EGFR基因靶向治療演示文稿

EGFR基因靶向治療演示文稿當前1頁，總共28頁。EGFR基因靶向治療當前2頁，總共28頁。一、EGFR蛋白的正常結構與功能表皮生長因子受體（Epidermalgrowthfactorreceptor），簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1。是ErbB受體家族家族的成員之一。erbB家族為受體酪氨酸激酶，是一類具有跨膜結構的酶蛋白，包括HER1/EGFR/erbB-1、HER2/erbB-2、HER3/erbB-3、HER4/erbB-4四個成員。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖，分化，遷移，并且與腫瘤的發(fā)生有關。當前3頁，總共28頁。EGFR是一種跨膜蛋白，由三個部分組成：①細胞外結構域：是配體的結合位點；②單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)；③細胞質(zhì)部分：有自磷酸化位點、和酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性結構域。當前4頁，總共28頁。受體激活：當EGF同受體細胞外結構域結合位點結合后，受體被激活，導致兩個EGF受體單體形成二聚體，使酪氨酸自我磷酸化，激活細胞質(zhì)部分的酪氨酸激酶。當前5頁，總共28頁。配體：表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子α(TGFα)、雙向調(diào)節(jié)蛋白(AR)、

β-細胞素(BTC)、肝素結合EGF樣生長因子(HB-EGF)、表皮調(diào)節(jié)素(EPR)等。

當前6頁，總共28頁。信號通路激活：二聚體自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增強，下游信號通路的蛋白質(zhì)可與EGFR上磷酸化的酪氨酸位點結合，分別引起細胞內(nèi)不同的信號應答，從而引起一系列生物效應，調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖，分化，遷移，與腫瘤的發(fā)生。主要激活的信號通路有：JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS信號通路。當前7頁，總共28頁。當前8頁，總共28頁。EGFR失活：膜表面沒有與配體結合的EGFR單體，可被內(nèi)吞至細胞內(nèi)部，被內(nèi)吞的EGFR一部分被細胞降解，一部分重新回到細胞膜上。細胞膜上EGFR的半衰期為30分鐘。當前9頁，總共28頁。二、EGFR在腫瘤中的變異當前10頁，總共28頁。EGFR在腫瘤細胞中的變異：數(shù)量變異結構變異當前11頁，總共28頁。數(shù)量變異：正常情況下，一個細胞上會有4*10^4~1*10^5個EGFR分子。腫瘤細胞中，可觀察到每個細胞有2*10^6個EGFR分子。在許多腫瘤細胞中，都有EGFR異常高表達現(xiàn)象。當細胞膜上有高濃度的EGFR單體時，EFGR分子可在沒有配體的情況下自行聚合形成二聚體，并且二聚體可自我激活，激活下游的信號通路。當前12頁，總共28頁?；蜃儺悾篍FGR基因位于第七號染色體的短臂上。EGFR的酪氨酸激酶活性位點，主要是位于第18號外顯子到第24號外顯子之間。此區(qū)域的突變會影響EGFR的酪氨酸激酶活性。當前13頁，總共28頁。基因變異：45%是第19號外顯子缺失變異；40%是發(fā)生在第21號外顯子上的L858R變異（第858號氨基酸殘基由亮氨酸變成了精氨酸）；變異的EGFR不需要與配體結合就擁有了持續(xù)的酪氨酸酶活性。當前14頁，總共28頁。三、針對EGFR進行腫瘤靶向治療的的藥物特異性針對腫瘤細胞進行靶向治療，可以從分子水平逆轉腫瘤細胞的惡性生物學行為。靶向治療具有靶向性強、特異性高和毒副作用低等特點，并能增強放、化療療效，代表著腫瘤治療領域的最新發(fā)展方向。單克隆抗體(Mab)：西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔话⒎ㄌ婺?；塔格瑞斯。副作用：皮疹、瘙癢、腹瀉、腸道潰瘍。當前15頁，總共28頁。單克隆抗體：抗體可特異性地識別EFGR，阻斷了配體與EGFR的結合，從而阻斷了配體對EGFR的激活作用，抑制了EGFR的酪氨酸激酶活性。同時還可促進EGFR的內(nèi)吞機制，減少膜表面的EGFR數(shù)量。對野生型、變異型EGFR均有效。當前16頁，總共28頁。西妥昔單抗（Cetuximab，商品名愛必妥、爾必得舒、艾比特思）。是第一個FDA批準抗EGFR的單抗藥。由德國默克里昂公司出品。是一種人/鼠嵌合單克隆抗體?？捎糜谥委熮D移型結腸直腸癌和頭頸部腫瘤。當前17頁，總共28頁。帕尼單抗（Panitumumab，商品名Vectibix）是第一個完全人源化單克隆抗體與EGFR具有高親和性，用于治療化療失敗后轉移性結直腸癌。尼妥珠單抗（Nimotuzomab，商品名泰欣生）是我國第一個用于治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，用于與放療聯(lián)合治療EGFR)表達陽性的III/IV期鼻咽癌。當前18頁，總共28頁。酪氨酸激酶抑制劑TKI：TKI與ATP競爭EGFR的酪氨酸酶活性中心，阻止酪氨酸激酶活性的激活，從而抑制EGFR對下游信號通路的激活作用。當前19頁，總共28頁。易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）EGFR的可逆抑制劑，用于治療晚期非小細胞肺癌，尤其化療失敗后的非小細胞肺腺癌。阿斯利康公司易瑞沙/印度易瑞沙第一代TKI類藥物對19號外顯子缺失變異和L858R變異（第858號氨基酸殘基由亮氨酸變成了精氨酸）的EGFR療效更為顯著。當前20頁，總共28頁。當前21頁，總共28頁。塔格瑞斯

（Tagrisso）由FDA2015年11月批準上市的第三代TKI類靶向藥物。由阿斯利康研發(fā)。對于有T790M耐藥突變的EGFR有很強的抑制作用。當前22頁，總共28頁。四、EGFR靶向治療當中產(chǎn)生的耐藥問題第一代TKI類藥物用藥4-6個月后會出現(xiàn)耐藥突變。耐藥并非單一因素且機制之間也存在交叉，錯綜復雜：1、EGFR基因突變或靶點缺失：T790M2、繞開EGFR通路的其他TK受體的活化3、胞內(nèi)EGFR下游信號蛋白非依賴性或組成性活化：Kras、PI3K、Src4、腫瘤誘導的非依賴于EGFR的血管生成：VEGF的過度表達5、膜表面的EGFR內(nèi)吞降解過程異常當前23頁，總共28頁。T790M變異：T790M突變是導致TKI耐藥主要因素。EGFR基因第790號氨基酸殘基由蘇氨酸變成體積龐大的甲硫氨酸，造成了位阻效應，導致TKI類藥物無法靠近酪氨酸激酶活性中心；T790M突變還增加了EGFR-L858R突變體與ATP的親和力，而產(chǎn)生對TKI的獲得性耐藥與T790M相似的耐藥突變還有D761Y、L747S和T854A。爭議：T790M是“獲得性”還是“選擇性”？當前24頁，總共28頁。其他TK受體的活化：

細胞內(nèi)存在許多轉導增殖刺激的TK受體，它們都參與調(diào)節(jié)細胞的許多生理功能，并且許多調(diào)節(jié)作用存在相互交叉。細胞從環(huán)境中得到的不是單一的信號，許多信號通路是公用的。因此，EGFR被阻斷后，其他受體能夠通過替代EGFR的主要功能來維持細胞的存活。肝細胞生長因子受體MET擴增，酪氨酸激酶活性增強，也可激活PI3K/AKT、RAS等信號通路。肝細胞生長因子HGF也能刺激EGFR的轉錄活化。MET抑制劑聯(lián)合使用。當前25頁，總共28頁。Kras突變：在ras基因中，K-Ras對人類癌癥影響最大，在生理情況下，EGFR信號通路活化后，KRAS蛋白短暫激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效應是受控的。而KRAS基因突變時，可以導致EGRF信號通路持續(xù)激活，加速腫瘤細胞增殖。20%非小細胞肺癌、30-35%大腸癌患者中存在KRAS基因突變。K-ras突變型編碼異常的蛋白，刺激促進惡性腫瘤細胞的生長和擴散；并且不受上游EGFR的信號影響，所以對抗EGFR治療效果差。當前26頁，總共28頁。

VEGF的過度表達：EGFR自分泌通路能夠部分調(diào)控多種血管生成生長因子，其中包括VEGF與ｂＦＧＦ。EGFR抑制劑的獲得性耐藥可能是由于VEGF的表達增強所致。當前27頁，總共28頁。五、檢測EGFR基因變異的臨床診斷近年來表皮生長因子受體（EGFR）在肺癌致瘤中的作用以及針對EGFR的靶向治療