛋白，分子量約30kD，由a和B兩亞基組成，B亞基為其功能亞基。作為下丘腦-垂體-甲狀腺調(diào)節(jié)系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)激素，血中甲狀腺激素水平的變化，可負(fù)反饋地導(dǎo)致血清TSH水平出現(xiàn)指數(shù)方次級的顯著改變。因此，在反映甲狀腺功能紊亂上，血清TSH是比甲狀腺激素更敏感的指標(biāo)。TSH不和血漿蛋白結(jié)合，其他干擾因素也比甲狀腺激素測定少，更可靠。并且全套甲狀腺激素測定包括TT4、TT3、FT4和FT，而TSH測定僅為單項。由于上述原因，現(xiàn)在國內(nèi)外均推薦以血清TSH測定作為甲狀腺功能紊亂的首選篩查項目。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)TSH測定均用免疫化學(xué)法，根據(jù)標(biāo)記物不同有放免、酶免、熒光免疫、化學(xué)發(fā)光、電化學(xué)發(fā)光等多種試劑盒可供選用。雖然血液中TSH僅微量存在，但近十余年采相繼面市的第三代試劑盒的靈敏度可達(dá)0.01-0.02mlU／L，第四代試劑盒更高達(dá)0.001-0.002mlU／L，已完全可滿足臨床檢測需要。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)TSH升高最常見于原發(fā)性甲減，若能同時檢測到甲狀腺激素水平低下，則可確診；其他少見的原因包括垂體腫瘤性甲亢及異源性TSH綜合征(同時伴有甲狀腺激素水平升高)；TSH及甲狀腺激素水平均升高而患者卻表現(xiàn)為甲減的臨床癥狀，應(yīng)考慮存在抗甲狀腺激素自身抗體或甲狀腺激素受體缺陷。TSH水平降低最常見于各種原因所致的甲狀腺性甲亢，此時應(yīng)伴有甲狀腺激素水平升高。少見的原因為繼發(fā)性甲減(同時出現(xiàn)甲狀腺激素水平低下)。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)一些非甲狀腺功能紊亂情況可影響TSH分泌。由于TSH和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorti-cotropichormone；ACTH)的反饋調(diào)節(jié)上存在一定程度交叉，故原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)及使用大劑量糖皮質(zhì)激素藥時，TSH釋放減少；而原發(fā)性腎上腺皮功能低下時TSH水平可升高。此外，抑郁癥及一些嚴(yán)重疾患可致TSH分泌減少。使用胺碘酮、鋰鹽、大劑量碘鹽，可使TSH水平升高。甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(二)血清甲狀腺激素測定

作為甲狀腺內(nèi)分泌功能直接執(zhí)行者的甲狀腺激素血清濃度測定，一直是甲狀腺功怠旨紊亂的主要檢測項目。由于前述甲狀腺激素高血漿蛋白結(jié)合特點，血清甲狀腺激素測定包括總T3（totalT3，TT3)、總T4(totalT4，TT4)、游離T3(freeT3，F(xiàn)T3）和游離T4(freeT4，F(xiàn)T4)。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(三)血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白測定

血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)為肝細(xì)胞合成的一種a-球蛋白，由395個氨基酸殘基和4茶天冬酰胺聯(lián)接的寡糖鏈構(gòu)成，分子量約54kD。其基因定位于X染色體長臂，含5個外顯子。TBG為血液中甲狀腺激素的主要結(jié)合蛋白，約70％的T4和T3與其結(jié)合。TBG濃度改變對TT4、TT3的影響十分顯著，所以用免疫法測定其濃度，對TT4、TT3檢測結(jié)果，尤其是與臨床表現(xiàn)不相符合時的解釋有重要意義。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)

血清TBG升高見于孕婦、遺傳性高TBG癥、病毒性肝炎、急性間歇性卟啉病、使用雌激素或含雌激素的避孕藥、奮乃靜等藥物者。而使用雄激素等同化激素、糖皮質(zhì)激素、苯妥因鈉等藥物，以及庫欣綜合征、腎病綜合征、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、肝功能衰竭及應(yīng)激等均可致TBG降低。因TBG基因某些位點缺失、錯位導(dǎo)致的遺傳性TBG缺乏癥者，血清TBG極度減少，甚至可完全缺乏。

甲狀腺功能紊亂的臨床生物化學(xué)(四)甲狀腺功能動態(tài)試驗1．TRH興奮試驗TRH可迅速刺激腺垂體合成和釋放貯存的TSH，因此分別測定靜脈注射200—400pg(兒童按4～7ug／kg體重)TRH前及注射后0．5h(必要時可加測1