抗腫瘤藥物的作用機制

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1．細胞生物學(xué)機制

幾乎所有的腫瘤細胞都具有一具共同的特點，即與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為別受機體約束的無限增殖狀態(tài)。從細胞生物學(xué)角度，誘導(dǎo)腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。

2．生化作用機制

（1）妨礙核酸生物合成：①阻撓葉酸輔酶形成；②阻撓嘌呤類核苷酸形成；③阻撓嘧啶類核苷酸形成；④阻撓核苷酸聚合；（2）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能；（3）抑制轉(zhuǎn)錄過程阻撓RNA合成；（4）妨礙蛋白質(zhì)合成與功能：妨礙紡錘絲形成；干擾核蛋白體功能；干擾氨基酸供應(yīng)；（5）妨礙體內(nèi)激素平衡。

烷化劑烷化劑能夠進一步分為：

氮芥類：均有活躍的雙氯乙基集團，比較重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺（CTX）、異環(huán)磷酰胺（IFO）等。其中環(huán)磷酰胺為埋伏化藥物需要活化才干起作用。目前臨床廣泛用于治療淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤，對乳腺癌、肺癌等也有一定的療效。

該藥除具有骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反應(yīng)，還能夠引起充血性膀胱炎，病人浮現(xiàn)血尿，臨床在使用此藥時應(yīng)鼓舞病人多飲水，達到水化利尿，減少充血性膀胱炎的發(fā)生。還能夠配合應(yīng)用尿路愛護劑美斯納。

亞硝脲類：最早的結(jié)構(gòu)是N-甲基亞硝脲（MNU）。往后，合成了加入氯乙集團的系列化合物，其中臨床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，鏈氮霉素均曾進入臨床，但目前已別用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能經(jīng)過血腦屏障，臨床用于腦瘤及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療。要緊別良反應(yīng)是消化道反應(yīng)及遲發(fā)性的骨髓抑制，應(yīng)注意對血象`的觀測，及時發(fā)覺賦予處理。

乙烯亞胺類：在研究氮芥作用的過程中，發(fā)覺氮芥是以乙烯亞胺形式發(fā)揮烷化作用的，所以,合成了2，4，6-三乙烯亞胺三嗪化合物（TEM），并證明在臨床具有抗腫瘤效應(yīng)，但目前在臨床應(yīng)用的惟獨塞替派。此藥用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，別良反應(yīng)要緊為骨髓抑制，注意對血象定期監(jiān)測。

甲烷磺酸酯類：為依照交叉鍵聯(lián)系之復(fù)合成的系列化合物，目前臨床常用的惟獨白消安（馬利蘭）。臨床上要緊用于慢性粒細胞白血病，要緊別良反應(yīng)是消化道反應(yīng)及骨髓抑制，個不病人可引起纖維化為嚴峻的別良反應(yīng)。遇到這種事情應(yīng)馬上停藥，更換其它藥物。

其他：具有烷化作用的有達卡巴嗪（DTIC）、甲基芐肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。環(huán)氧化合物，由于嚴峻別良反應(yīng)目前已被淘汰。

抗代謝藥物抗代謝類藥物作用于核酸合成過程中別同的環(huán)節(jié)，按其作用可分為以下幾類藥物：

胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（雙呋啶FD-1）、優(yōu)氟泰（UFT）、氟鐵龍（5-DFUR）。

抗腫瘤作用要緊由于其代謝活化物氟尿嘧啶脫氧核苷酸干擾了脫氧尿嘧啶苷酸向脫氧胸腺嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變，因而妨礙了DNA的合成，通過四十年的臨床應(yīng)用，成為臨床上常用的抗腫瘤藥物，成為治療肺癌、乳腺癌、消化道癌癥的基本藥物。

別良反應(yīng)比較遲緩，用藥6-7天浮現(xiàn)消化道粘膜損傷，例如：口腔潰瘍、食欲別振、惡心、嘔吐、腹瀉等，一周往后引起骨髓抑制。而延續(xù)96小時以上粘腺炎則成為其要緊毒性反應(yīng)。臨床上如長時刻延續(xù)點滴此類藥物應(yīng)做好病人的口腔護理，教會病人自個兒學(xué)會口腔清潔的辦法，預(yù)防嚴峻的粘膜炎發(fā)生。

二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨喋呤（MTX）、氨喋呤（白血寧）等。它們具有對二氫葉酸還原酶抑制作用，應(yīng)用甲酰四氫葉酸（CF）拯救MTX的毒性后，較大地增加MTX的劑量。它對治療成骨肉瘤和頭頸腫瘤以及某些免疫性疾病有效。其別良反應(yīng)可引起嚴峻的口腔炎、潰瘍性胃炎、出血性腸炎、甚至腸穿孔而死亡；骨髓抑制與劑量和給藥方案有關(guān)。臨床上應(yīng)做好病人的口腔護理，仔細觀看病人有無腸穿孔等嚴峻的別良反應(yīng)的發(fā)生，及時報告大夫，做好救護預(yù)備。

DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷（Ara-c）、環(huán)胞苷，氯環(huán)胞苷，它們在體內(nèi)變成阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP）后發(fā)揮作用，此反應(yīng)由脫氧胞苷激酶催化。在白血病細胞及淋巴細胞中此激酶的含量較高，故它對白血病有挑選作用，對DNA多聚酶有強大的抑制作用，而妨礙DNA的復(fù)制。

普通劑量能夠引起骨髓抑制、惡心、嘔吐等別良反應(yīng)但較輕，高劑量時有嚴峻的骨髓抑制如白細胞、血小板落低和貧血，明顯的惡心、嘔吐、嚴峻的腹瀉，護士應(yīng)依照病人浮現(xiàn)的別良反應(yīng)的類型做好病人的相應(yīng)的護理。如做好預(yù)防感染、出血、腹瀉的護理，減少別良反應(yīng)帶來的并發(fā)癥。

核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（HU）、肌苷二醛（inosinedialdehyde）、腺苷二醛(adenosinediialde-hgde)、胍唑（guanazole）,包括胞苷酸、鳥苷酸、腺苷酸、胸苷酸還原成相應(yīng)的脫氧核苷酸，最后阻撓DNA的合成，經(jīng)過抑制核酸還原酶的抑制。臨床用于治療慢性粒細胞白血病、惡性黑群素瘤、乳腺癌、頭頸部癌、腸癌、對銀屑病也有效。別良反應(yīng)要緊為骨髓抑制。臨床上應(yīng)注意對血象的監(jiān)測，預(yù)防感染。

嘌呤核苷酸合成抑制劑：6-巰嘌呤（6-MP）為嘌呤類衍生物，由于6-GMP對鳥苷酸激酶有親和能力，故6-TG最終能夠取代鳥嘌呤，摻入到核酸中去。它能夠抑制嘌呤合成中的反應(yīng)。臨床用于治療白血病，也可作為免疫抑制劑，用于腎病綜合征、器官移植、紅斑狼瘡。要緊別良反應(yīng)是骨髓抑制和消化道反應(yīng)外還能夠引起高尿酸血癥，用藥后要充分水化及堿化尿液，減少高尿酸血癥的發(fā)生。

抗腫瘤抗生素

抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)，是在抗感染抗生素研究基礎(chǔ)上進展起來，在尋覓抗結(jié)核藥發(fā)覺了放線菌素D（ACD）。ACD是第五個發(fā)覺的有效抗腫瘤藥物，也是第一具發(fā)覺的抗腫瘤抗生素。

作用機理采納別同機制妨礙DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，使細胞發(fā)生變異，妨礙細胞分裂，導(dǎo)致細胞死亡。分為以下幾類藥物：

蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素：阿霉素（ADM）、柔紅霉素（DNR）、表阿霉素（EPI或E-ADM）、米托蒽醌（MTT、DHAD）、吡喃阿霉素（THP）。作用機制有與DNA結(jié)合；自由基的生成；與金屬離子結(jié)合；與細胞膜結(jié)合。

對幾乎70%實體瘤有效，如乳腺癌、惡性淋巴瘤、肺癌、急性白血病等；但其心臟毒性和骨髓抑制成為限制劑量提高的要緊因素，故臨床上應(yīng)用時注意做好心臟的監(jiān)護，預(yù)防心力衰竭的發(fā)生。此藥外滲引起組織潰瘍壞死，臨床使用時注意靜脈的挑選，加藥時護士要守候在床旁，保證藥物順利走完，發(fā)覺藥物外滲及時停藥拔針，給與局部封閉，金黃散中藥外敷，減輕組織壞死程度。

放線菌素類抗腫瘤抗生素：放線菌素D（ACD）。作用機制是抑制RNA的合成。靜脈注射時可引起靜脈炎，漏出血管外也許導(dǎo)致組織壞死。用藥注意事項同阿霉素。

博萊霉素類抗腫瘤抗生素：博萊霉素（爭光霉素）、平陽霉素（A5）?？梢鹌つw反應(yīng)，表現(xiàn)為XXX素沉著、皮炎、角化增后、皮疹等。還可引起肺組織的纖維化，用藥期間應(yīng)注意檢查肺部，如肺底有啰音應(yīng)停藥。

絲裂霉素類抗腫瘤抗生素：絲裂霉素A、絲裂霉素B、絲裂霉素C（MMC）。作用機制

是與DNA形成雙鏈偶爾鏈內(nèi)交叉連結(jié)，從而抑制DNA合成。另外，MMC導(dǎo)致的氧自由基曾加也也許與抗腫瘤活性有關(guān)。此藥別良反應(yīng)有骨髓抑制，要緊表現(xiàn)為血小板下落，用藥時加強對血象的監(jiān)測。藥物外滲可引起組織潰瘍壞死，用藥注意事項同阿霉素。

光輝霉素類抗腫瘤抗生素：光輝霉素（MTH）、橄欖霉素。作用機制是與DNA結(jié)合，。抑制DNA依靠性RNA聚合酶，從而抑制RNA的合成。尚能阻斷藥理劑量維生素D的升血鈣作用，并能抑制甲狀腺對破骨細胞的作用。要緊用于睪丸胚胎癌。

其他抗腫瘤抗生素：鏈脲霉素（STT）。作用機制是能抑制DNA合成，并能抑制嘧啶核苷代謝和糖原異生的某些關(guān)鍵酶。臨床要緊用于惡性淋巴瘤、急、慢性淋巴細胞白血病和腎母細胞瘤等。要緊副作用為骨髓抑制，臨床應(yīng)用時注意定期對血象的監(jiān)測。

抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥指來源于植物的具有抗腫瘤作用的藥物，其有效成分中以生物堿占多數(shù)，作用機制可歸為以下三類：

用于微管和微管蛋白：長春堿和紫杉類。長春花堿（VLB）、長春新堿（VCR）、長春花堿酰胺（VDS）、去甲長春花堿（NVB）、紫杉醇（PTX）、泰索帝。

抑制微管蛋白的聚合，而影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期；也可作用于細胞膜，干擾細胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運，使蛋白質(zhì)的合成受抑，從而導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。抗瘤譜廣，要緊用于各種實體瘤的治療。長春堿類藥物的別良反應(yīng)為血液毒性、消化道反應(yīng)惡心嘔吐、身邊神經(jīng)毒性表現(xiàn)指（趾）尖麻木，四肢疼痛，肌肉震顫，腱反射消逝；在應(yīng)用過程中注意觀看，能夠用一些營養(yǎng)神經(jīng)的藥物。

還能夠引起局部刺激，浮現(xiàn)組織壞死，在使用過程同阿霉素。紫杉類藥物要緊別良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，在用藥前先詢咨詢有無過敏史，服用抗過敏藥物預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生，使用中慢滴3-4小時，并且仔細觀看生命體征，注意有無過敏反應(yīng)，發(fā)覺過敏反應(yīng)馬上停藥。輸紫杉醇時應(yīng)使用聚丙烯輸液器，別可使用聚乙烯輸液器。

用于拓撲異構(gòu)酶：喜樹堿和鬼臼毒類。喜樹堿（CPT）、羥基喜樹堿（HCPT）、鬼臼乙叉甙（腳葉乙甙，VP-16）。干擾DNA的復(fù)制。臨床用于膀胱癌、大腸癌、原發(fā)性肝癌等非常有效。別良反應(yīng)要緊為消化道反應(yīng)，表現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等。做好消化道反應(yīng)的處理。

抑制腫瘤細胞DNA合成：三尖杉酯堿和靛玉紅。用于治療血液病，如急、慢性粒細胞白血病。別良反應(yīng)有輕微的消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐；血液毒性表現(xiàn)為全血細胞下落，注意對血象的監(jiān)測。

其他抗腫瘤藥物（要緊為鉑類抗腫瘤藥物）

作用靶點是增殖細胞的DNA，有類似烷化劑雙功能集團的作用，能夠和細胞內(nèi)的堿基結(jié)合，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而失去功能別能復(fù)制。高濃度時也抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成。包括順鉑（DDP）、卡鉑（CBP）、草酸鉑（奧沙利鉑，L-OHP）。

抗瘤譜廣，適用于多數(shù)實體瘤，如睪丸腫瘤、乳腺癌、頭頸部癌、卵巢癌、骨肉瘤等；還能夠聯(lián)合用藥作為黑群素瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、食道癌、肝癌、膀胱癌等首選藥物。順鉑（DDP）要緊別良反應(yīng)為嚴峻的消化道反應(yīng)、腎臟毒性、其次還有骨髓移植、聽神經(jīng)毒性，均與使用劑量有關(guān)。

在用藥前先檢查腎臟功能及聽力，并注意鼓舞病人多飲水或輸液強迫利尿。關(guān)于嚴峻的消化道反應(yīng)惡心、嘔吐應(yīng)給于高效的止吐藥物，并做好病人的飲食宣教，以少食多餐、清淡飲食為主；卡鉑（CBP）克服了順鉑（DDP）消化道別良反應(yīng)，但骨髓抑制較重，而且禁用NS，應(yīng)使用GS，否則會引起比順鉑（DDP）更嚴峻的腎臟毒性反應(yīng)；草酸鉑要緊別良反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為遇冷神經(jīng)痙攣，因此病人在用藥后一周內(nèi)忌冷，以防喉痙攣引起窒息的嚴峻并發(fā)癥的發(fā)生。

激素類

激素治療目前已成為腫瘤治療的重要手段，要緊用于治療乳腺癌和前列腺癌。激素治療

有效的先決條件是腫瘤細胞上具有激素受體，同時腫瘤細胞的生長和生殖在一定程度上仍受激素操縱，經(jīng)過改變機體激素水平，有效的操縱腫瘤生長。

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1、分子腫瘤學(xué)概述

1)惡性腫瘤細胞的生物學(xué)特性

惡性腫瘤的發(fā)生是長期困擾生物學(xué)家和臨床醫(yī)學(xué)家的巨大難題，攻克惡性腫瘤那個堡壘更是我們在下一世紀面臨的巨大挑戰(zhàn)。對惡性腫瘤的認識來自于對腫瘤細胞表型的觀看和對惡性腫瘤患者病程及其轉(zhuǎn)歸的了解。人們最早觀看到的，最引人注目的異于正常細胞的腫瘤細胞表型是其極強的，大概是無限的增殖能力，遠遠超過正常細胞。這種增殖能力使腫瘤細胞數(shù)目在非常短時刻內(nèi)就能成倍增加，并在患者體內(nèi)形成瘤塊，這種增殖能力本身就使腫瘤細胞相對正常細胞具有壓倒的優(yōu)勢。只是，各個腫瘤細胞的增殖能力并別相同。其次，腫瘤細胞往往比相應(yīng)的正常細胞更稚嫩，處于更原始的分化時期。因此，隨著腫瘤細胞的大量增殖，這種原始或稚嫩細胞便大量積聚。第三，腫瘤細胞的壽命比正常細胞長。正常細胞都有一定的壽命，壽命終結(jié)時細胞會自行死亡而在體內(nèi)被清除，但腫瘤細胞卻發(fā)生別死化，別能自行衰老消亡。第四，腫瘤細胞別但在原發(fā)灶之處別斷增殖形成團塊，還非常容易從團塊脫降而遷徙到遠處，再固定在遠處增殖形成新的團塊。而正常細胞與組織粘附非常牢，除非衰老死亡，普通不可能脫降而遷徙到遠處。無疑，惡性腫瘤要緊是由于細胞增殖，分化，衰老，死亡等方面行為的異常和失衡所致腫瘤細胞的克隆性生長造成的。

2)惡性腫瘤是一種分子病

腫瘤細胞的這些別同于正常細胞的表型是僅僅反映細胞表面的行為別同，依然有更深刻的緣故呢?在未能更深入了解腫瘤發(fā)生機理往常是別能回答這一咨詢題的。只是，以下線索和證據(jù)提示惡性腫瘤也許是由深層次基因改變所造成的。這些包括1，腫瘤易感性具有家族遺傳傾向，如視網(wǎng)膜母細胞瘤，乳腺癌，大腸癌等，2，多種致癌因素，如病毒，電離輻射，化學(xué)劑等，都引致基因改變。3，多種與細胞基本生命活動有關(guān)的基因的改變都會使細胞發(fā)生一系列變化引致腫瘤。4，許多腫瘤的發(fā)生率往往隨著年齡增長和遺傳穩(wěn)定性的落低而增長。5，許多腫瘤細胞克隆具有特征的染群體改變。6，以NIH3T3為模型，經(jīng)過轉(zhuǎn)基因舉行的惡性轉(zhuǎn)化實驗可使細胞別死化而惡性轉(zhuǎn)化。隨著近代分子生物學(xué)理論和實驗技術(shù)的進展并應(yīng)用于腫瘤研究，使對腫瘤發(fā)生機理的研究全面深入到分子水平，從而建立了分子腫瘤學(xué)。分子腫瘤學(xué)的研究結(jié)果表明惡性腫瘤是涉及基因改變的疾病。腫瘤細胞與正常組織細胞之間絕非僅有表面行為的別同，而具有基因水平的本質(zhì)的別同。這一認識為對腫瘤發(fā)生機理的研究，對腫瘤的診斷，治療和預(yù)防起到XXX性的重大的推動作用。也使我們對正常細胞的增殖，分化，衰老和死亡的發(fā)生及調(diào)控機理等重要理論咨詢題的認識得到極大的深化。上述腫瘤細胞各種表型的改變都由基因改變所致，都具有其分子基礎(chǔ)。下面做較詳細的介紹。

2、逆轉(zhuǎn)錄病毒和癌基因

1)逆轉(zhuǎn)錄病毒的日子史和病毒癌基因V-onc的發(fā)覺

對腫瘤發(fā)生機理的進一步深刻認識始于80年代初癌基因的發(fā)覺，而癌基因這一概念又來自對逆轉(zhuǎn)錄病毒的致癌作用的研究。因此我們先從逆轉(zhuǎn)錄病毒談起。逆轉(zhuǎn)錄病毒先前在轉(zhuǎn)基因載體的部分差不多提過，其分子結(jié)構(gòu)要緊是

5'-?-gag-pol-env-3'。其中g(shù)ag編碼病毒核心蛋白，env編碼病毒的外套蛋白，pol則編碼病毒的DNA合成酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶。，而?是病毒顆粒的包裝信號。這些成分是使病毒能維持正常生命和完成以下正常日子史的基本結(jié)構(gòu)。逆轉(zhuǎn)錄病毒首先必須經(jīng)過宿主細胞表面的受體感染宿主細胞而進入細胞。在宿主細胞內(nèi)應(yīng)用自身的逆轉(zhuǎn)錄酶將自身RNA逆轉(zhuǎn)成雙鏈cDNA并隨機整合到宿主細胞基因組DNA中，原來病毒RNA兩端的序列被復(fù)制成“長末端重復(fù)序列”（LTR）。5'-LTR中含有轉(zhuǎn)錄啟動子，增強子或PolyA信號添加序列。這種結(jié)構(gòu)稱為原病毒。原病毒隨著宿主細胞分裂傳遞給子代細胞，形成縱向傳播。另一方面，原病毒能夠用自身的LTR為啟動子舉行轉(zhuǎn)錄而表達，或隨著宿主細胞內(nèi)相鄰基因的表達而表達。合成出相應(yīng)的病毒結(jié)構(gòu)蛋白，再組裝成新的病毒顆粒，經(jīng)過出芽釋放到細胞外，再感染鄰近其他細胞，實行橫向傳播。由外部環(huán)境感染細胞的病毒稱為外源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，而存在于宿主細胞DNA內(nèi)傳給子細胞的病毒稱為內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒在宿主細胞內(nèi)普通沒有高度表達，也別致病。早在1911年P(guān)eytonRous就發(fā)覺一種鳥類的肉瘤病毒能夠使雞患白血病。隨著對病毒分子結(jié)構(gòu)和功能認識的深入，往后又發(fā)覺其它一些病毒，特殊是逆轉(zhuǎn)錄病毒與致癌，特殊是在某些動物中致癌相關(guān)。近年又發(fā)覺某些人類腫瘤，如成人T淋巴細胞性白血病中存在病毒的證據(jù)，更促進了腫瘤的病毒病因?qū)W研究。依照逆轉(zhuǎn)錄病毒的致癌特征，能夠總的分為急性轉(zhuǎn)化病毒（快病毒）和慢性轉(zhuǎn)化病毒（慢病毒）。快病毒致癌快（數(shù)天到數(shù)周），其結(jié)構(gòu)中除病毒必要結(jié)構(gòu)基因外還有外加基因，具有快速體外惡性轉(zhuǎn)化能力。正是這外加基因的存在與病毒快速體外惡性轉(zhuǎn)化能力緊密相關(guān)。慢病毒則普通致癌較慢，需半年至數(shù)年，在體外別能惡性轉(zhuǎn)化。1976年在鳥類的肉瘤病毒（ASV）中首次發(fā)覺，除了gag-pol-env外還有一具外加基因，定名為V-src.V-src.位于gag-pol-env的下游，并別破壞這些基本結(jié)構(gòu)基因。所以ASV能獨立正常復(fù)制，又具有惡性轉(zhuǎn)化能力。此后相繼在許多快病毒中發(fā)覺都有類似的惡性轉(zhuǎn)化基因。這種病毒中的與惡性轉(zhuǎn)化能力緊密相關(guān)的基因即為V-onc。典型的存在于病毒結(jié)構(gòu)中的V-onc可位于病毒結(jié)構(gòu)基因的V上游，下游或插于其間，并往往取代部分的病毒結(jié)構(gòu)基因從而使病毒復(fù)制功能缺陷。所以這些病毒復(fù)制需要另一具輔助病毒來提供必要的蛋白質(zhì)和酶。綜上所述，所謂癌基因V-onc算是指一類基因，其編碼的蛋白質(zhì)促使細胞失去生長操縱而轉(zhuǎn)化呈惡性表型。V-onc的惡性轉(zhuǎn)化有組織特異性，即需針對一定的靶細胞，如纖維母細胞，造血細胞，淋巴細胞，髓細胞，成紅細胞，上皮細胞等。這些V-onc有V-Src,V-myc,V-myb,V-erb(A,B),V-ras,V-abl,V-fes等，目前已超過100種，許多基本上逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組的一部分，但惟獨十余種與人類的腫瘤緊密相關(guān)，最常見的如V-ras。它們的蛋白質(zhì)產(chǎn)物及其活性都已明確，也都在實驗室內(nèi)成功地獲得了基因克隆片段。

2)原癌基因C-onc及其與病毒癌基因V-onc的關(guān)系

以V-onc克隆片段為探針與來自腫瘤組織或正常組織細胞DNA舉行分子雜交，理應(yīng)與腫瘤組織DNA有雜交信號。但是結(jié)果發(fā)覺，別但腫瘤組織DNA可顯出信號，正常組織細胞DNA也能顯出信號，提示正常組織細胞DNA中存在有與V-onc同源的序列。因這些序列存在于細胞中，故稱為原癌基因C-onc或protooncogene。為何與V-onc同源的C-onc并未使正常組織細胞惡性轉(zhuǎn)化？為啥V-onc同源的序列會存在于正常組織細胞內(nèi)，C-onc與V-onc之間又是啥關(guān)系呢？研究表明與V-onc同源的C-onc原先算是正常組織細胞DNA的一部分，當(dāng)病毒感染細胞后整合到細胞C-onc序列相鄰的基因組DNA中，病毒由LTR驅(qū)動再表達時由病毒俘獲C-onc后包裝到病毒顆粒中而成為V-onc。因而C-onc雖與V-onc同源，但C-onc含有外顯子和內(nèi)含子部分而V-onc惟獨外顯子序列。在生物進化過程中C-onc是很保守的，提示它實際上是一系列與細胞基本的生命活動有關(guān)的基因，在正常細胞的生存，生長，發(fā)育，分化等生命活動中起著重要的，必別可少的作用。事實證明C-onc在正常細胞中普通表達非常低，本身并別致癌，并別給予細胞惡性表型。應(yīng)用現(xiàn)代分子遺傳學(xué)辦法，原位雜交技術(shù)可將C-onc都在染群體上定位，如C-myc（8q24）,C-myb（6q22）,c-mos（8q22）,C-abl（9q34）,C-rasH（11q13）,C-fes（15q24）,C-erbB(7p),C-ets1(11q),C-fos(14q),等。越來越多的C-onc的異常與特定的腫瘤之間顯示出特定關(guān)系，如C-myb與白血病，淋巴瘤和卵巢癌，C-myc與Burkitt淋巴瘤，肺癌，乳腺癌和宮頸癌，C-abl與慢性粒細胞性白血病，C-rasH與腸癌，胰癌和肺癌，C-gip與卵巢癌和腎上腺癌，C-gsp與垂體腺癌和甲狀腺癌,C-ret與甲狀腺癌等。依照它們的正常定位位置及其在病理狀態(tài)時的位置改變能夠猜測其功能。原癌基因C-onc與某些腫瘤間的特定關(guān)系為研究腫瘤發(fā)生的分子機理提供了線索。除了早期由V-onc發(fā)覺腫瘤細胞中的同源序列C-onc外，往后更多的與特定鐘瘤相關(guān)的癌基因多經(jīng)過體外惡性轉(zhuǎn)化檢測的實驗辦法找到。此種辦法的原理如下：以NIH3T3細胞為惡性轉(zhuǎn)化的靶細胞，將從某種腫瘤細胞提取的DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)入NIH3T3細胞。NIH3T3是一株小鼠纖維母細胞，它盡管在體外能夠無限傳代，但它仍有生長的接觸抑制，所以并非惡性腫瘤細胞。當(dāng)細胞被腫瘤細胞DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)后，部分靶細胞被惡性轉(zhuǎn)化，失去接觸抑制而在培養(yǎng)皿中形成惡性轉(zhuǎn)化灶。將惡性轉(zhuǎn)化灶中的細胞吸出再提取DNA，即富集了具惡性轉(zhuǎn)化能力的人腫瘤細胞DNA。將此DNA再次轉(zhuǎn)導(dǎo)NIH3T3細胞，獲得第二輪惡性轉(zhuǎn)化灶。經(jīng)數(shù)輪轉(zhuǎn)化所得的惡性轉(zhuǎn)化灶中NIH3T3細胞的DNA含有大大富集的具惡性轉(zhuǎn)化能力的人腫瘤細胞DNA。此刻用某種人類特有的高度重復(fù)DNA序列，如Alu序列為探針，與上述最終所得的惡性轉(zhuǎn)化灶中NIH3T3細胞的DNA文庫雜交，就可從小鼠DNA中區(qū)分并分離出這種人腫瘤細胞的未知惡性轉(zhuǎn)化基因克隆，即與此種人腫瘤相關(guān)的新的C-onc

3、原癌基因被異常激活的機理與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性

既然原癌基因C-onc本身并別致癌，這么它與惡性腫瘤的發(fā)生有啥關(guān)系？它在惡性腫瘤發(fā)生過程中起啥作用？為啥有點慢病毒并別含有V-onc卻也能起

惡性轉(zhuǎn)化作用呢？應(yīng)用別同實驗體系的大量研究結(jié)果表明，在惡性腫瘤細胞中的原癌基因C-onc是別正常的，

是被異常激活的。所謂異常激活是指這些基因的表達在質(zhì)和量的方面都發(fā)生異常改變。值

得注意的是在C-onc的等位基因中只要一具發(fā)生改變即可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，所以能夠以為C-onc在致癌過程中起顯性正調(diào)控作用。其次，C-onc的異常改變都發(fā)生在體細胞，即腫瘤細胞中，而別發(fā)生在胚系細胞中，即腫瘤的個體中這一C-onc的異常并非來源于遺傳，這一點與后面要提及的抑癌基因是別同的。下面概括地介紹一下C-onc被異常激活的各種也許的機理并由此猜測與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。1)病毒的啟動子插入

別含V-onc的ALV感染宿主后通過較長埋伏期會誘發(fā)雞的淋巴瘤。在所有被惡性轉(zhuǎn)化的細胞DNA中都含有ALV原病毒的序列，并都位于第八對染XXX體C-myc

的上游處。與正常雞的體細胞相比，被惡轉(zhuǎn)細胞有一種mRNA明顯增多，此mRNA含有ALV原病毒的5'-LTR和C-myc的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。由此能夠能夠判斷ALV插入

C-myc上游，其原病毒的5'-LTR起了啟動子的作用，異常激活C-myc，使之表達提高了30-100倍，從而導(dǎo)致雞淋巴瘤。往后發(fā)覺，ALV原病毒插入位置能夠在C-myc上游，下游或較遠的地點，都可異常激活C-myc而致癌。

2)基因突變

1982年11月美國兩個實驗室分不報告在人膀胱瘤細胞株T24,EJ中發(fā)覺V-rasH的同源序列C-rasH，C-rasH的序列與正常C-rasH相比，在第一外顯子的12密碼子由GGC/Glycine點突變成GTC/Valine,因而使其蛋白質(zhì)產(chǎn)物P21也發(fā)生了改變。這種點突變在結(jié)腸癌，肺癌細胞株中也存在。進一步研究發(fā)覺點突變的C-rasH表達大大提高，且表達的是異常的產(chǎn)物，提示C-rasH的點突變是異常激活的關(guān)鍵，是細胞惡性轉(zhuǎn)化的重要環(huán)節(jié)。卵巢癌和腎上腺癌中的C-gip，垂體腺癌和甲狀腺癌中的C-gsp以及甲狀腺和泌尿繁殖道腫瘤中的N-ras都有基因點突變。3)基因擴增

腫瘤細胞與正常細胞相比，往往可見一種染群體的改變，即腫瘤細胞染群體的某些部位有較強的均勻染群區(qū)（HSR）。HSR范圍內(nèi)某些基因拷貝數(shù)大大增加。如在結(jié)腸癌，小細胞肺癌和神經(jīng)母細胞瘤中都有HSR，其范圍內(nèi)與myc同源的序列擴增100多倍，其轉(zhuǎn)錄的RNA也高與正常數(shù)十倍。另外鱗狀細胞癌中的C-erbB，胃癌，乳腺癌和卵巢癌中的C-neu，肺癌中的L-myc都有基因擴增，提示C-onc拷貝的擴增使其過度表達。

4)基因重排

許多惡性腫瘤都有特定的染群體異常，即所謂標記染群體，在這些腫瘤細胞中往往可見特有的染群體缺失或易位。依照C-onc的染XXX體定位，非常容易了解染群體易位使C-onc的一部分序列位置轉(zhuǎn)移。在新的染XXX體環(huán)境中形成C-onc基因重排。在原來正常環(huán)境下別表達或表達非常低的C-onc，在新位置新環(huán)境中就可被激活；此外，由于染群體易位時發(fā)生的斷裂點往往在某C-onc的中間，使斷裂點遠端移

位重排后在新位置與其它基因的部分形成融合基因。這種融合基因表達的蛋白質(zhì)產(chǎn)物與原來正常的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能就徹底別同了。上述這種由于染XXX體易位所致的基因重排和融合基因形成也許是腫瘤發(fā)生的重要機理之一。支持以上假講的最典型的例子是Burkitt淋巴瘤。在Burkitt淋巴瘤細胞中最常見的標記染XXX體是t(8;14),t(2;8),和t(8;22)染群體易位。這些易位的斷裂點使分不位于14q32的IgH,2p12的Igκ，22q11的Igλ和8q24的C-myc基因之間發(fā)生重排，使C-myc置于Ig重鏈或輕鏈基因啟動子調(diào)控下被激活而使C-myc表達水平明顯提高。另一具典型例子是慢粒白血病中t(9;22)（9q34;22q11）染群體易位使位于9q34的C-abl基因轉(zhuǎn)移到第22對染XXX體上重排形成bcr-abl融合基因.使表達增高，蛋白質(zhì)產(chǎn)物由P145變成P210，其絡(luò)氨酸激酶活性大為增加。

5)基因之間的相互作用

許多腫瘤細胞中往往有別止一種C-onc表達異常。提示腫瘤的形成也許并非單一C-onc的異常激活即可湊效，而需幾種C-onc改變的協(xié)同完成。非常也許一種C-onc的異常激活觸發(fā)一系列其它C-onc的活化，從而達到最后致癌。例如對大鼠胚胎纖維母細胞為靶細胞的DNA轉(zhuǎn)化實驗中，單一的C-myc和C-ras分不都別能使之惡轉(zhuǎn)，而兩者并且加入靶細胞中即可產(chǎn)生惡性轉(zhuǎn)化灶。又如NIH3T3細胞靜止或被阻于G1時，C-myc表達非常低，此刻加入C-sis蛋白質(zhì)同源物PDGF，就使C-myc表達大增，提示C-sis蛋白質(zhì)產(chǎn)物會激活C-myc。兩者在惡性轉(zhuǎn)化中可有序貫的協(xié)同作用。

6)基因表達的表觀遺傳學(xué)監(jiān)督(epigeneticsurveillance)機制的異常

隨著分子生物學(xué)進入后人類基因組時代，也即功能基因組時代，經(jīng)過對全基因組范圍對基因表達過程的審視近年來形成了“表觀遺傳學(xué)”調(diào)控的概念。認識到妨礙基因是否能正確有效表達別僅是基因本身的結(jié)構(gòu)序列的正確和完整等這些“有形的因素”，更有賴于基因身邊的環(huán)境，空間構(gòu)型及與其他分子間的相互作用等“無形的因素”,也即表觀遺傳學(xué)機理。目前認識到的最重要的調(diào)控基因表達的表觀遺傳學(xué)機理包括DNA上特定部位的甲基化，染XXX質(zhì)中組蛋白的乙酰化和弱小RNA介導(dǎo)的基因靜息(genesilencing)等。這些因素妨礙到基因在正確的時刻和空間，恰當(dāng)?shù)乇磉_。假如這些機制發(fā)生異常和缺陷，難以實行表觀遺傳學(xué)的監(jiān)督也會使正常細胞的惡性轉(zhuǎn)化概率大大增加，目前已在許多腫瘤細胞中獲得證據(jù)。

以上所歸納的各種C-onc被異常激活的致癌機理都有各自的實驗依據(jù)和證明，所以都在一定程度上較令人信服地闡明了腫瘤形成的也許機理。然而應(yīng)該記住這些假講基本上建立在各自特定的實驗體系上的，有其局限性，所以在分析某種特定腫瘤形成過程時，別應(yīng)以偏蓋全，將任何一種機理套用或推廣到所有的腫瘤。實際上許多腫瘤形成過程往往可經(jīng)過各種機理共同實現(xiàn)。值得注意的是，C-onc的異常激活是指在基因表達產(chǎn)物的質(zhì)，量，穩(wěn)定性和表達的時空等多方面的改變，而某種腫瘤中C-onc表達的改變也許側(cè)重在一具方面或幾個方面。因此C-onc

的異常激活本身算是很復(fù)雜的。此外，除了C-onc以外，還有其它機理參與致癌過程，如下面要談到的抑癌基因。

4、原癌基因的分類

異?；罨脑┗虻闹掳┳饔檬墙?jīng)過其蛋白質(zhì)產(chǎn)物來實現(xiàn)的。依照其蛋白質(zhì)產(chǎn)物（癌蛋白）的活性，功能，分布能夠?qū)⒃┗虼笾录右苑诸悺?/p>

1，癌蛋白與生長因子同源：如最早于1983年發(fā)覺C-sis（22q11）的蛋白質(zhì)產(chǎn)物與血液中的PDGF同源,又如Kst-1/K-fgf產(chǎn)物與Angiogenesis生長因子同源。這類癌蛋白位于細胞質(zhì)內(nèi)，并分泌到細胞外。也許經(jīng)過自分泌的直截了當(dāng)作用刺激細胞別斷增殖。

2，癌蛋白與生長因子受體同源或相同：如erb-B與EGFR,c-fms與CSF-MR,c-kit與SCFR,還有C-neu,c-trk,c-ret,c-sea等.此類原癌基因結(jié)構(gòu)都包括配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)催化結(jié)構(gòu)區(qū)。催化活性多為tyrosine激酶.原癌基因的異?；罨辜毎砻媸荏w增多，在無配體刺激下受體分子可發(fā)生二聚化并激活激酶而致癌。

3，癌蛋白為細胞質(zhì)內(nèi)的具蛋白激酶活性的信號轉(zhuǎn)遞物質(zhì)：這類基因包括C-src,C-raf-1,c-abl,c-mos,C-fes,pim-1,C-fgr,C-Ick,C-yes等.它們的蛋白質(zhì)產(chǎn)物都有胞質(zhì)內(nèi)蛋白激酶活性，大多數(shù)酶具有tyrosine激酶活性，其胞質(zhì)內(nèi)的催化結(jié)構(gòu)區(qū)相互同源。如C-src蛋白，其激酶

的底物包括許多其它信號轉(zhuǎn)遞蛋白，操縱細胞骨架構(gòu)型的蛋白和細胞粘附相關(guān)蛋白。少數(shù)

酶為Serine/Threonine激酶活性，如C-raf-1。這類基因的突變等改變妨礙激酶的負調(diào)控區(qū)段，使其激酶活性持續(xù)強勁，別斷使底物磷酸化，將刺激信號轉(zhuǎn)遞到細胞中樞而致癌。

4，癌蛋白為G蛋白,原癌基因是GTP-結(jié)合蛋白基因，如H-,K-N-ras,C-gip2,C-gsp。它們

的蛋白產(chǎn)物與GTP結(jié)合而使GTP變成GDP的過程，將細胞膜表面配體的信號，如生長因子，激素或神經(jīng)遞質(zhì)作用的信號轉(zhuǎn)遞到細胞內(nèi)的效應(yīng)器，如腺苷酸環(huán)化酶和磷酸酯酶C。GTP轉(zhuǎn)變成GDP的過程涉及與GAP(GTP活化蛋白)的結(jié)合。由點突變或擴增而激活的H-,K-N-ras基因產(chǎn)物P21會改變GAP與GTP的結(jié)合以及GTP酶之活性，從而妨礙GTP變成GDP的過程，使所轉(zhuǎn)遞到細胞內(nèi)的效應(yīng)器的信號刺激大為延長而致癌。

5，最大一組原癌基因癌蛋白是轉(zhuǎn)錄調(diào)控物質(zhì)：如C-erbA,C-ets-1,C-ets-2,C-fos,C-jun,C-myc,C-myb,C-rel,C-ski,L-myc,N-myc,Hox11,lyt-10,Tal-1,E2A,PBX-1,Ttg-1,2,rhom-2.。這些基因都含有DNA結(jié)合和蛋白質(zhì)結(jié)合的功能結(jié)構(gòu)區(qū)，其蛋白質(zhì)能與DNA相結(jié)合或與其它蛋白質(zhì)結(jié)合成異二聚體再與DNA結(jié)合，調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，在同意到細胞增殖或分化信號后這些基因的轉(zhuǎn)錄受到精確調(diào)控，從而對細胞增殖,分化等基本活動發(fā)生妨礙。例如C-myc算是調(diào)控細胞增殖或分化狀況的基本基因,C-myc的異常高表達使細胞持續(xù)增殖

而別能進入終末分化。從而致癌。這些癌蛋白均分布于細胞核內(nèi)，被以為本身算是轉(zhuǎn)錄因子。

6，bcl-2是僅發(fā)覺的調(diào)控細胞程序化死亡的癌基因，其蛋白質(zhì)作用于線粒體內(nèi)膜，能阻撓細胞發(fā)生凋亡而死亡，延長細胞生命期。盡管這本身并非致癌，但可為其它癌基因使細胞惡性轉(zhuǎn)化提供條件和增加機遇。bcl-2蛋白的作用在基因剔除小鼠中表現(xiàn)為淋巴系統(tǒng)由廣泛凋亡所致的萎縮，而在濾泡性B淋巴瘤中bcl-2由于基因重排而被異常激活。

5、抑癌基因及抑癌基因的致癌機理

1）抑癌基因及其與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性

在癌基因的致癌作用以外，稍后又發(fā)覺了另一類與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因--抑癌基因.抑癌基因在細胞惡性轉(zhuǎn)化過程中的作用與癌基因的顯性正調(diào)控正好相反，起著顯性負調(diào)控的作用。即抑癌基因的存在抑制著惡性表型的浮現(xiàn)，而抑癌基因中的一具等位位點丟失并不可能浮現(xiàn)惡性表型，必須抑癌基因的兩個等位位點都喪失功能，細胞才會惡性轉(zhuǎn)化。

抑癌基因的發(fā)覺和抑癌基因的概念最初是由腫瘤細胞與非腫瘤細胞融合實驗中觀看到的現(xiàn)象所提示的。腫瘤細胞與非腫瘤細胞融合后的第一代子代細胞是含有四倍體的非腫瘤細胞，別表現(xiàn)惡性表型。但四倍體細胞并別穩(wěn)定。第一代子細胞分裂成下一代細胞過程中，來自非腫瘤細胞的正常染XXX體味逐漸丟失。隨著正常染群體的逐步丟失，惡性表型逐步浮現(xiàn)。對此過程的認真分析表明某一正常染群體的存在能夠抑制某種惡性表型浮現(xiàn)。再通過更認真地檢測可將抑制某種惡性表型的功能進一步降實到一條正常染XXX體的某一區(qū)帶，如此就逐漸認識到此區(qū)帶內(nèi)存在著能抑制惡性表型的抑癌基因。近年發(fā)明出雜合性丟失（LOH）的檢測辦法來發(fā)覺新的抑癌基因。其原理是利用疑為缺失區(qū)段周邊或區(qū)段內(nèi)的微衛(wèi)星標記設(shè)計多對引物對待檢腫瘤組織細胞和正常對比細胞基因組DNA先分不舉行多重PCR擴增，再將產(chǎn)物分不用各微衛(wèi)星標記的單對引物舉行PCR，電泳顯示PCR產(chǎn)物后，分不比較各微衛(wèi)星標記的單對引物擴增出等位基因位點的大小和產(chǎn)物的多少。如所用單對引物能擴增出相同產(chǎn)量但大小別同的PCR產(chǎn)物，便能區(qū)分出等位基因位點上的差異，即證實其雜合性。反之，則為純合性。經(jīng)過反復(fù)認真比較腫瘤細胞和正常細胞之間某一位點的雜合狀態(tài)的變化，分析出是否有基因丟失。目前發(fā)覺人類幾乎所有常見的腫瘤都伴有一種或多種抑癌基因丟失或突變，抑癌基因的單位點丟失或失活形成遺傳性腫瘤高發(fā)家族，但其個體還并非就發(fā)生惡性腫瘤。至今約十余種抑癌基