2015肺癌治療進(jìn)展大盤點(diǎn)

內(nèi)容EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼vs.厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼vs.阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2

免疫治療進(jìn)展：CheckMet17第一頁(yè)，共102頁(yè)。內(nèi)容EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼vs.厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼vs.阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2

免疫治療進(jìn)展：CheckMet17，

KEYNOTE-010第二頁(yè)，共102頁(yè)。EGFR突變晚期NSCLC，一線EGFR-TKI相比化療可顯著改善患者ORR和PFS。以往研究顯示，與EGFR-TKI單藥相比，TKI聯(lián)合化療對(duì)于EGFR狀態(tài)未知人群或臨床特征選擇人群，未能帶來(lái)進(jìn)一步的臨床獲益。TKI聯(lián)合化療治療模式的探索第三頁(yè)，共102頁(yè)。TKI聯(lián)合化療治療模式的探索2013年FASTACT-2研究的亞組分析顯示，一線厄洛替尼聯(lián)合化療可明顯改善EGFR突變患者的PFS和OS。無(wú)進(jìn)展生存(PFS)總生存(OS)GC+厄洛替尼組：中位PFS16.8月

GC+安慰劑組：中位PFS6.9月,P<0.0001GC+厄洛替尼組：中位OS31.4月

GC+安慰劑組：中位OS20.6月,P=0.0092WuYL,etal.LancetOncology2013.第四頁(yè)，共102頁(yè)。在選定的晚期NSCLC患者中插入和維持使用吉非替尼聯(lián)合化療與單獨(dú)化療比較的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究

(ISCAN,CTONG-1102)LuS,etal.2015WCLCORAL32.06第五頁(yè)，共102頁(yè)。在晚期NSCLC的一線治療中，EGFR突變陽(yáng)性的患者接受EGFR-TKI治療療效優(yōu)于含鉑兩藥化療1-4。但是在臨床實(shí)踐中，由于無(wú)法獲得足夠的組織樣本進(jìn)行監(jiān)測(cè)，許多患者的EGFR基因狀態(tài)仍不明。EGFR突變的選定人群（女性、不吸煙、肺腺癌）接受吉非替尼作為一線治療，可能會(huì)得到更多的生存獲益5-7。在FAST-ACT研究中,插入和維持使用厄洛替尼能提高非選擇的亞裔晚期患者的療效8。但是，試驗(yàn)入組的患者近乎同時(shí)接受EGFR-TKI和化療，所以我們很難判定患者是從EGFR-TKI治療中獲益,還是從化療中獲益了。對(duì)于EGFR突變狀態(tài)不明的患者,如果兩個(gè)周期的化療后,疾病獲得部分或完全緩解(PR或CR)，一線化療可能就可以了。如果，兩個(gè)周期的化療療效疾病穩(wěn)定(SD),這些患者可能會(huì)從吉非替尼插入或維持治療中獲益。如果，兩個(gè)周期的化療后疾病進(jìn)展(PD)，患者將不適合加入本研究。6研究背景1.TonyS.K.Mok,etal.NEnglJMed2009;361:947–957.2.MitsudomiT,etal;LancetOncol2010;11:121–128.3.RosellR,etal;LancetOncol2012;13:239–246.4.WuYL,etal.LancetOncol2014;15:213–222.5.DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28:744-7526.WuYL,etal.LancetOncol.2013;14:777-7867.YuankaiShi,etalJThoracOncol.2014;9:154–1628.TonyS.K.Mok,etal.JClinOncol2009,27:5080-5087LuS,etal.2015WCLCORAL32.06第六頁(yè)，共102頁(yè)。

治療維持篩選*:吉西他濱(1,250mg/m2

第1和8天)+卡鉑(AUC=5,第1天)2015WCLCAbstract2108:ISCANstudy-HongJian/ShunLu主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn):OS,ORR,安全性

IIIB/IV期NSCLC腺癌EGFR基因狀態(tài)不明(無(wú)法獲得足夠組織)不吸煙兩周期化療(GC*)后，疾病穩(wěn)定（SD）ECOG評(píng)分0-1N=219A

組(N=109)GCIVQ4W4周期+吉非替尼250mg/d,d15-25B組(N=110)GCIVQ4W4周期吉非替尼

250mg/d

觀察PDPD開放,隨機(jī),III期臨床試驗(yàn)，中國(guó)14家臨床中心參加入組:首例患者-28thJun,2011,最后一例患者-30thSept,2014LuS,etal.2015WCLCORAL32.06R研究設(shè)計(jì)(優(yōu)勢(shì)人群)進(jìn)展換方案RR繼續(xù)用第七頁(yè)，共102頁(yè)。A組(N=109)B組(N=110)*P值年齡

0.7266平均值±標(biāo)準(zhǔn)差56.31±8.7656.74±9.69性別n(%)男性21(19.27)27(24.55)0.345女性88(80.73)83(75.45)病理

腺癌105(96.33%)107(99.07%)0.3692

腺鱗癌4(3.67%)1(0.93%)PS035(32.11%)31(28.70%)0.5855174(67.89%)77(71.30%)期別IIIB6(5.5%)10(9.35%)0.2811IV103(94.5%)97(90.65%)腦轉(zhuǎn)移

有

16(14.68%)24(21.82%)0.1716無(wú)93(85.32%)86(78.18%)A組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼;B組:吉西他濱+卡鉑

*:數(shù)據(jù)庫(kù)未鎖定LuS,etal.2015WCLCORAL32.06基線特征第八頁(yè)，共102頁(yè)。9主要研究終點(diǎn):無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）2015WCLCAbstract2108:ISCANstudy-HongJian/ShunLu組別患者例數(shù)事件數(shù)中位PFS(月)HR(95％CI)P值A(chǔ)組10984100.475(0.349,0.646)<0.01B組110934.4A組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼;B組:吉西他濱+卡鉑LuS,etal.2015WCLCORAL32.06第九頁(yè)，共102頁(yè)。10患者例數(shù)(%)*A組(N=109)B組(N=110)P值

部分緩解(PR)15(15.96%)1(0.98%)完全緩解(CR)00疾病穩(wěn)定(SD)61(64.89%)73(71.57%)疾病進(jìn)展(PD)18(19.15%)22(21.57%)無(wú)法評(píng)價(jià)06(5.88%)

客觀緩解率(ORR)

15(15.96%)1(0.98%)0.0056A組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼;B組:吉西他濱+卡鉑LuS,etal.2015WCLCORAL32.06

*:數(shù)據(jù)庫(kù)未鎖定緩解率第十頁(yè)，共102頁(yè)。112015WCLCAbstract2108:ISCANstudy-HongJian/ShunLuA組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼;B組:吉西他濱+卡鉑中位隨訪期29個(gè)月，總生存期成熟度44.7%組別患者例數(shù)事件數(shù)中位OS(月)HR(95%CI)P值A(chǔ)組1095126.71.03(0.69,1.53)0.89B組1104727.4LuS,etal.2015WCLCORAL32.06總生存期(OS)第十一頁(yè)，共102頁(yè)。12A組(N=109)B組(N=110)任何級(jí)別任何級(jí)別n%n%P值

白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降8880.78880.00.8848粒細(xì)胞下降7467.97568.20.8023血小板下降6357.85449.10.2469貧血8174.37467.30.3397ALT升高1614.71917.30.5590血肌酐升高1917.4109.10.0767惡心2321.11311.80.0725嘔吐1412.998.20.2803腹瀉98.310.90.0187皮疹98.310.90.0187A組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼;B組:吉西他濱+卡鉑LuS,etal.2015WCLCORAL32.06不良事件(任何級(jí)別)第十二頁(yè)，共102頁(yè)。13A組(N=109)B組(N=110)n%n%Pvalue粒細(xì)胞下降2825.72522.70.7621白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降1715.62623.60.0510貧血1513.898.20.2174ALT升高0021.80.2349惡心21.8000.4960嘔吐21.810.91.0000乏力

0021.80.2349A組：吉西他濱+卡鉑+吉非替尼;B組:吉西他濱+卡鉑LuS,etal.2015WCLCORAL32.06不良事件(≥3級(jí))第十三頁(yè)，共102頁(yè)。14對(duì)于EGFR基因突變狀態(tài)不明的晚期選定人群的NSCLC患者，若兩周期化療（吉西他濱/卡鉑）療效穩(wěn)定(SD)，與繼續(xù)單獨(dú)化療（吉西他濱/卡鉑）比較,吉非替尼插入和維持治療聯(lián)合化療，能顯著延長(zhǎng)患者的PFS。OS尚不成熟，目前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吉非替尼聯(lián)合化療的安全性良好，血液學(xué)毒性和治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎均無(wú)顯著差異。2015WCLCAbstract2108:ISCANstudy-HongJian/ShunLu.LuS,etal.2015WCLCORAL32.06研究結(jié)論第十四頁(yè)，共102頁(yè)。吉非替尼聯(lián)合/不聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR

突變的晚期NSCLC的II期隨機(jī)開放研究

（JMIT研究）

YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第十五頁(yè)，共102頁(yè)。背景

以吉非替尼為代表的EGFR-TKI是EGFR突變的晚期非鱗NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案1

-EGFR-TKI與化療相比具有更長(zhǎng)的月)vs.含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療個(gè)月)2培美曲塞作為一種多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，對(duì)于晚期NSNSCLC也顯示出生存獲益3臨床4和臨床前5研究證實(shí)了EGFR-TKI和培美曲塞具有協(xié)同作用研究目的：在吉非替尼基礎(chǔ)上加入培美曲塞能否延長(zhǎng)初治的EGFR突變晚期NSNSCLC患者的PFS？1,Paz-AresLetal.JCellMolMed2014;18:1519-392,YanoTetal.WorldJClinOncol2014;5:1048-543,D'addarioGetal.AnnOncol2010;21(Supp5):v116-v1194,LeeDHetal.EurJCancer2013;49:3111-215,GiovanettiEetal.MolecPharmacol2008;73:1290-300YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第十六頁(yè)，共102頁(yè)。

研究設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)：≥18歲（日本和臺(tái)灣≥20歲）證實(shí)為晚期（Ⅳ期）或復(fù)發(fā)的NSNSCLC具有EGFR活化突變ECOGPS≤1既往未接受過(guò)化療，免疫治療或生物治療隨機(jī)分組吉非替尼250mgqd+培美曲塞500mg/m2ivd1,Q3w(n=126)常規(guī)補(bǔ)充葉酸和維生素B12吉非替尼250mgqd(n=65)直到疾病進(jìn)展，或不可耐受的毒性，導(dǎo)致研究中止N=1912:1主要終點(diǎn)：PFS關(guān)鍵次要終點(diǎn)：OS，緩解率，疾病控制率，緩解持續(xù)時(shí)間，生活質(zhì)量QoL，安全性入組時(shí)間：2012年2月-2013年8月數(shù)據(jù)截止日期：2015年4月22日計(jì)劃入組188例患者中的145例PFS事件，70%檢驗(yàn)效能檢測(cè)HR=0.79，單側(cè)ɑ值設(shè)為0.2腫瘤樣本收集用來(lái)進(jìn)行生物標(biāo)志物分析研究中止后患者每90天（+-14天）隨訪一次來(lái)評(píng)估生存YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第十七頁(yè)，共102頁(yè)?；€特征

特點(diǎn)吉非替尼+培美曲塞(n=126)吉非替尼(n=65)總體(N=191)性別,n(%)男性女性82(65.1)44(34.9)41(63.1)24(36.9)123(64.4)68(35.6)年齡，年平均(SD)中位62(9.36)6261(9.45)6262(9.38)62吸煙史,n(%)是否45(35.7)81(64.3)18(27.7)47(72.3)63(33.0)128(67.0)疾病分期,n(%)Ⅳ期其他(復(fù)發(fā))105(83.3)21(16.7)57(87.7)8(12.3)162(84.8)29(15.2)ECOGPS,n(%)0139(31.0)87(69.0)21(32.3)44(67.7)60(31.4)131(68.6)既往輔助/新輔助治療,n(%)是否10(7.9)116(92.1)3(4.6)62(95.4)13(6.8)178(93.2)EGFR突變類型,n(%)19DEL21L858R其他65(51.6)52(41.3)9(7.1)40(61.5)23(35.4)2(3.1)105(55.0)75(39.3)11(5.8)國(guó)家/地區(qū),n(%)中國(guó)日本韓國(guó)臺(tái)灣33(26.2)42(33.3)23(18.3)28(22.2)19(26.2)15(23.1)18(27.7)13(20.0)52(27.2)57(29.8)41(21.5)41(21.5)YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第十八頁(yè)，共102頁(yè)。主要終點(diǎn)：PFS(ITT人群)

吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組顯著延長(zhǎng)中位PFS（15.8個(gè)月）vs吉非替尼組（10.9個(gè)月）YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第十九頁(yè)，共102頁(yè)。根據(jù)EGFR突變類型的PFS（ITT人群）

吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組在不同EGFR突變亞型中也觀察到PFS獲益YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第二十頁(yè)，共102頁(yè)。PFS亞組分析

YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第二十一頁(yè)，共102頁(yè)。次要終點(diǎn)

吉非替尼+培美曲塞N=126吉非替尼N=65P值OS,n(%)

死亡的患者

刪失患者

38(30.2)88(69.8)22(33.8)43(66.2)--Dor，月

中位(95%CI)15.4(10.9,16.8)11.3(8.3,15.4)-HR0.74(0.50,1.08)0.122YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第二十二頁(yè)，共102頁(yè)。安全性分析

事件,n(%)吉非替尼+培美曲塞(n=126)吉非替尼(n=65)≥1TEAE118(93.7)60(92.3)≥1?級(jí)TEAE51(40.5)12(18.5)≥1SAE11(8.7)1(1.5)導(dǎo)致死亡的藥物相關(guān)性AE2(1.6)0≥1Transfusion10(7.9)1(1.5)≥1由于AE導(dǎo)致的住院治療25(19.8)9(13.8)由于AE導(dǎo)致的治療中斷19(15.1)5(7.7)由于AE導(dǎo)致的吉非替尼中斷42(33.3)10(15.4)由于AE導(dǎo)致的培美曲塞治療延遲54(42.9)NAYingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第二十三頁(yè)，共102頁(yè)。TEAE相關(guān)事件

不良事件,n(%)吉非替尼+培美曲塞(n=126)吉非替尼(n=65)所有級(jí)別?級(jí)所有級(jí)別?級(jí)任何TEAE(≥1)腹瀉皮疹A(yù)ST增高ALT增高瘙癢口腔炎間質(zhì)性肺病乏力惡心貧血嘔吐中性粒細(xì)胞下降118(93.7)56(44.4)48(38.1)52(41.3)48(38.1)44(34.9)45(35.7)2(1.6)35(27.8)35(27.8)23(18.3)16(12.7)3(2.4)51(40.5)1(0.8)2(1.6)7(5.6)20(15.9)05(4.0)07(5.6)1(0.8)4(3.2)1(0.8)1(0.8)60(92.3)31(47.7)28(43.1)19(29.2)20(30.8)21(32.3)15(23.1)1(1.5)6(9.2)3(4.6)01(1.5)012(18.5)1(1.5)1(1.5)2(3.1)5(7.7)1(1.5)01(1.5)00000YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第二十四頁(yè)，共102頁(yè)。研究結(jié)論這項(xiàng)研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，證實(shí)了一線吉非替尼聯(lián)合培美曲塞比較單藥吉非替尼能夠延長(zhǎng)亞裔EGFR突變NSNSCLC患者的PFS總生存數(shù)據(jù)還不成熟，將在研究結(jié)束報(bào)道一線應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞的安全性可耐受

-兩組藥物相關(guān)性不良事件主要為1或2級(jí)

-

3/4級(jí)藥物相關(guān)不良事件中聯(lián)合組的發(fā)生率要高于單藥組YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02第二十五頁(yè)，共102頁(yè)。內(nèi)容EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼vs.厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼vs.阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2免疫治療進(jìn)展：CheckMet17，

KEYNOTE-010第二十六頁(yè)，共102頁(yè)。EGFRexon19/21突變晚期NSCLC厄洛替尼對(duì)比吉非替尼的隨機(jī)對(duì)照研究

(CTONG0901)YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13第二十七頁(yè)，共102頁(yè)。截止至2009年，基于幾項(xiàng)III期臨床研究1-3，吉非替尼或厄洛替尼被認(rèn)為是經(jīng)治晚期NSCLC的有效治療選擇，在很多國(guó)家特別是亞洲國(guó)家獲批相應(yīng)適應(yīng)癥4-6。同時(shí)，EGFR-TKI一線/二線用于EGFR突變NSCLC無(wú)PFS和OS顯著性差異7?；诖?，我們目前正面臨的挑戰(zhàn)是，針對(duì)EGFR突變晚期NSCLC患者如何個(gè)性化選擇EGFR-TKI治療。研究背景1.Thatcher

N,

Chang

A,Parikh

P

et

al:

Gefitinib

plus

best

supportive

care

in

previously

treated

patients

with

refractory

advanced

non-small-cell

lung

cancer:

Results

from

a

randomised,

placebo-controlled,multicentre

study

(Iressa

Survival

Evaluation

in

Lung

Cancer).

Lancet

366:1527–1537,20052.Shepherd

FA,Rodrigues

Pereira

J,

Ciuleanu

T,

et

al:

Erlotinib

in

previously

treated

non-small-cell

lung

cancer.

N

Engl

J

Med

353:123–132,20053.

Kim

ES,Hirsh

V,

Mok

T,et

al:

Gefitinib

versus

docetaxel

in

previously

treated

non-small-cell

lung

cancer

(INTEREST):a

randomized

phase

III

trial.

Lancet

372:1809-1818,20084.

Maruyama

R,

Nishiwaki

Y,Tamura

T,

et

al:

Phase

IIIstudy

V-15-32,of

gefitinib

versus

docetaxel

in

previously

treated

Japanese

patients

with

non-small-cell

lung

cancer.

J

Clin

Oncol

26:4244-4252,20085.UhmJE,Park

BB,

Ahn

MJ,

et

al:

Erlotinib

monotherapy

for

stage

IIIB/IV

non-small

cell

lung

cancer:

a

multicenter

trial

by

the

Korean

Cancer

Study

Group.

J

Thorac

Oncol

4:1136-1143,20096.Guan

ZZ,

Zhang

L,

Zhang

X,

et

al:

Efficacy

of

gefitinib

on

Chinese

patients

with

locally

advanced

or

metastatic

non-small

cell

lung

cancer:

a

clinical

trial.

Ai

Zheng

24:980-984,2005YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13第二十八頁(yè)，共102頁(yè)。YangJJ,etal.2013WCLC厄洛替尼

150mg/dqd吉非替尼250mg/dqdR1:1?之前接受或未接受過(guò)化療的晚期NSCLC患者EGFRExon21

突變患者(測(cè)序法)N=70PDPD主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)PFSOSsafetyCTONG0901:2013WCLC首次報(bào)道WuYL,etal.2013WCLCAbstract2311第二十九頁(yè)，共102頁(yè)。YangJJ,etal.2013WCLCCTONG0901:2013WCLC研究結(jié)果(主要終點(diǎn)RR)厄洛替尼吉非替尼HRＰ值ORR（%）50.568.80.133mPFS（月）11.27.60.85(95%CI0.51~1.41)0.52mOS（月）18.618.20.89（95%CI0.49~1.64)0.72AE發(fā)生率（%）85.388.93-4級(jí)AE發(fā)生率（%）未見報(bào)道研究結(jié)論：厄洛替尼和吉非替尼兩種TKI藥物在EGFR21外顯子突變?nèi)巳褐携熜Ъ鞍踩跃嘟Ｖ档藐P(guān)注：主要終點(diǎn)ORR吉非替尼絕對(duì)值高于厄洛替尼，安全性3-4級(jí)AE未見報(bào)道。WuYL,etal.2013WCLCAbstract2311第三十頁(yè)，共102頁(yè)。YangJJ,etal.2013WCLC厄洛替尼

150mg/dqdR1:1?ⅢB/Ⅳ期NSCLCDNA直接測(cè)序法證明有EGFRExon19或21突變的≥18歲的成年患者N=256PDPD主要研究終點(diǎn):PFS,其統(tǒng)計(jì)假設(shè)為mPFS:厄洛替尼14.0月vs吉非替尼9.5月次要研究終點(diǎn)：OS，ORR和安全性探索性終點(diǎn)：exon19和21突變亞組，以及一線/二線亞組的療效差異CTONG0901:2015WCLC第二次報(bào)道WuYL,etal.2015WCLCAbstract2762吉非替尼250mg/dqd第三十一頁(yè)，共102頁(yè)。人口學(xué)特征吉非替尼n(%)厄洛替尼n(%)合并n(%)pExon19n(%)Exon21n(%)合并n(%)p性別男性

女性59(46.1)69(53.9)60(46.9)68(53.1)119(46.5)137(53.5)0.90067(45.3)81(54.7)52（48.1）56（51.9）119（46.5）137（53.5）.648年齡≦60歲>60歲72(56.3)56(43.8)71(55.5)57(44.5)143(55.9)113(44.1)0.900100（67.6）48（32.4）43（39.8）65（60.2）143（55.9）113（44.1）<0.001PS評(píng)分0~1分2分124(96.9)4(3.1)126(98.4)2(1.6)250(97.7)6(2.3)0.448143（96.6）5（3.4）107（99.1）1（0.9）250（97.7）6（2.3）.406吸煙狀態(tài)否是93(72.7)35(27.3)105(82.0)23(18.0)198(77.3)58(22.7)0.073116（78.4）32（21.6）82（75.9）26（24.1）198（77.3）58（22.7）.643既往肺部手術(shù)史否是97(75.8)31(24.2)92(71.9)36(28.1)189(73.8)67(26.2)0.477112（75.7）36（24.3）77（71.3）31（28.7）189（73.8）67（26.2）.431既往化療史無(wú)單藥化療含鉑雙藥83(64.8)1(0.8)44(34.4)83(64.8)4(3.1)41(32.0)166(64.8)5(2.0)85(33.2)0.48389（60.1）4（2.7）55（37.2）77（71.3）1（0.9）30（27.8）166（64.8）5（2.0）85（33.2）.159既往放療史否是118(92.2)10(7.8)115(89.8)13(10.2)233(91.0)23(9.0)0.512135（91.2）13（8.8）98（90.7）10（9.3）233（91.0）23（9.0）.895腦轉(zhuǎn)移否

是106(82.8)22(17.2)103(80.5)25(19.5)209(81.6)47(18.4)0.628124（83.8）24（16.2）85（78.7）23（21.3）209（81.6）47（18.4）300臨床分期IIIBIV3(2.3)125(97.7)4(3.1)124(96.9)7(2.7)249(97.3)1.0005（3.4）143（96.6）2（1.9）106（98.1）7（2.7）249（97.3）.702病理類型腺癌非腺癌123(96.1)3(3.9)123(96.1)5(3.9)246(96.1)10(3.9)1.000141（95.3）7（4.7）105（97.2）3（2.8）246（96.1）10（3.9）.639Exon19Exon2174

(57.8)54(42.2)74

(57.8)54(42.2)148

(57.8)108(42.2)1.000TKI治療線1線≧2線84(68.6)44(34.4)81(63.3)47(36.7)165(64.5)91(35.5)0.69587（58.8）61（41.2）78（72.2）30（27.8）165（64.5）91（35.5）.027厄洛替尼吉非替尼74（50.0）74（50.0）54（50.0）54（50.0）128（50.0）128（50.0）1.000合計(jì)128(50.0)128(50.0)256(100.0)148（57.7）108（42.3）256（100.0）基線特征YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13第三十二頁(yè)，共102頁(yè)。ABCD分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)吉非替尼厄洛替尼無(wú)疾病進(jìn)展生存（%）時(shí)間（月）分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)吉非替尼厄洛替尼總生存（%）時(shí)間（月）時(shí)間（月）總生存（%）分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)時(shí)間（月）無(wú)疾病進(jìn)展生存（%）

厄洛替尼與吉非替尼相比未顯示更長(zhǎng)PFS和OSE19

與E21相比未顯示更長(zhǎng)PFS.E19

與E21相比顯示更長(zhǎng)OS.YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13PFSOS吉厄第三十三頁(yè)，共102頁(yè)。ITT人群中兩組之間RR沒有顯著性差異

(56.3%

[76/128]

v

52.3%

[67/128],

P=

0.530).ABYangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13第三十四頁(yè)，共102頁(yè)。亞組分析二線治療厄洛替尼較吉非替尼的無(wú)進(jìn)展生存有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但并非預(yù)設(shè)亞組吉非替尼厄洛替尼不良事件13(10.2)毒性厄洛替尼組觀察到3級(jí)以上的皮疹和膽紅素升高PFS一線二線及以上EGFRexon19突變EGFRexon21突變亞組OS一線二線及以上EGFRexon19突變EGFRexon21突變厄洛替尼吉非替尼(n=128)No.(%)13(10.2)0(0.0)(n=128)No.(%)7(5.4)7(5.4)6(4.7)0(0.0)0(0.0)表2.兩組發(fā)生率≥10%治療相關(guān)不良事件所有級(jí)別3(2.3)16(12.5)0(0.0)3(2.3)80(62.5)38(29.7)16(12.5)24(18.8)皮疹咳嗽腹瀉手足綜合癥指甲改變厭食ALT升高膽紅素升高皮膚干燥11(8.6)15(11.7)13(10.2)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)≥3級(jí)≥3級(jí)0(0.0)0(0.0)所有級(jí)別30(23.4)89(69.5)22(17.2)8(6.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)吉非替尼(n=128)No.(%)0(0.0)24(18.8)13(10.2)13(10.2)6(4.7)0(0.0)YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13第三十五頁(yè)，共102頁(yè)。研究結(jié)論本研究主要終點(diǎn)并未達(dá)到，未能證實(shí)厄洛替尼臨床療效優(yōu)于吉非替尼。厄洛替尼和吉非替尼在總?cè)巳褐械腜FS,ORR,OS結(jié)果與既往研究一致，兩組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。截止目前，尚未有任何一個(gè)前瞻性III期臨床研究得出厄洛替尼和吉非替尼在療效和安全性方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)論。主要終點(diǎn)未達(dá)到的臨床研究，其亞組數(shù)據(jù)解讀須非常謹(jǐn)慎。在各亞組分析中，僅二線及以上PFS兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但并非預(yù)設(shè)亞組，每組的樣本量也較小，以上因素均可能導(dǎo)致亞組結(jié)論的片面，故對(duì)二線及以上療效的解讀必須非常小心，這只是一個(gè)信號(hào)，需前瞻性大樣本研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)該研究總?cè)巳汉透鱽喗M中OS結(jié)果與既往研究一致，均未得到厄洛替尼和吉非替尼有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)論。在有效性數(shù)據(jù)無(wú)顯著性差異的情況下，厄洛替尼的不良事件發(fā)生率高于吉非替尼第三十六頁(yè)，共102頁(yè)。內(nèi)容EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼vs.厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼vs.阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2免疫治療進(jìn)展：CheckMet17，

KEYNOTE-010第三十七頁(yè)，共102頁(yè)。比較阿法替尼與吉非替尼一線治療EGFR活化突變晚期NSCLC患者的研究：LUX-Lung7ParkK,etal.2015ESMOAsia.第三十八頁(yè)，共102頁(yè)。背景阿法替尼和其他EGFR靶向藥物，厄洛替尼與吉非替尼已經(jīng)獲批用于一線治療EGFR突變NSCLC阿法替尼不可逆抑制EGFR、HER2-HER4(第二代TKI)的信號(hào)傳導(dǎo)，而吉非替尼與厄洛替尼可逆性地抑制EGFR(第一代TKI)LUX-Lung7是第一項(xiàng)評(píng)估兩種抗EGFR治療藥物治療EGFR突變NSCLC患者的前瞻性全球隨機(jī)臨床研究ParkK,etal.2015ESMOAsia.第三十九頁(yè)，共102頁(yè)。研究設(shè)計(jì)IIIB/IV期肺腺癌EGFR突變*既往未接受針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的治療ECOGPS0/1吉非替尼250mg/d阿法替尼40mg/daR如果研究者認(rèn)為有獲益則允許進(jìn)展后持續(xù)治療第4、8、隨后每8周直至第64周、隨后每12周評(píng)估療效(RECIST)13個(gè)國(guó)家/地區(qū)、64個(gè)研究中心入組：2011年12月-2013年8月中位PFS隨訪時(shí)間：27.3個(gè)月分層因素：突變類型(Del19/L858R)腦轉(zhuǎn)移(有/無(wú))主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立)、TTF、OS次要終點(diǎn)：ORR、至緩解時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間

疾病控制時(shí)間、腫瘤縮小、HRQqL、安全性*Del19和/或L858R(腫瘤組織)，中心或本地檢測(cè)a根據(jù)處方信息，允許劑量調(diào)整為50,30,20mgParkK,etal.2015ESMOAsia.第四十頁(yè)，共102頁(yè)。統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)主要目的：評(píng)估阿法替尼較吉非替尼在PFS、TTF和OS*上的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(HR)樣本量評(píng)估給予PFSHR95%CI的寬度控制，在觀察到250個(gè)事件后允許log量表正負(fù)0.25所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均在雙側(cè)α5%水平下進(jìn)行，且不對(duì)多樣性進(jìn)行校正至事件終點(diǎn)通過(guò)分層COX回歸分析和Log-rank分析進(jìn)行ParkK,etal.2015ESMOAsia.*在PFS分析時(shí)，OS數(shù)據(jù)尚不成熟第四十一頁(yè)，共102頁(yè)?；颊叻植?截止2015年8月21日ParkK,etal.2015ESMOAsia.篩查(N=571)隨機(jī)(n=319)阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)PFS事件：研究者131(8.9%)獨(dú)立評(píng)估124(77.5%)PFS事件：研究者135(84.9%)獨(dú)立評(píng)估122(76.7%)終止治療(n=140,37.5%)仍在治療(n=20,12.5%)終止治療(n=149,93.7%)仍在治療(n=10,6.3%)第四十二頁(yè)，共102頁(yè)。基線特征ParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位年齡，歲(范圍)63(30-86)63(32-89)性別，%女/男57/4367/33種族，%亞裔5955非亞裔4145腦轉(zhuǎn)移，%1616吸煙狀態(tài)，%不吸煙6667曾少量吸煙1312正/其他曾吸煙2121基線ECOG，%0323016870NSCLC分期，%IIIB52IV9598EGFR突變，%Del195858L858R4242第四十三頁(yè)，共102頁(yè)。PFS(獨(dú)立評(píng)估)ParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位PFS(月)11.010.9HR(95%Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.01651.00.80.60.40.200369121518212427303336394215%15%8%18%27%P=0.0176P=0.0184時(shí)間(月)PFS第四十四頁(yè)，共102頁(yè)。PFS(前瞻性預(yù)設(shè)亞組分析)ParkK,etal.2015ESMOAsia.因素NPFSHR(95%Cl)合計(jì)3190.73(0.57-0.95)EGFR突變L858R1330.71(0.48-1.06)Del191860.76(0.55-1.06)腦轉(zhuǎn)移無(wú)2680.74(0.56-0.98)有510.76(0.41-1.44)基線ECOG評(píng)分0980.89(0.54-1.47)12210.71(0.52-0.95)性別男1220.88(0.59-1.31)女1970.65(0.47-0.91)年齡<65歲1770.68(0.48-0.97)≥65歲1420.85(0.59-1.22)種族非亞裔1370.72(0.49-1.06)亞裔1820.76(0.54-1.06)吸煙史不吸煙2120.80(0.58-1.10)曾少量吸煙401.09(0.56-2.14)正吸煙/其他曾吸煙670.48(0.27-0.85)1/414阿法替尼更佳吉非替尼更佳第四十五頁(yè)，共102頁(yè)。TTFParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位TTF

(月)13.711.5HR(95%Cl)0.73(0.58-0.92)P值0.00731.00.80.60.40.2003691215182124273033363942時(shí)間(月)仍接受治療的患者比例第四十六頁(yè)，共102頁(yè)。ORR&DORParkK,etal.2015ESMOAsia.ORR%N=112/160N=89/159P=0.0083阿法替尼(N=112)吉非替尼(N=89)中位DoR

(月)10.18.495%Cl(7.8-11.1)(7.4-10.9)第四十七頁(yè)，共102頁(yè)。外顯子19突變亞組的療效ParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼吉非替尼中位PFS(月)12.711.0HR(95%Cl)0.76(0.55-1.06)P值0.1071阿法替尼(n=93)吉非替尼(n=93)ORR73%66%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942時(shí)間(月)PFS吉非替尼68例(77%)患者減少≥30%40200-20-40-60-80-10040200-20-40-60-80-100阿法替尼70例(80%)患者減少≥30%增加≥20%中位較基線變化(%)增加＞0-＜20%減少＞0-＜30%減少≥30-＜50%減少≥50%增加≥20%中位較基線變化(%)增加＞0-＜20%減少＞0-＜30%減少≥30-＜50%減少≥50%第四十八頁(yè)，共102頁(yè)。L858R突變亞組的療效ParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼(n=67)吉非替尼(n=66)ORR66%42%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942時(shí)間(月)PFS阿法替尼吉非替尼中位PFS

(月)10.910.8HR(95%Cl)0.71(0.47-1.06)P值0.085640200-20-40-60-80-10040200-20-40-60-80-100阿法替尼45例(74%)患者減少≥30%增加≥20%中位較基線變化(%)增加＞0-＜20%減少＞0-＜30%減少≥30-＜50%減少≥50%吉非替尼32例(51%)患者減少≥30%增加≥20%中位較基線變化(%)增加＞0-＜20%減少＞0-＜30%減少≥30-＜50%減少≥50%第四十九頁(yè)，共102頁(yè)。不良事件總結(jié)ParkK,etal.2015ESMOAsia.*根據(jù)處方信息，沒有觀察到吉非替尼減量**包括4例藥物相關(guān)ILD(阿法替尼組沒有藥物相關(guān)ILD)***1例患者因?yàn)楦闻K衰竭死亡事件，%阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)全部不良事件98.8100.0藥物相關(guān)不良事件97.596.2不良事件導(dǎo)致劑量減少41.91.9藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致治療終止6.36.3嚴(yán)重不良事件44.437.1藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件10.64.4藥物相關(guān)致死不良事件-0.6第五十頁(yè)，共102頁(yè)。發(fā)生率>10%的藥物相關(guān)不良事件ParkK,etal.2015ESMOAsia.*1例4級(jí)腹瀉**1例4級(jí)ALT升高阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)不良事件分類全部3級(jí)全部3級(jí)腹瀉90.011.961.01.3皮疹88.89.481.13.1口腔炎64.44.423.9-甲溝炎55.61.917.00.6皮膚干燥32.5-37.1-瘙癢23.1-22.6-乏力20.65.614.5-食欲減退16.30.611.9-惡心16.31.313.8-脫發(fā)10.6-15.1-嘔吐10.6-3.80.6ALT升高9.4-23.97.5AST升高6.3-20.82.5第五十一頁(yè)，共102頁(yè)。導(dǎo)致>1例患者終止治療的藥物相關(guān)不良事件ParkK,etal.2015ESMOAsia.*1例4級(jí)腹瀉**1例4級(jí)ALT升高n=5n=2n=5n=3n=4n=2發(fā)生率(%)第五十二頁(yè)，共102頁(yè)。研究結(jié)論阿法替尼較吉非替尼顯著延長(zhǎng)EGFR突變NSCLC患者的PFS，各個(gè)亞組的結(jié)果一致阿法替尼顯著改善緩解率和TTFDel19和L858R人群中都觀察到療效改善OS數(shù)據(jù)不成熟(目前HR=0.87;95%CI:0.66-1.15)兩組不良事件與既往經(jīng)驗(yàn)相似，可管理且因不良事件導(dǎo)致的治療終止率都很低LUX-Lung7確認(rèn)了阿法替尼不可逆ErbB阻斷較吉非替尼的可逆EGFR抑制在治療EGFR突變型NSCLC患者有獲益ParkK,etal.2015ESMOAsia.第五十三頁(yè)，共102頁(yè)。內(nèi)容EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼vs.厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼vs.阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2免疫治療進(jìn)展：CheckMet17，

KEYNOTE-010第五十四頁(yè)，共102頁(yè)。MINI16.08

AZD9291用于經(jīng)治T790M+的NSCLC：

AURAII期研究

TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08第五十五頁(yè)，共102頁(yè)。AURA2：?jiǎn)伪?、開放性II期研究主要終點(diǎn)：評(píng)估T790+的NSCLCAZD9291療效（ORR）

關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認(rèn)EGFRm+至少有一個(gè)可重復(fù)評(píng)估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移不符合入組條件既往接受過(guò)EGFR-TKI治療出現(xiàn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)中心確認(rèn)EGFRm+疾病進(jìn)展時(shí)再次活檢經(jīng)中心檢測(cè)確認(rèn)T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08第五十六頁(yè)，共102頁(yè)。基線特征(N=210例)人口特征總數(shù)，%性別：男/女30/70年齡：中位（范圍），年64(35-88)種族：白種/亞裔/其他34/6/3吸煙狀態(tài)：從不/正在/以前76/1/23病理：腺癌/其他96/4PS評(píng)分：0/140/60腦轉(zhuǎn)移43既往接受治療的線數(shù)：中位（范圍）1(1-9)中心檢測(cè)EGFR突變狀態(tài)：T790M/Ex19del/L858R/其他/僅T790M99/65/32/4/1注：截止到2015年5月1日73.8%的患者仍在接受治療檢測(cè)方法為組織cobas檢測(cè)TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08第五十七頁(yè)，共102頁(yè)。獨(dú)立中心評(píng)估抑瘤情況58Author|00MonthYearTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08所有病人相比最大病灶基線水平的的最大變化確認(rèn)的客觀緩解率總計(jì)RR71%第五十八頁(yè)，共102頁(yè)。各預(yù)設(shè)亞組的ORR59Author|00MonthYearTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08總計(jì)(n=199)治療亞組二線(n=63)≥三線(n=136)種族亞裔(n=123)非亞裔(n-76)研究開始前的突變狀態(tài)Ex19Del(n=129)L858R(n=63)入組時(shí)腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移(n=84)非腦轉(zhuǎn)移(n=115)研究開始前的最后治療EGFR-TKI距開始AZD9291治療間期＜30天(n=106)距開始AZD9291治療間期≥30天(n=44)未接受EGFR-TKI治療(n=49)第五十九頁(yè)，共102頁(yè)。DoR&PFSTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.087.8月8.6月第六十頁(yè)，共102頁(yè)。不良事件匯總Author|00MonthYearTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08第六十一頁(yè)，共102頁(yè)。所有原因引起的不良事件匯總發(fā)生率≥15%的不良事件1級(jí)n(%)2級(jí)n(%)3級(jí)n(%)總計(jì)n(%)腹瀉71(34)8(4)2(1)81(39)皮膚干燥48(23)4(2)052(25)皮疹44(21)5(2)049(23)惡心31(15)3(1)034(16)甲溝炎24(11)8(4)032(15)便秘30(14)2(1)032(15)瘙癢29(14)3(1)032(15)疲乏22(11)10(5)032(15)特別關(guān)注不良事件間質(zhì)性肺病2(1)02(1)4(2)高血糖2(1)1(1)03(1)QT延長(zhǎng)4(2)2(1)5(2)11(5)TetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08第六十二頁(yè)，共102頁(yè)。結(jié)論AURA2II期研究中，AZD9291用于各線治療組(T790+)均顯示高的ORR和PFS：獨(dú)立中心評(píng)估ORR為71%PFS為8.6個(gè)月（目前成熟度38%）治療相關(guān)的≥3級(jí)的不良事件發(fā)生率低（11%），共有7例病人（3%）因治療相關(guān)不良事件終止AZD9291治療AZD9291顯示良好臨床獲益：DoR和PFS數(shù)據(jù)令人鼓舞；需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)充分驗(yàn)證該數(shù)據(jù)AURA3(III期，NCT0215198)研究正在進(jìn)行；AZD9291對(duì)比含鉑雙藥化療用于接受過(guò)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的T790M+EGFRm+的晚期NSCLCTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08第六十三頁(yè)，共102頁(yè)。內(nèi)容EGFR-TKI聯(lián)合化療：ISCAN，JMIT吉非替尼vs.厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼vs.阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治療T790M耐藥：AURA2免疫治療進(jìn)展：CheckMet17，

KEYNOTE-010第六十四頁(yè)，共102頁(yè)。ORAL02.01

Nivolumab（NIVO）對(duì)比多西他賽治療晚期

鱗狀NSCLC的3期、隨機(jī)對(duì)照研究(Checkmate17)

K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.第六十五頁(yè)，共102頁(yè)。晚期鱗狀NSCLC患者預(yù)后差，且一線含鉑化療之后治療選擇有限Nivolumab為全人源化IgG4PD-1免疫關(guān)卡抑制劑抗體；在晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀（CheckMate017）和非鱗狀NSCLC（CheckMate057）患者接受含鉑化療方案后，與多西他賽比較，Nivolumab可帶來(lái)生存獲益，安全性可控在美國(guó)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移鱗狀NSCLC含鉑化療中或化療后的治療，在歐洲被批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC化療后的治療研究背景K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.第六十六頁(yè)，共102頁(yè)。研究設(shè)計(jì)/方法更新安全性及長(zhǎng)期生存（18個(gè)月）截止分析時(shí)間點(diǎn)，Nivolumab組13%繼續(xù)接受治療，而多西他賽組無(wú)a.數(shù)據(jù)更新基于2015年8月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定.b.數(shù)據(jù)更新基于2015年6月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定R1:1IIIb/IV期鱗狀NSCLC一線含鉑化療后，ECOGPS0-1治療前腫瘤標(biāo)本檢測(cè)PD-L1表達(dá)N=272Nivolumab3mg/kg每2周

n=135直至PD或不可耐受的藥物毒性多西他賽

75mg/m2

每3周

n=137直至PD或不可耐受的藥物毒性分層因素：區(qū)域是否使用過(guò)紫杉醇主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：ORR（研究者評(píng)估），PFSa（研究者評(píng)估），PD-L1表達(dá)與效應(yīng)的相關(guān)性，安全性b，生活質(zhì)量K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.第六十七頁(yè)，共102頁(yè)?；€特征分期基于Thoracic.Oncology上發(fā)表的第7版IASLC分期手冊(cè)，在Nivolumab和紫杉醇組各有1例患者未報(bào)告；所有隨機(jī)患者比例K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.NivolumabN=135多西他賽N=137中位年齡，歲(范圍)≥75，%62(39-85)864(42-84)13男性，%8271疾病分期a，%IIIb期IV期21781882PS評(píng)分，%0120792273CNS轉(zhuǎn)移，%76紫杉醇經(jīng)治患者，%3434現(xiàn)在/以前吸煙，%9094PD-L1表達(dá)b，%≥1%≥5%≥10%不可評(píng)估473127134129242187%第六十八頁(yè)，共102頁(yè)。69K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.NivolumabN=135多西他賽N=137距離初次診斷時(shí)間，%<1年1-<2年≥3年707911721810距離最近一次系統(tǒng)治療時(shí)間

<3月3-6月

>6月472626432927最近一次系統(tǒng)治療的應(yīng)答情況CR/PRSDPD未知或未報(bào)道36243373134304基線特征(續(xù))

第六十九頁(yè)，共102頁(yè)?？偵嫫冢∣S）OstorosG,etal.2013ESMOAbstract3475.最短生存隨訪時(shí)間:18個(gè)月K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.第七十頁(yè)，共102頁(yè)。71每個(gè)治療組<10例患者的亞組沒有計(jì)算HRK.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.各亞組OS分析歐美外的人,年齡大的好像--相對(duì)差(樣本小)第七十一頁(yè)，共102頁(yè)。72最短生存隨訪時(shí)間:18個(gè)月基于2015年8月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定符號(hào)標(biāo)記為截尾觀察.K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)第七十二頁(yè)，共102頁(yè)。73K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.基于2014年12月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定；a.基于相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(OR)為2.6(95%CI:1.3,5.5)的估算值進(jìn)行Cochran-Mantel-Haenszel分層雙邊檢測(cè)；b.一例患者發(fā)生完全緩解；c.數(shù)據(jù)計(jì)算基于RECISTv1.1評(píng)估并且確認(rèn)緩解（Nivolumab,n=27;多西他賽,n=12），標(biāo)志”+”代表為截尾數(shù)據(jù)ORR第七十三頁(yè)，共102頁(yè)。74K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.基于2014年12月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定；a.研究者評(píng)估采用RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，且須經(jīng)過(guò)療效確認(rèn)。疾病進(jìn)展后治療被定義為患者接受的最后一次劑量發(fā)生在根據(jù)RECISTv1.1判定為進(jìn)展日期之后Nivolumab組28例患者(21%)在根據(jù)RECISTv1.1定義為疾病進(jìn)展后仍然接受治療。9例(7%)患者被觀察到發(fā)生非常規(guī)獲益(沒有被包括在ORR中)Nivolumab治療后腫瘤負(fù)荷變化第七十四頁(yè)，共102頁(yè)。75Nivolumab治療的生存獲益不依賴與PD-L1的表達(dá)83%的患者(225/272)檢測(cè)了PD-L1的表達(dá)K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.基于2014年12月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定第七十五頁(yè)，共102頁(yè)。治療安全性更新總結(jié)

76nivolumab的中位劑量為8（范圍，1-56），多西他賽中位劑量為3(范圍,1–29)基于2015年6月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定。包括第一次給藥和最后一次給藥30天內(nèi)的報(bào)告事件。Nivolumab沒有5級(jí)不良事件。1%患者有ALT升高，AST升高，酯酶升高，肌無(wú)力，大腸炎，或皮疹，2%患者有肺炎。外周神經(jīng)?。?%）和疲勞（2%）是最經(jīng)常報(bào)道的與停藥有關(guān)的不良事件；ILD，肺出血和膿毒?。ǜ?例）K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.第七十六頁(yè)，共102頁(yè)。治療相關(guān)性不良反應(yīng)（≥10%患者）

77基于2015年6月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定。包括第一次給藥和最后一次給藥30天內(nèi)的報(bào)告事件。K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.第七十七頁(yè)，共102頁(yè)。Nivolumab治療相關(guān)性不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間

78大多數(shù)Nivolumab治療相關(guān)的不良反應(yīng)都出現(xiàn)在治療的前3-6個(gè)月K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.選擇性不良事件：存在潛在免疫病因需要密切監(jiān)控/干預(yù)的不良事件基于2015年6月數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定。包括第一次給藥和最后一次給藥30天內(nèi)的報(bào)告事件。在每個(gè)事件間隔，發(fā)生≧1個(gè)事件的患者在每個(gè)類別里只會(huì)被計(jì)數(shù)1次，但是有可能被分類到≧1類別第七十八頁(yè)，共102頁(yè)。結(jié)論經(jīng)治鱗狀NSCLC患者接受nivolumab治療，與多西他賽相比隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)可獲得持續(xù)的生存獲益-中位OS：9.2vs6.0個(gè)月（HR0.62;P=0.0004）-18個(gè)月OS：28%vs13%-18個(gè)月PFS：17%vs2.7%Nivolumab的療效不依賴PD-L1的表達(dá)Nivolumab較多西他賽在安全性上有優(yōu)勢(shì)，與以前結(jié)果一致-大多數(shù)Nivolumab治療相關(guān)的不良反應(yīng)都出現(xiàn)在治療前3-6個(gè)月K.Reckamp

,etal.2015WCLCOral02.01.第七十九頁(yè)，共102頁(yè)。KEYNOTE-010：Pembrolizumab(MK-3475)對(duì)比多西他賽治療PD-L1陽(yáng)性的既往接受含鉑化療的NSCLCRoyS.Herbst,etal.2015ESMOAsia,abstractLBA3第八十頁(yè)，共102頁(yè)。背景Pembrolizumab(MK-3475)是具有很強(qiáng)親和力的人源化IgG4K單抗，通過(guò)抑制PD-1來(lái)阻斷其與PD-L1和PD-L2的作用NEYNOTE-001：對(duì)于PD-L1TPS≧50%1的晚期NSCLC顯示很好的抗腫瘤活性和可控的安全性已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PD-L1表達(dá)的既往含