血脂管理新選擇PCSK9抑制劑

血脂管理新選擇

--PCSK-9抑制劑浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科葉顯華當(dāng)前1頁，總共31頁。2014美國國家脂質(zhì)學(xué)會（NLA）

血脂異常管理建議

強(qiáng)調(diào)以致動脈粥樣硬化性膽固醇（非HDL-C與LDL-C）為主要干預(yù)靶點(diǎn)，專家組認(rèn)為非HDL-C比LDL-C更適于作為主要干預(yù)目標(biāo)，故優(yōu)先推薦繼續(xù)強(qiáng)調(diào)以改善生活方式為基石、以他汀類藥物為主要手段的綜合干預(yù)策略根據(jù)患者動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險確定干預(yù)強(qiáng)度當(dāng)前2頁，總共31頁。2014美國國家脂質(zhì)學(xué)會（NLA）

血脂異常管理建議降膽固醇治療目標(biāo)值危險分層治療目標(biāo)值考慮藥物治療非HDL-C（LDL-C）mg/dL低危<130

（<100）≥190（≥160）中危<130

（<100）≥160（≥130）高危<130

（<100）≥130（≥100）極高危<100

（<70）≥100（≥70）對于ASCVD或糖尿病患者，無論基線致動脈粥樣硬化膽固醇水平如何，應(yīng)立即使用中等或高強(qiáng)度他汀治療當(dāng)前3頁，總共31頁。但是，他汀治療不能滿足臨床需求盡管他汀是當(dāng)前預(yù)防心血管事件最有效的治療藥物，但不能完全滿足臨床需求。部分心血管疾病高危患者已接受最大劑量他汀后仍存在較高的心血管疾病風(fēng)險。例如，在PROVE-IT研究中，強(qiáng)化他汀治療患者仍有較大的心血管事件殘余風(fēng)險，在2年的研究中發(fā)生風(fēng)險達(dá)22.4%。另一類剩余生命心血管疾病風(fēng)險增加則為患有遺傳疾病的患者，如家族性高膽固醇血癥患者LDL-C明顯升高，超過50%的此類患者在服用最大劑量的最強(qiáng)效他汀后LDL-C仍未能達(dá)標(biāo)。當(dāng)前4頁，總共31頁。部分患者不能耐受他汀治療此外，盡管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者難以足量服用。有些則根本難以耐受他汀治療，有些患者由于副作用（如肌痛和橫紋肌溶解）只能接受小劑量他汀治療。NLA的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約12%的患者會中止他汀治療，其中62%的患者是由于副作用的原因。當(dāng)前5頁，總共31頁。除了他汀，降低LDL-C減少心血管事件，還有其他選擇嗎？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C除了他汀我還怕誰？當(dāng)前6頁，總共31頁。IMPROVE-IT:研究設(shè)計ACS后穩(wěn)定狀態(tài)≤10天的患者LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治療≤100mg/dL）ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療雙盲N=18,000辛伐他汀40mg依折麥布/辛伐他汀10/40mg隨訪第30天及每4個月時間：直至5250個事件（平均隨訪7年，共9年）主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、因不穩(wěn)定心絞痛住院、血運(yùn)重建（隨機(jī)后＞30天）或卒中當(dāng)前7頁，總共31頁。HRSimva*

EZ/Simva*

p-valueAll-cause

deathCVDCHDMIStrokeIschemic

strokeCor

revasc

≥

30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.3

6.8

5.814.8

4.8

4.123.4

1.922.215.4

6.9

5.713.1

4.2

3.421.8

2.120.4

0.7820.997

0.499

0.002

0.052

0.008

0.107

0.618

0.003Ezetimibe/Simva

BetterSimva

BetterIndividual

CardiovascularEndpoints

and

CVD/MI/Stroke0.61.01.4

*7-yearevent

rates

(%)當(dāng)前8頁，總共31頁。膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP)抑制劑前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制劑新型靶點(diǎn)藥物研究帶來曙光當(dāng)前9頁，總共31頁。當(dāng)前10頁，總共31頁。研究背景：隨機(jī)雙盲試驗，研究分為三期，在全球近540個心臟中心開展，共納入12,000多名高危嚴(yán)重的心血管患者，旨在研究CETP抑制劑Evacetrapib對心血管事件的影響

ACCELERATE大型調(diào)查研究試驗

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑再遇滑鐵盧Evacetrapib：禮來公司研發(fā)的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETP)，2015年10月份宣布提前終止對這種新藥的研發(fā)，在2016年ACC上公布了該研究的具體情況研究結(jié)果CETP:膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白LDL水平0-50-30020-2048121620242832-4010-10平均差異=37%Evacetrapib安慰劑平均LDL-C=55mg/dL平均LDL-C=84mg/dLLDL-C變化百分比(%)月HDL水平-252575125175048121620242832平均HDL-C=104mg/dL平均差異=130%平均HDL-C=46mg/dLEvacetrapib安慰劑HDL-C變化百分比(%)月事件發(fā)生率00515201048121620242836HR=1.0195%CI,0.91-1.12P=0.85Evacetrapib,774例事件(12.8%)安慰劑,768例事件(12.7%)累積事件發(fā)生率(%)月CETP抑制劑Evacetrapib升高HDL的同時降低了LDL，但并未影響主要終點(diǎn)的發(fā)生率，所以試驗被提前終止主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、卒中、冠脈血運(yùn)重建或心絞痛住院復(fù)合事件，試驗原本預(yù)計持續(xù)到1670例患者發(fā)生主要終點(diǎn)及700例心血管死亡、心?；蜃渲校辽匐S訪1.5年。Evacetrapib組N=6046安慰劑N=604612092例血管高危患者，30天至365天內(nèi)發(fā)生ACS、外周動脈疾病、糖尿病伴發(fā)冠心病或腦血管病RNichollsSJ,etal.ImpactoftheCholesterylEsterTransferProteinInhibitorEvacetrapibonCardiovascularEvents:ResultsoftheACCELERATEtrial.Abstracts404-08.2016ACC.當(dāng)前11頁，總共31頁。當(dāng)前12頁，總共31頁。當(dāng)前13頁，總共31頁。使用單克隆抗體抑制PCSK-9當(dāng)前14頁，總共31頁。15PCSK9andLDL-RBrautbar,A.&Ballantyne,C.M.Nat.Rev.Cardiol.8,253–265(2011)PCSK9inhibitor當(dāng)前15頁，總共31頁。正在研發(fā)中的PCSK-9抑制劑當(dāng)前16頁，總共31頁。5年后降脂藥物市場分析當(dāng)前17頁，總共31頁。已接受他汀治療的高膽固醇血癥患者

使用PCSK9抑制劑顯著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,2012,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,2014,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal.Lancet,2012,380:2007-2017.當(dāng)前18頁，總共31頁。單用PCSK9抑制劑的調(diào)脂療效KorenMJ,etal.Lancet,2012,380:1995-2006.當(dāng)前19頁，總共31頁。ODYSSEYOutcomes試驗：Alirocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性

研究設(shè)計NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031當(dāng)前20頁，總共31頁。ODYSSEYOutcomes試驗：不良事件NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031當(dāng)前21頁，總共31頁。ODYSSEYOutcomes試驗：降低LDL-CNEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031當(dāng)前22頁，總共31頁。ODYSSEYOutcomes試驗：心血管死亡NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031當(dāng)前23頁，總共31頁。OSLER試驗：Evolocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性研究設(shè)計：以2:1比例接受evolocumab(140mgQ2Wor420mgQM)加上標(biāo)準(zhǔn)治療或單用標(biāo)準(zhǔn)治療

隨訪病人中位數(shù)11.1個月，評價血脂水平、安全性和心血管事件包括死亡、MI、不穩(wěn)定心絞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858當(dāng)前24頁，總共31頁。OSLER試驗：LDL-C水平LDL

Cholesterol

(mg/dl)140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.

at

RiskStandard

therapyEvolocumabAbsolute

reduction

(mg/dl)Percentage

reductionP

value39486460.445.3<0.0011388287173.460.9<0.0011376282870.458.8<0.00140284172.754.0<0.0011219250870.558.4<0.00114892976Standard

therapyEvolocumabNEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858當(dāng)前25頁，總共31頁。

OSLER試驗：累計心血管事件發(fā)生率NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858當(dāng)前26頁，總共31頁。GAUSS-3研究：觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與PCSK9抑制劑的治療結(jié)果研究背景由于大部分他汀不耐受患者不伴隨肌酸激酶升高，他汀不耐受的真實比例不明確，因此對他汀不耐受進(jìn)行診斷常規(guī)是基于患者癥狀自述。因此，GAUSS-3研究旨在明確他汀引起肌肉癥狀的實際比例，以及觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與evolocumab的治療結(jié)果。雙盲、安慰劑對照下阿托伐他汀再給藥的臨床試驗。研究設(shè)計：兩階段雙盲研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：LDL-C＞100mg/dl且患有冠脈疾病、LDL-C＞130mg/dl且具有2項心血管危險因素、LDL-C＞160mg/dl且具有2項危險因素，和LDL-C＞190mg/dl不具有其他心血管危險因素的患者Evolocumab:PCSK9抑制劑Ezetimibe:依折麥布主要終點(diǎn)觀察24周的LDL值降低幅度，代表藥物最終療效；聯(lián)合終點(diǎn)觀察22周與24周LDL降幅均值，代表藥物的平均療效。53個中心的511例因肌肉相關(guān)不良反應(yīng)他汀不耐受的患者阿托伐他汀20mg安慰劑安慰劑阿托伐他汀20mg僅那些在服用阿托伐他汀期間出現(xiàn)不耐受的肌肉癥狀的患者，或在既往他汀治療期間CK值≥10×ULN的患者進(jìn)入階段2Evolocumab420mg每月1次皮下注射依折麥布10mg每日1次口服階段110周10周階段224周2:1當(dāng)前27頁，總共31頁。對于因肌肉不耐受他汀治療患者，應(yīng)用PCSK9抑制劑降低LDL-C的作用顯著優(yōu)于依折麥布，且引起肌肉癥狀比例

兩組相似累積事件率(%)00201040304080120160200240-5515253528.8%20.7%依折麥布evolocumabHR=0.6895%CI,0.39-1.19P=0.17天B階段：至發(fā)生任何肌肉相關(guān)癥狀的時間LDL-C的變化百分比LDL-C變化百分比(%)0-70-20-50-600-40-30-104812162024平均下降16.7%(LDL-C=181mg/dL)依折麥布evolocumab平均下降53.0%(LDL-C=104mg/dL)周LDL-C的達(dá)標(biāo)率80%40%60%100%20%0%1.4%29.9%P<0.001LDL-C<70mg/dL患者比例(%)依折麥布evolocumab80%40%60%