第三章第二節(jié)非口服給藥吸收

注射給藥的特點優(yōu)點：藥物吸收快、血藥濃度升高迅速、進(jìn)入體內(nèi)的藥量準(zhǔn)確缺點：組織損傷、疼痛、潛在并發(fā)癥、不良反應(yīng)出現(xiàn)迅速，處理相對困難適用：需要藥物迅速發(fā)生作用，因各種原因不能經(jīng)口服藥的病人。一、注射給藥第一頁，共104頁。（一）、給藥部位與吸收途徑注射方式：靜脈、皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、玻璃體內(nèi)、局部等一、注射給藥第二頁，共104頁。第三頁，共104頁。第四頁，共104頁。靜脈注射副作用大肌內(nèi)注射或皮下注射時刺激性太大的藥物必須靜脈注射靜脈注射容量小于50ml大容量注射采用靜脈滴注劑型：水溶液或乳劑1.靜脈注射（iv）第五頁，共104頁。肺首過效應(yīng)：靜脈注射后，藥物隨循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)肺部滯后可能會被肺部的巨噬細(xì)胞吞噬或被酶降解，被肺呼出或被儲存，因此靜脈注射的藥物不一定能夠完全到達(dá)作用部位。肺首過效應(yīng)遠(yuǎn)小于肝首過效應(yīng)，靜脈注射生物利用度是100%。注射應(yīng)緩慢第六頁，共104頁。2.肌內(nèi)注射（im)較安全有吸收過程，但吸收程度高，與靜注相當(dāng)肌肉組織內(nèi)的血管十分豐富脂溶性藥物可以直接通過毛細(xì)血管壁擴(kuò)張小分子水溶性藥物可穿過毛細(xì)血管壁上的微孔快速擴(kuò)散份資料大于5000的主要經(jīng)過淋巴途經(jīng)吸收容量一般為2~5ml溶液、乳劑、混懸劑溶媒為水、復(fù)合溶媒以油為溶媒可以緩釋第七頁，共104頁。3.皮下與皮內(nèi)注射◎皮下注射（sc）：將藥物注射到皮下組織中。血流慢局麻藥、長效胰島素、植入劑、油混懸劑皮下注射容量1~2ml◎皮內(nèi)注射：將藥物注入到真皮中。皮內(nèi)注射容量0.1~0.2ml皮內(nèi)注射藥物難以進(jìn)入體循環(huán)，一般用作診斷與過敏試驗第八頁，共104頁。4.其他部位注射（1）動脈注射：即把醫(yī)藥針頭扎入動脈管內(nèi)，給病人輸入血液或藥液的一種醫(yī)療手段。主要用于輸血，適用于危急病情，注射部位通常選擇橈動脈、肱動脈。（2）腹腔內(nèi)注射：（3）鞘內(nèi)注射：可用于克服血腦屏障。鞘內(nèi)注射化療藥物成為防治中樞神經(jīng)性白血病(CNS)最有效的方法之一。第九頁，共104頁。（3）鞘內(nèi)注射：可用于克服血腦屏障。鞘內(nèi)注射化療藥物成為防治中樞神經(jīng)性白血病(CNS)最有效的方法之一。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射：臨床治療骨、關(guān)節(jié)疾病的常用方法。第十頁，共104頁。（二）、影響注射給藥吸收的因素影響藥物擴(kuò)散速度和注射部位血流的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)劑型因素（血管外注射）第十一頁，共104頁。注射部位的血流狀態(tài)，血流豐富的部位吸收快：上臂三角肌＞大腿外側(cè)?。就未蠹×馨鸵旱牧魉伲核苄源蠓肿雍陀腿芤喊茨蜔岱?，可加快血流速度運(yùn)動，使血管擴(kuò)張，血流加速腎上腺素收縮血管，合用減少吸收1.生理因素第十二頁，共104頁。分子量eg.NaCl、山梨醇鐵、鐵—多糖復(fù)合物解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑3nm，允許＜800的藥物分子通過難溶性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速過程蛋白結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度＜透膜速率時，成為限速過程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量2.藥物的理化性質(zhì)第十三頁，共104頁。溶出速率：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W型乳劑＞W(wǎng)/O型乳劑＞油混懸劑3.劑型因素第十四頁，共104頁。（1）溶液型注射劑混合溶媒：注射后藥物可能析出；安定注射液，療效不如口服好嚴(yán)重偏離生理pH的溶媒：在組織液的pH下可析出沉淀滲透壓：低滲→被動擴(kuò)散速率↑；高滲→被動擴(kuò)散速率↓；以油為溶媒：擴(kuò)散慢而少，肌注形成貯庫而緩慢吸收高分子附加劑：提高粘度，產(chǎn)生延效作用第十五頁，共104頁。有溶出與擴(kuò)散過程：吸收較慢遵循溶出擴(kuò)散定律粘度增加，溶出變慢，擴(kuò)散變慢0.1~2m的微粒經(jīng)靜脈、動脈或腹腔注射后主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝脾攝取油混懸液吸收緩慢，長達(dá)數(shù)周至數(shù)月（2）混懸型注射劑第十六頁，共104頁。O/W型乳劑，粒徑為1m左右，靜注易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通過淋巴系統(tǒng)吸收（3）乳劑型注射劑第十七頁，共104頁。二、皮膚給藥第十八頁，共104頁。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystem)貼片(patches)軟膏劑(ointments)局部或全身作用藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞間隙擴(kuò)散（皮膚附屬器途徑）通過細(xì)胞膜擴(kuò)散（表皮途徑）【主要】第十九頁，共104頁。第二十頁，共104頁。（一）皮膚的結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.皮膚的結(jié)構(gòu)抵御外來侵略，厚度0.5~4mm；功能：保護(hù)人體、調(diào)節(jié)體溫、吸收、分泌、排泄、感覺；包括：表皮（活性表皮、角質(zhì)層）、真皮、皮下組織和皮膚附屬器官；第二十一頁，共104頁。角質(zhì)層是藥物滲透的主要屏障第二十二頁，共104頁。表皮角質(zhì)層由角質(zhì)細(xì)胞組成，間隙充滿類脂，是藥物吸收的主要屏障。角質(zhì)細(xì)胞由大量蛋白質(zhì)、非纖維蛋白和少量脂質(zhì)組成；含水少，細(xì)胞膜致密?；钚员砥游挥诮琴|(zhì)層和真皮之間，含少量酶，是水性組織。第二十三頁，共104頁。（2）真皮：疏松的結(jié)締組織，血管豐富，皮膚附屬器官分布于其中。（3）皮下組織：脂肪組織（4）皮膚附屬器官：毛囊、皮脂腺、汗腺第二十四頁，共104頁。2.藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（1）表皮途徑：細(xì)胞間隙擴(kuò)散：類脂分子的親水區(qū)和疏水區(qū)。細(xì)胞膜擴(kuò)散：非脂質(zhì)雙分子層，蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，巨大的擴(kuò)散面積。（2）附屬器官途徑：吸收速度快，非主要途徑第二十五頁，共104頁。（二）影響藥物經(jīng)皮滲透的因素1.生理因素主要影響因素：個體差異、動物種屬、年齡、性別、用藥部位、皮膚的狀態(tài)皮膚滲透性大小部位：陰囊＞耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部皮膚的水化作用微生物的降解作用角質(zhì)層的積蓄問題病理狀態(tài)溫度第二十六頁，共104頁。1.生理因素（1）皮膚的滲透性：皮膚的滲透性存在著種屬、個體及部位的差異。主要原因是皮膚的角質(zhì)層的厚度，當(dāng)角質(zhì)層受損而削弱時滲透性增加，如潰瘍、燒傷時；當(dāng)角質(zhì)層致密時，滲透性減弱，如硬皮病，老年角化病。（2）皮膚的水合作用：皮膚外層角蛋白及其降解產(chǎn)物具有與水結(jié)合的能力。水合能力越強(qiáng)，角質(zhì)層越軟，細(xì)胞自身發(fā)生膨脹，通透性增加，有利于增加水溶性藥物的滲透性。第二十七頁，共104頁。（3）微生物的降解作用：微生物的一些作用可使某些藥物和基質(zhì)降解。（4）皮膚的代謝作用：由于皮膚酶的含量很低，制劑的面積很小，所以酶代謝對藥物的吸收不會產(chǎn)生明顯的首過效應(yīng)。（5）溫度的影響：皮膚溫度越高，皮下毛細(xì)血管血流速度越快，對藥物的吸收有一定的影響。第二十八頁，共104頁。2.藥物因素藥物的分子量：小分子相對容易通過細(xì)胞間的擴(kuò)散，分子量大于600的藥物幾乎不能通過角質(zhì)層。（擴(kuò)散系數(shù)與分子量的平方成反比，分子量越大，擴(kuò)散系數(shù)越?。┧幬锏娜埸c：熔點較低的藥物易透過皮膚（低熔點的藥物晶格能較小，在介質(zhì)中的熱力學(xué)活度較大）藥物的解離形式：皮膚同生物膜一樣，分子型時易通過，離子型存在時不易通過。第二十九頁，共104頁。藥物的溶解性：在水相及油相中均有較大溶解度的藥物皮膚滲透性高。（原因是：角質(zhì)層含水較少，利于脂溶性藥物通過角質(zhì)層，但活性表皮層是水性組織，如果脂溶性太強(qiáng)進(jìn)入角質(zhì)層后難以透過活性表皮層，在角質(zhì)層中蓄積，使透皮速率降低。）第三十頁，共104頁。3.劑型因素藥物從劑型中的釋放：劑型能夠影響藥物的釋放性能，進(jìn)而影響藥物的經(jīng)皮吸收。一般半固體制劑中藥物的釋放較快。分散介質(zhì)的影響：介質(zhì)和藥物的親和力不應(yīng)太強(qiáng)，否則藥物難以從介質(zhì)中釋放并轉(zhuǎn)移到皮膚，但如果親和力過弱，即在介質(zhì)中的溶解度大，會影響藥物的載藥量。第三十一頁，共104頁。ＰＨ的影響：給藥系統(tǒng)的PH值能影響弱酸弱堿藥物的解離，從而影響藥物的滲透性。吸收促進(jìn)劑的影響：滲透促進(jìn)劑是增加滲透率的最常用的方法。代表藥有水、醇類等。藥物透皮速率與皮膚表面藥物濃度成正比第三十二頁，共104頁。3.劑型因素（1）藥物的理化性質(zhì)分子量：＞600的藥物難以透過脂溶性：油/水分配系數(shù)大，易透過；太大，積聚于角質(zhì)層分子型易透過（2）給藥系統(tǒng)的性質(zhì)藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越快，越有利于吸收?；|(zhì)對藥物的親和力不應(yīng)太大脂質(zhì)體促透溶解與分散藥物的介質(zhì)的影響給藥系統(tǒng)的pH值給藥系統(tǒng)的表面積：調(diào)節(jié)給藥劑量第三十三頁，共104頁。4.提高藥物透皮吸收的方法（1）化學(xué)方法透皮吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層，干擾脂質(zhì)分子的有序排列，增加脂質(zhì)的流動性，有助于藥物分子的擴(kuò)散；溶解角質(zhì)層的類脂，影響藥物的皮膚分配，促進(jìn)水化提高透皮速率種類：吐溫類、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇類、芳香精油、尿素、水楊酸等第三十四頁，共104頁。（2）物理方法1）離子導(dǎo)入離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。主要是用于離子型藥物或能夠在溶液中形成帶電膠體粒子的藥物。2）電致孔法用于透皮給藥的特點（3.5）3)超聲導(dǎo)入法4）微針導(dǎo)入(3)制劑學(xué)法第三十五頁，共104頁。（三）經(jīng)皮吸收的研究方法經(jīng)皮擴(kuò)散的體外研究經(jīng)皮吸收的體內(nèi)研究1.透皮擴(kuò)散池擴(kuò)散池由供給室(donorcell)和接收室（Receptorcell)組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料，在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種。第三十六頁，共104頁。經(jīng)皮吸收的體內(nèi)研究通常采用藥動學(xué)方法進(jìn)行研究，即動物給藥后在不同時間抽取血樣，測定血藥濃度，計算藥動學(xué)參數(shù)。第三十七頁，共104頁。三、肺部給藥局部作用和全身作用劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑第三十八頁，共104頁。（一）、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理呼吸器官：鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊第三十九頁，共104頁。肺部總表面積約為100m2肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞組成；細(xì)胞間隙存在致密的毛細(xì)血管；與毛細(xì)血管的距離僅1μm。是氣體交換和藥物吸收的良好場所。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝臟首過作用。（一）、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理肺泡表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物（二棕櫚酰卵磷脂），降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態(tài)和功能3%的巨噬細(xì)胞，吞噬作用（肺靶向微球）第四十頁，共104頁。（二）、影響肺部藥物吸收的因素1.生理因素藥物粒子大小與肺部停留的關(guān)系肺泡部位藥物可停留24小時黏液層可能減慢藥物的吸收黏膜中的巨噬細(xì)胞與代謝酶第四十一頁，共104頁。2.藥物的理化性質(zhì)被動擴(kuò)散為主要吸收方式水溶性藥物通過細(xì)胞旁路吸收，較直腸、小腸、鼻腔、頰黏膜快分子量：小分子藥物吸收快（＜1000）；大分子藥物可通過細(xì)胞間空隙被吸收，或通過淋巴系統(tǒng)吸收。蛋白多肽藥物肺部給藥，已成為研究熱點第四十二頁，共104頁。藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位：＞10μm，沉積在上呼吸道中并很快被清除2～10μm，支氣管與細(xì)支氣管

其中：8μm，50％喉部；3～5μm，下呼吸道2～3μm，肺泡＜0.5μm，易通過呼吸排出一般，吸入氣霧劑的微粒大小在0.5～5.0μm最適宜吸入的藥物應(yīng)能溶解在黏液中第四十三頁，共104頁。3.劑型因素肺部給藥劑型：氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑第四十四頁，共104頁。3.劑型因素肺部給藥劑型：氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑。氣霧劑系指含藥、乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入或直接噴至腔道粘膜、皮膚及空間消毒的制劑。噴霧劑（sprays）是指系用壓縮空氣或惰性氣體作動力，以非金屬噴霧器將藥液噴出的劑型。有別于氣霧劑，氣霧劑噴出藥物的動力為拋射劑，如氟氯烷烴（現(xiàn)多不用）、氫氟烷烴、二甲醚等。第四十五頁，共104頁。3.劑型因素肺部給藥劑型：氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑。粉霧劑（drypowderinhalation,DPI）是指一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點。第四十六頁，共104頁。47口腔粘膜給藥的優(yōu)點：使用方便，可隨時終止給藥口腔粘膜修復(fù)功能比較強(qiáng)，不易造成損傷臨床應(yīng)用：局部疾病：口腔潰瘍、細(xì)菌、真菌感染、牙科病劑型：溶液型和混懸型漱口水、膜劑、氣霧劑全身性疾?。荷嘞缕⒄掣狡?、貼膜劑四、口腔和舌下給藥Buccal

drugdelivery第四十七頁，共104頁。48（一）、口腔和舌下粘膜生理結(jié)構(gòu)和藥物吸收特點口腔粘膜面積：200cm2；厚度較薄，下有大量毛細(xì)血管：易吸收藥物→口腔粘膜→頸內(nèi)靜脈→血液循環(huán)→避免肝臟首過效應(yīng) 硝酸異山梨酯：口腔粘膜給藥比口服給藥生物利用度提高1倍口腔粘膜（舌下粘膜）血流豐富，藥物吸收迅速：硝酸異山梨酯，口服給藥：30min起效； 舌下給藥：2min起效→有利心絞痛救治第四十八頁，共104頁。49（二）、藥物經(jīng)口腔粘膜吸收的影響因素1.口腔生理、病理因素的影響（1）生理因素：粘膜厚度和血流情況的影響滲透性能：小腸粘膜>口腔粘膜>皮膚 非角質(zhì)化上皮>角質(zhì)化上皮粘膜部位不同，結(jié)構(gòu)、厚度、血流供應(yīng)差異大人口腔粘膜各部位解剖生理特征 粘膜部位表面積厚度血流量角化情況 (cm2)(μm)(ml/min·cm2) 頰粘膜50500-8002.40未角質(zhì)化 舌下粘膜26100-2000.97未角質(zhì)化 齒齦粘膜-200-角質(zhì)化 硬腭粘膜20250-角質(zhì)化第四十九頁，共104頁。50粘膜外層由緊密排列的復(fù)層扁平細(xì)胞構(gòu)成，是藥物透過的主要屏障唾液的沖刷→制劑滯留時間縮短→對藥物吸收的影響較大全身用藥：頰粘膜和舌下粘膜舌下粘膜通透性好，吸收迅速，給藥方便→適于給以首過效應(yīng)強(qiáng)、在胃腸道中易降解的藥物要求藥物溶出速度快，劑量小，作用強(qiáng)（2）病理因素：口腔粘膜病變： 物理損傷、糜爛或炎癥，通常都會增加藥物吸收第五十頁，共104頁。二、影響口腔黏膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮膚與小腸黏膜之間。復(fù)層扁平細(xì)胞是藥物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下＞頰＞牙齦＞腭藥物吸收以擴(kuò)散為主，脂溶性藥物較易吸收對藥物的味覺要求較高：制劑應(yīng)矯味唾液的沖洗作用：使舌下片劑保留時間很短

第五十一頁，共104頁。522.藥物理化性質(zhì)的影響（1）藥物的脂溶性藥物經(jīng)口腔粘膜吸收：以被動擴(kuò)散為主→弱酸、弱堿性藥物經(jīng)細(xì)胞內(nèi)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)→與其脂溶性、離子化程度有關(guān)舌下給藥：分子型藥物油/水分配系數(shù)在40－2000間吸收較好超過2000：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差低于40：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收藥物解離度對吸收也有很大影響第五十二頁，共104頁。53解離度對口腔粘膜吸收的影響第五十三頁，共104頁。54水溶性藥物： 甲狀腺素釋放激素、異丙腎上腺素→通過細(xì)胞間隙擴(kuò)散→不受pH影響 在pH4-8間，甲狀腺素釋放激素的頰粘膜滲透系數(shù)差異不大第五十四頁，共104頁。55(2)藥物的分子量親水性藥物口腔吸收與藥物分子大小有關(guān)：分子量<100：迅速通過口腔粘膜細(xì)胞間水性通道吸收分子量>2000：粘膜透過性急劇下降疏水性藥物吸收受分子量影響較小第五十五頁，共104頁。563.吸收促進(jìn)劑的影響多肽類藥物口腔粘膜吸收較差：多肽類藥物口腔吸收的生物利用度肽類藥物生物利用度（％）試驗對象促黃體酮釋放激素1 人促甲狀腺釋放激素1－5 人催產(chǎn)素<10 人胰島素0.5－2.7 兔制成口腔給藥制劑需添加促進(jìn)劑第五十六頁，共104頁。57常用吸收促進(jìn)劑：常用口腔粘膜吸收促進(jìn)劑促進(jìn)劑種類舉例親水性小分子類乙醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺有機(jī)酸類 亞油酸、梭鏈孢酸表面活性劑 月桂醚-9、膽酸鹽、吐溫其它 氮酮、PEG、EDTA

第五十七頁，共104頁。58促進(jìn)劑對胰島素口腔吸收的影響：促進(jìn)劑及pH對胰島素口腔吸收的影響促進(jìn)劑劑量相對利用度（%）（單位/kg）pH3.4pH5.4pH7.4未加10 3.6月桂醚-910 31.715.327.2二氫褐霉酸鈉 1016.48.616.9

第五十八頁，共104頁。594.劑型因素的影響藥物制劑口腔滯留時間對藥物吸收影響大口腔制劑基質(zhì)的粘附性很重要粘膜粘附性增大聚合物溶液粘度或增加聚合物用量延長制劑在口腔中滯留時間，利于藥物吸收藥物釋放減慢，影響藥物吸收第五十九頁，共104頁。60三、口腔給藥制劑口腔給藥的藥物類型肽和蛋白質(zhì)類藥物需迅速起效的藥物心絞痛藥物硝酸甘油、止痛藥物硫酸嗎啡有首過效應(yīng)的藥物 甾體激素類藥物口腔給藥劑型：口腔粘貼片、粘貼膜、舌下片、舌下噴霧劑、含片、咀嚼片和口嚼膠劑第六十頁，共104頁。61五、直腸給藥Rectalmucosa第六十一頁，共104頁。62局部治療或發(fā)揮全身作用栓劑或灌腸劑栓劑用于全身治療的優(yōu)點可以避免胃腸pH和酶的影響和破壞紅霉素遇酸分解，腸溶片吸收差→栓劑胰島素＋吸收促進(jìn)劑→栓劑→血藥濃度與靜脈注射相近適用于對胃有刺激性的藥物作用時間比口服片劑長適用于口服給藥困難或不能口服給藥的患者如兒童或哮喘病人第六十二頁，共104頁。63（一）、直腸的解剖和生理直腸：長：12－20cm，最大直徑：5－6cm。直腸粘膜：上皮層：多淋巴結(jié)；皺褶少、無絨毛，吸收面積：200－400cm2；液體少：2－3ml，pH7.3，無緩沖能力。固有層：多小血管。肌層：有較大血管。→藥物吸收緩慢、較差。直腸吸收：距肛門口6cm－直腸上靜脈→門靜脈→肝臟（首過效應(yīng)）→體循環(huán)距肛門口2cm－直腸中、下靜脈→下腔靜脈→體循環(huán)直腸與藥物吸收第六十三頁，共104頁。64（二）、影響直腸藥物吸收的因素1、生理因素直腸粘膜：類脂膜，脂溶性藥物易吸收。但其溶出為控速因素藥物或制劑pH決定藥物的解離情況－以此提高藥物吸收。直腸粘膜表面的粘液層和酶－屏障作用。2、劑型因素溶液型灌腸劑較栓劑吸收快、完全。栓劑：脂溶性、分子型易吸收：孕激素，羥基數(shù)↑→生物利用度↓。藥物溶解度↑→吸收↑。藥物與栓劑基質(zhì)極性差異大，親和力↓，藥物釋放↑，吸收↑混懸型栓劑：藥物粒徑↑，吸收↓。對于直腸吸收差的藥物，制備栓劑時可適當(dāng)加入吸收促進(jìn)劑。第六十四頁，共104頁。65六眼部給藥Ophthalmicdrugdelivery第六十五頁，共104頁。66眼部給藥主要是為治療局部疾?。呵喙庋邸⒔Y(jié)膜炎、角膜炎希望藥物在眼部保持較長時間的有效濃度，減少全身性吸收；眼部吸收是指藥物在眼內(nèi)各部位的透過性。近年來，有研究通過眼部給藥治療全身性疾病。第六十六頁，共104頁。67（一）、眼的結(jié)構(gòu)與生理眼瞼：保護(hù)眼球、淚液。眼球：纖維膜：阻止微生物入侵－保護(hù)。角膜：前1/5，透明，無血管；鞏膜：后4/5，不透明，少量血管。血管膜：虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜。富有血管、色素。眼的結(jié)構(gòu)第六十七頁，共104頁。視網(wǎng)膜：光線→角膜→眼球折光裝置（房水、晶狀體、玻璃體）→視網(wǎng)膜成像。眼附屬器：結(jié)膜：血管、淋巴管豐富，藥物可由此吸收入血。眼睛給藥部位。淚腺、結(jié)膜腺：分泌淚液。容量：7μL，pH6.5-7.6，有一定緩沖能力。第六十八頁，共104頁。69（二）、藥物吸收途徑角膜滲透：局部作用 藥物→結(jié)膜囊→角膜→房水→前房→虹膜、睫狀體→局部血管結(jié)膜滲透：全身作用藥物→結(jié)膜→結(jié)膜血管網(wǎng)→體循環(huán)滲透性：結(jié)膜>角膜。眼的結(jié)構(gòu)第六十九頁，共104頁。70（三）、影響眼部吸收的因素1、角膜的通透性眼睛局部作用：藥物→角膜→房水→前房→睫狀體、晶狀體、玻璃體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜。角膜：0.5-1.0mm，上皮層（脂質(zhì)）－基質(zhì)層（水性）－內(nèi)皮層（脂質(zhì)）→藥物應(yīng)具有合適親油、親水性。甾體激素： 油水分配系數(shù)對數(shù)－角膜滲透系數(shù)→拋物線。內(nèi)皮層上皮層基質(zhì)層第七十頁，共104頁。712、劑型因素的影響

溢出藥液→結(jié)膜囊 鼻淚導(dǎo)管→口、鼻→胃腸道→體循環(huán) 角膜→眼內(nèi)→藥液流失是滴眼液藥效降低的主要因素。pH、滲透壓、表面張力的影響：中性pH刺激最小。毛果蕓香堿作用:pH7.0>4.5。等張或低張溶液不引起流淚。阿替洛爾滴眼液－低張→虹膜、睫狀體濃度↑，血藥濃度↓→療效↑，副作用↓。表面張力↓→滴眼液易與淚液混合，角膜接觸→滲透性↑。減少給藥體積：藥物濃度↑，體積↓→流失↓→利用率↑。增加制劑粘度：MC、CMC-Na、PVA：延長滯留時間，減少流失。毛果蕓香堿＋0.5%CMC-Na或0.8％PVA→作用時間延長第七十一頁，共104頁。7299mTc標(biāo)記制劑從角膜前消除曲線。

?:PBS;■:HA-Na;●:F127/F68;Δ:F127/F68/HA-Na.第七十二頁，共104頁。73應(yīng)用合適劑型：微細(xì)顆粒的混懸劑眼膏與角膜接觸時間長→作用時間延長，起效慢。膜劑（PVA）：不易流失，藥效長。 毛果蕓香堿眼膜：水溶性：12h；水不溶：一周； 軟接觸鏡：長時間作用生物粘附性凝膠與原位凝膠（insitugel）脂質(zhì)體微球和毫微粒眼部植入劑滲透促進(jìn)劑癸酸、皂苷、?；悄懰?、EDTA、非離子表面活性劑（Brij－78）等第七十三頁，共104頁。七、耳部給藥第七十四頁，共104頁。問題：1.耳包括：

外耳、中耳、內(nèi)耳2.外耳包括：

耳廓和外耳道3.中耳包括：

鼓室、咽鼓管、鼓竇、乳突4.耳部常用給藥方法：5.影響因素：

第七十五頁，共104頁。第五節(jié)鼻腔粘膜給藥Nassal

drugdelivery第七十六頁，共104頁。77

局部疾病治療

呋麻滴鼻液：鼻炎、鼻塞

氫化可的松：過敏性鼻炎 全身疾病治療

甾體激素、多肽和疫苗鼻腔給藥第七十七頁，共104頁。78一、鼻腔給藥的優(yōu)點1、鼻粘膜血管豐富，具有高度的滲透性，有利于全身吸收

為多肽類藥物提供非注射的給藥途徑鼻粘膜上多微細(xì)纖毛→增加藥物吸收的有效面積（約150cm2）粘膜上皮薄，僅由一層纖毛柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成粘膜下有豐富的多孔的毛細(xì)血管和淋巴網(wǎng)鼻腔內(nèi)酶的種類和數(shù)量遠(yuǎn)小于胃腸道第七十八頁，共104頁。79多肽類藥物鼻腔給藥的生物利用度參數(shù)

藥物氨基酸組成Tmax(min)生物利用度研究對象腦啡肽類似物5 5～10 70～100%人、鼠加壓素類似物9 10～20 6～12%人胰島素 51 5～10 8～30%

人、鼠、狗催產(chǎn)素 9 5～10 30～40%人胰高血糖素 29 5～10 70～90%人促甲狀腺釋放激素3 5～15 10～20%人、鼠生長激素釋放因子

40～44 20～40 2～20%

人、鼠、狗黃體生成素釋放激素

9～10 10～30 2～5%人、猴

激動劑和拮抗劑

第七十九頁，共104頁。80

2、避免肝臟的首過作用和胃腸道內(nèi)的消化酶對藥物的破壞：提高某些藥物生物利用度。

口服給藥→胃腸道吸收→門靜脈→肝臟→體循環(huán)→分布

鼻腔給藥→鼻粘膜吸收第八十頁，共104頁。81給藥途徑對甾體激素生物利用度的影響

藥物鼻腔給藥口服給藥in/po （in）(po)黃體酮 82.5%7.9%10.4氫化可的松 60.9%2.7%22.6脫氧皮甾醇 72.0%5.9%12.2羥孕酮 97.1%5.9%16.4乙炔基雌二醇 82.5%20.0%4.1第八十一頁，共104頁。82普萘洛爾不同給藥途徑的生物利用度給藥途徑CmaxTmaxAUC0-∞F (ng/ml)(min)(ng·h/ml)靜脈給藥- -1033.8-鼻腔給藥1161.46.31033.099.9%口服給藥96.950.0196.919.0%3、吸收程度和速度可與靜脈注射相當(dāng)?shù)诎耸摚?04頁。83常規(guī)給藥途徑

血液循環(huán)

呼吸部粘膜鼻腔給藥途徑

腦脊液

嗅粘膜血腦屏障鼻腔粘膜：呼吸部粘膜（90－95％）和

嗅神經(jīng)上皮粘膜（5－10％）

4、為腦部疾病治療提供有效的給藥途徑第八十三頁，共104頁。84鼻腔給藥與靜注給藥腦脊液藥物濃度比較藥物鼻腔給藥（in）靜脈注射(iv)in/iv對氨基苯磺酸3.00.65.0磺胺甲噻二唑5.50.4 13.8磺胺二甲異惡唑6.40.4 16.0磺胺二甲異嘧啶9.70.6 16.2頭孢氨芐1.10.03 36.7黃體酮5.32.32.35-氟脲嘧啶19.612.5 1.6二氫麥角胺36.04.1 8.8甲氨蝶呤14.01.0 14.0第八十四頁，共104頁。855、給藥方便易行6、胃酸中不穩(wěn)定的藥物、對胃腸道有刺激的藥物，鼻腔也是一個可供選擇的給藥途徑。結(jié)論：鼻腔給藥是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。第八十五頁，共104頁。86藥物的選擇有口服劑型，但口服個體差異大，而且生物利用度低的藥物口服易被破壞或不吸收，只能通過注射途徑給藥的藥物第八十六頁，共104頁。871、鼻腔生理狀態(tài)和病理狀態(tài)的影響生理狀態(tài)：纖毛擺動頻率：2～12次/秒異物在鼻腔內(nèi)滯留時間：15～30分鐘。病理狀態(tài)：鼻炎、感冒纖毛清除功能變化→藥物鼻腔內(nèi)滯留時間相應(yīng)變化；粘膜通透性變化→藥物吸收變化。二、影響鼻粘膜吸收的因素第八十七頁，共104頁。882、藥物理化性質(zhì)的影響⑴藥物的脂溶性鼻粘膜：脂質(zhì)膜，藥物吸收符合pH－分配學(xué)說：脂溶性大的藥物容易吸收：普萘洛爾、阿替洛爾、烯丙洛爾→脂溶性大→易通過鼻粘膜吸收；親水性美托洛爾→鼻腔吸收差。有機(jī)弱酸或弱堿藥物，分子型容易吸收。第八十八頁，共104頁。89pH條件與地爾硫卓的鼻腔吸收速度常數(shù)

溶液pH辛醇-水分配系數(shù)吸收速度常數(shù) ×103(min-1)40.29 0.3067.68 3.95754.45 12.908 281.21 31.12第八十九頁，共104頁。90⑵藥物的分子量第九十頁，共104頁。91促進(jìn)劑對胰島素鼻腔吸收的影響吸收促進(jìn)劑生物利用度實驗動物普通口服制劑0.5%鼠普通滴鼻劑8%鼠含1%甘氨膽酸鈉的滴鼻劑25-30%狗含5%α-環(huán)糊精的滴鼻劑30% 鼠含5%二甲基β-環(huán)糊精的滴鼻劑100%鼠3、粘膜吸收促進(jìn)劑的影響第九十一頁，共104頁。92常用的鼻腔吸收促進(jìn)劑促進(jìn)劑類型舉例1.表面活性劑膽酸鈉，甘氨膽酸鈉，皂類2.脂肪酸及其鹽類油酸，月桂酸鈉3.環(huán)糊精及其衍生物β-環(huán)糊精，二甲基β-環(huán)糊精4.磷脂卵磷脂，豆磷脂5.甘草次酸及其衍生物甘草次酸鈉，甘草次酸二鉀6.肽和蛋白質(zhì)水解酶抑制劑

桿菌肽7.金屬離子螯合劑水楊酸鹽，EDTA第九十二頁，共104頁。934、藥物劑型的影響①改變藥物在鼻腔中的滯留時間；②改變藥物與鼻粘膜接觸的緊密程度。鼻腔給藥的常