哌拉西林他唑巴坦使用k+指標異常及抗菌藥物過敏反應、腎毒性、心臟毒性等不良反應代表藥物、發(fā)生機制及應對策略

哌拉西林他唑巴坦使用k+指標異常及抗菌藥物過敏反應、腎毒性、心臟毒性等不良反應代表藥物、發(fā)生機制及應對策略病例介紹患者女性，45歲，診斷肺部感染，給予哌拉西林他唑巴坦4.5givdq12h抗感染治療，治療前(5月7日)測得K+3.51mmol/L，Na+126.0mmol/。

患者飲食正常、無腹瀉，治療8天后(5月14日)復查K+2.67mmol/L，Na+

139.0mmol/，給予氯化鉀緩釋片1g，po，q8h，氯化鉀注射液1g，ivd，st。

第二天復查K+3.07mmol/L，Na+137.0mmol/L，停用注射用哌拉西林他唑巴坦。5月17日復查K+4.27mmol/L，Na+137.0mmol/L，當日出院。

哌拉西林他唑巴坦不良反應——低鉀血癥

病例中的患者低血鉀癥狀發(fā)生在哌拉西林/他唑巴坦應用的第8天，具有時間相關(guān)性，考慮為藥源性低鉀血癥。

哌拉西林他唑巴坦導致低鉀為早期，發(fā)生中位時間（使用后4d）。發(fā)生低鉀風險與基線鉀水平成正相關(guān)，基線血鉀水平越高，發(fā)生低鉀風險越低?？赡茉蚱浯x途徑與青霉素相似，主要經(jīng)腎臟消除，69%以原型經(jīng)腎排出，其解離出的陰離子不可被遠端腎小管所吸收，在遠端腎小管液中增多，導致腎小管液電負性增大，故使帶正電荷的鉀離子易從腎小管上皮細胞內(nèi)向管腔轉(zhuǎn)移，從而使鉀排泄增多。

靜滴或肌注的哌拉西林/他唑巴坦在體內(nèi)解離出大量鈉離子,使細胞外液中鈉離子濃度增加,導致了細胞內(nèi)外的鈉鉀平衡失調(diào),進而影響Na+-K+-ATP酶,致使細胞外的鉀內(nèi)流增加,最終導致細胞外低鉀。臨床應用抗菌藥物時，除了考慮治療作用外，還應對其不良反應給予足夠的重視?？咕幬镆鸬母黝惒涣挤磻R床較為常見，累及部位主要為皮膚及軟組織、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，常見表現(xiàn)為皮疹、紅斑、以及瘙癢、惡心、心悸等表現(xiàn)。過敏反應

代表藥物：青霉素、頭孢菌素類等發(fā)生機制：導致過敏反應的主要原因是藥品中存在雜質(zhì)，雜質(zhì)在氧化、分解和降解的過程中會對人體造成影響。外來的抗原性物質(zhì)與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常的免疫反應?？咕幬锓肿咏Y(jié)構(gòu)大多可作為半抗原，與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，從而促使人體產(chǎn)生特異性抗體。當人體再次接觸同種抗菌藥物后即可產(chǎn)生各種類型的變態(tài)反應，幾乎每一種抗菌藥物都可引起變態(tài)反應。過敏反應根據(jù)個體差異呈現(xiàn)的反應程度不同。

應對策略：使用青霉素之前需要進行皮試。使用頭孢前需要詳細詢問患者過敏史，使用過程中密切監(jiān)測。

2.抗生素相關(guān)性腹瀉

代表藥物：克林霉素、阿莫西林/克拉維酸、頭孢菌素類等。

發(fā)生機制：由于用抗生素破壞了正常的腸道菌群，并導致了傳染性細菌（例如艱難梭菌）的過度生長?？股馗蓴_糖和膽汁酸代謝及直接作用均為抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生機制。

應對策略：益生菌如布拉氏酵母菌已被證明有助于預防兒童和成人抗生素相關(guān)性腹瀉。預防措施還包括：合理使用抗菌藥、選用對腸道菌群影響較小的藥物等；治療措施包括

3.腎毒性

代表藥物：氨基糖苷類（阿米卡星）、頭孢菌素類（第一代、第二代為主）等。發(fā)生機制：抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。

應對策略：監(jiān)測腎功能，基線肌酐高、內(nèi)生肌酐清除率低的患者避免使用，其次，避免與其他腎毒性藥物聯(lián)合使用。遴選藥物、規(guī)范給藥劑量等也是預防措施。

4.心臟毒性

代表藥物：大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素）、喹諾酮類（莫西沙星）等。

發(fā)生機制：藥物引起Q-T間期延長后易導致TdP（扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）和心源性猝死，其機制可概括為：動作電位延長促發(fā)該期間鈣離子內(nèi)流或鈉離子內(nèi)流，從而促發(fā)早期后除極，達到一定閾值可引起室早；心肌傳導纖維和肌細胞最易發(fā)生早期后除極和室早。莫西沙星導致尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速及Q-T間期延長的機制可能與心肌細胞膜電壓依賴性鉀離子流（Ikr）有關(guān)：影響心室肌細胞膜上快速激活的Ikr，使心肌復極時間延長。

應對策略：為減少或避免心臟毒性的發(fā)生，臨床醫(yī)師在應用本類藥物前需了解其誘發(fā)心臟毒性的可能性，根據(jù)患者病情和合用藥物情況謹慎選藥，用藥期間注意觀察，必要時監(jiān)測心電圖。避免聯(lián)合使用具有心臟副作用的藥物。

5.肝損傷

代表藥物：大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素）、四環(huán)素類（多西環(huán)素）等

發(fā)生機制：抗菌藥物對肝臟的損害主要因吸收后經(jīng)肝臟代謝，表現(xiàn)為膽汁淤積、肝功能異常等，一般停藥后可恢復。

應對策略：使用藥物期間監(jiān)測肝功能指標如ALT、AST等指標，停用相關(guān)的藥物，避免藥物的相互作用。

6.雙硫侖樣反應

代表藥物：硝基咪唑類（甲硝唑）、頭孢菌素類（頭孢哌酮）等

發(fā)生機制：可抑制乙醇代謝，引起體內(nèi)乙醇蓄積，干擾乙醇的氧化過程。合用可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、胃痛、惡心、嘔吐、氣促、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺等)。

應對策略：在治療期間及停藥后7日內(nèi)，應避免接觸含酒精飲品。

7.神經(jīng)毒性

代表藥物：喹諾酮類（莫西沙星）、硝基咪唑類（甲硝唑）等

發(fā)生機制：氟喹諾酮具有一定脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織，阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。硝基咪唑類藥物能透過血腦屏障，具有神經(jīng)毒性作用，用藥時可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，如頭疼、頭暈等，如療程加長則容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性造成精神異常。

應對策略：立即停藥，對癥處理。有神經(jīng)系統(tǒng)基礎疾病的患者盡可能選擇其他藥物，避免使用。合理選用抗菌藥物，進行治療藥物監(jiān)測，個體化給藥及控制用藥療程均可降低抗菌藥引起的神經(jīng)毒性。

8.凝血功能異常

代表藥物：頭孢類（頭孢哌酮）、青霉素（哌拉西林）發(fā)生機制：抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，因此具有潛在的導致出血的不良反應，部分頭孢菌素尚能在體內(nèi)干擾維生素K循環(huán)，阻礙凝血酶原的合成，擾亂凝血機制，而導致比較明顯的出血傾向

應對策略：及時停用藥物，給予維生素K對癥處理，觀察出血情況，監(jiān)測凝血指標。

9.光敏反應

代表藥物：莫西沙星、左氧氟沙星

發(fā)生機制：光敏反應是氟喹諾酮類藥物的類反應，與氟喹諾酮類的化學結(jié)構(gòu)（8位取代基如果為鹵素，則光毒性增強，如果為甲氧基則光毒性減弱）有關(guān)。

應對策略：用藥前詢問患者光敏反應史。在使用氟喹諾酮類藥物時，應調(diào)整給藥時間，避免接觸日光及紫外光，可使用防曬霜、穿戴遮光衣物預防。

10.耳毒性

代表藥物：氨基糖苷類、萬古霉素

發(fā)生機制：一般認為此類藥物可以損傷內(nèi)耳毛細胞，所以其造成的耳聾是不可逆的。

應對策略：嚴格掌握抗菌藥適應癥，避免與與呋塞米、利尿酸、布美他尼或順鉑等其他耳毒性藥物同服時風險更大。

11.抗生素腦病

代表藥物：青霉素、第四代頭孢菌素、亞胺培南等

發(fā)生機制：大劑量β-內(nèi)酰胺類抗生素可引起癲癇發(fā)作，特別是因基礎腎臟疾病導致藥物排泄延遲或先前已存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病時。和抗生素的種類、患者腎功能不全、個體差異等有關(guān)應對策略：有基礎癲癇病史的慎用亞胺培南，選擇最佳的治療劑量，避免大劑量使用β-內(nèi)酰胺類抗生素。老年患者、肝腎功能不全的患者，選擇適宜藥物，加強肝腎功能監(jiān)護。

12.血糖紊亂

代表藥物：喹諾酮類藥物

發(fā)生機制：主要是加替沙星，可能是通過副交感神經(jīng)使胰島細胞中的三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道受阻，致胰島素分泌紊亂引起。長期使用該藥可能會使胰島素的分泌紊亂，誘發(fā)低血糖或高血糖。包括癥狀性低血糖和高血糖癥。嚴重血糖異常的，包括高滲性非酮癥高血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、痙攣和精神狀態(tài)改變(包括意識喪失)。

應對策略：糖尿病患者慎用。肥胖、有糖尿病家族史等的人群在長期使用氟喹諾酮類藥品時，應監(jiān)測血糖，如果出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、一過性暈厥等現(xiàn)象，應考慮血糖紊亂，及時就診。

13.造血系統(tǒng)毒性反應

代表藥物：氨基糖苷類藥物、氯霉素等。

發(fā)生機制：氨基糖苷類藥物引起粒細胞缺乏癥及白細胞減少等，氯霉素導致骨髓抑制，使白細胞減少，甚至引起再生障礙性貧血。

應對策略：用藥期間應定期查血象，對于基礎粒缺患者、有造血系統(tǒng)疾病家族史的患者、老年人、嬰幼兒、孕婦及心肝腎功能不全的患者需要慎重使用。

14.陰道酵母菌感染或鵝口瘡（念珠菌屬）

代表藥物：頭孢菌素類

發(fā)生機制：改變陰道內(nèi)正常菌群的平衡，通常會導致真菌種類的過度生長。白色念珠菌是一種常見的真菌，通常少量存在于陰道，口腔，胃腸道和皮膚中，通常不會引起疾病或癥狀。但是，由于抗生素治療，細菌被消滅可能導致真菌過度生長。

應對策略：合理應用抗生素，注意使用劑量以及療程，定期觀察口腔是否出現(xiàn)白色斑塊，或者陰道白色分泌物以及強烈瘙癢癥狀等，及時停用藥物，給予對癥治療。

15.紅人綜合征

代表藥物：萬古霉素

發(fā)生機制：快速輸注糖肽類抗生素萬古霉素引起的類風濕性關(guān)節(jié)炎反應。表現(xiàn)為一種顏面部、上胸部充血為主的一種不良反應,嚴重者可能導致患者喘憋、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫、血壓下降等。與萬古霉素促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞直接和非免疫介導的組胺釋放有關(guān)。組胺釋放的量通常與注入萬古霉素的劑量和注入速率有關(guān)。

應對策略：立即停止靜脈注射抗生素，并提供對癥支持。皮質(zhì)激素、H1（苯海拉明）和H2（雷尼替丁或西咪替丁）抗組胺藥可以用于治療。避免的最佳預防措施是將輸注速度保持在10mg/min以下。

在使用抗菌藥物時，需要嚴格把握應用