固令與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移

固令與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移第一頁，共二十六頁，2022年，8月28日中國前列腺癌發(fā)病趨勢第二頁，共二十六頁，2022年，8月28日新診斷的前列腺癌患者中，約有20%合并骨轉(zhuǎn)移。在前列腺癌疾病的發(fā)展過程中，至少有65%~75%的患者將發(fā)生骨轉(zhuǎn)移國內(nèi)尚無確切的統(tǒng)計資料，但前列腺癌患者初診時骨轉(zhuǎn)移卻較常見，甚至高達50%-85%前列腺癌骨轉(zhuǎn)移第三頁，共二十六頁，2022年，8月28日固令在前列腺癌中的應(yīng)用激素依賴性患者伴隨ADT治療，預(yù)防、減少骨質(zhì)疏松激素抗拒性患者減少包括骨痛在內(nèi)的骨相關(guān)事件（SREs）第四頁，共二十六頁，2022年，8月28日固令治療ADT引起的骨質(zhì)疏松EurJCancerSuppl.2005;3:246圖2激素依賴前列腺癌患者接受每月注射固令1500mg治療（安慰劑對照）骨密度（BMD）相對于基線的改變。接受固令治療6個月后患者BMD顯著改善（P<0.0001)第五頁，共二十六頁，2022年，8月28日口服固令顯著增加無骨痛患者比例，且一個月內(nèi)快速見效ElomaaI.etal;Internat.Uro.andNephro.1992;24(2):159-166固令治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件第六頁，共二十六頁，2022年，8月28日固令治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件口服固令顯著增加無需使用止痛劑患者比例ElomaaI.etal;Internat.Uro.andNephro.1992;24(2):159-166第七頁，共二十六頁，2022年，8月28日長期治療中的雙膦酸鹽選擇

雙膦酸鹽活性與療效

雙膦酸鹽不良反應(yīng)

第八頁，共二十六頁，2022年，8月28日雙膦酸鹽不同分類方式第九頁，共二十六頁，2022年，8月28日活性：達到臨床療效所需要的藥物劑量來源：通常以動物實驗為依據(jù)(invitro)療效：藥物在臨床使用中的效果來源：以患者癥狀、生化、影像指標為依據(jù) (invivo)活性≠療效第十頁，共二十六頁，2022年，8月28日活性≠療效舉例說明：

B藥1mg鎮(zhèn)痛作用和A藥10mg鎮(zhèn)痛作用相同，B藥效價是A藥的10倍

A藥B藥活性（效價強度）110 等效劑量 1mg0.1mg第十一頁，共二十六頁，2022年，8月28日活性≠療效舉例說明：

糖糖精活性（效價強度）1100 等效劑量 100 1服用舒適程度 好 不好第十二頁，共二十六頁，2022年，8月28日不同活性雙膦酸鹽沒有療效差異帕米帕米帕米氯膦酸氯膦酸氯膦酸帕米薈萃研究證實：不同分代和不同給藥途徑雙膦酸鹽沒有療效差異PavlakisN,StocklerM.Bisphosphonatesforbreastcancer(CochraneReview).In:TheCochraneLibrary,Issue3,2004.Chichester,UK:JohnWiley&Sons,Ltd.第十三頁，共二十六頁，2022年，8月28日正確的雙膦酸鹽分類雙膦酸鹽分類不含氮類含氮類口服&靜脈靜脈氯膦酸鹽（固令）帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽唑來膦酸鹽1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv>2h6mg

iv>2h4mgiv>15min第十四頁，共二十六頁，2022年，8月28日不同分類雙膦酸鹽安全性雙膦酸鹽不含氮含氮口服口服靜脈頜骨壞死○●●●腎功能損害○○●●消化道反應(yīng)●（腹瀉）●●(食道炎)○眼部損害○●●●急性發(fā)熱○●●●注：○-幾乎無不良反應(yīng)，

●-有不良反應(yīng)，●●-有明顯不良反應(yīng)MIMS疾病用藥指南2008第十五頁，共二十六頁，2022年，8月28日雙膦酸鹽藥物的毒性報告(AustralianReportApril2004)產(chǎn)品商品名處方數(shù)不良反應(yīng)比例（%）不含氮類氯膦酸固令62,000100.02含氮類阿侖膦酸福善美（OTC）5,049,0008660.02帕米膦酸阿可達6,6002233.38伊替膦酸Didrocal（未上市）260,0001240.05利塞膦酸Actonel（未上市）456,0001060.02唑來膦酸擇泰316309.49替魯膦酸Skelid（未上市）13,00050.04AustralianAdverseDrugReactions

BulletinVol.23No.2,April2004固令的不良反應(yīng)發(fā)生率與OTC一致，遠優(yōu)于其它處方藥雙膦酸鹽第十六頁，共二十六頁，2022年，8月28日為什么含氮類雙膦酸鹽不良反應(yīng)發(fā)生率高？不含氮BP(eg,固令)結(jié)合力低離解較高重結(jié)合低骨基質(zhì)內(nèi)擴散較多含氮類BP(eg,zoledronate)結(jié)合力高離解低重結(jié)合多骨基質(zhì)內(nèi)聚集明顯BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003.雙膦酸鹽骨表面的結(jié)合與分離示意圖第十七頁，共二十六頁，2022年，8月28日含氮類雙膦酸鹽對腎功能的影響在使用唑來膦酸鹽的4.7個月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN)KidneyInt.2003Jul;64(1):281-9.血清肌酐變化第十八頁，共二十六頁，2022年，8月28日氯膦酸鹽（不含氮）良好的腎臟安全性基線血清肌酐水平治療組腎功能下降比例（Ccr增加>40umol/L)正常（=120umol/L)固令組4/100(4.0%)安慰劑6/102(5.9%)不正常(>120umol/L)固令組2/83(2.4%)安慰劑3/92(3.3%)PecherstorferetalJNucmed1993;34:1039-1044第十九頁，共二十六頁，2022年，8月28日含氮類雙膦酸鹽唯一不可逆副反應(yīng)

頜骨壞死報道病例靜脈制劑帕米磷酸鹽唑來磷酸鹽口服制劑阿倫磷酸鹽高風險！第二十頁，共二十六頁，2022年，8月28日ONJ發(fā)生機制由于人類頜骨骨轉(zhuǎn)換速率最快，所以更易發(fā)生骨壞死。其中下頜骨壞死占絕大多數(shù)(約2／3以上)，上頜骨占1／4，還有部分病例同時累及上、下頜骨。BPs作用于血管內(nèi)皮細胞抑制內(nèi)皮細胞分化誘導凋亡內(nèi)皮細胞損害后血栓的形成營養(yǎng)骨的終小動脈發(fā)生閉塞形成缺血性骨壞死(avascularosteonecrosis)第二十一頁，共二十六頁，2022年，8月28日BPs致ONJ的特點1）時間越長，發(fā)病率越高。2）BPs種類與ONJ關(guān)系密切。3）停藥不可逆Dimopoulos:202例多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)用BPs發(fā)生ONJ時間39個月,未發(fā)生28個月。使用唑來磷酸1年發(fā)生率1％，4年發(fā)生率14％DimopolulosMA,KastritisE,AnagnostopoulosA,etal.Osteonecrosisofthejawinpatientswithmultiplemyelomatreatedwithbisphosphonates:evidenceofincreasedriskaftertreatmentwithzoledronicacid[J].Haematologica,2006,91(7):968-971.2004年國際骨髓瘤基金開展調(diào)查：1203名患者，唑來磷酸引發(fā)的ONJ發(fā)病率為10％，帕米磷酸ONJ的發(fā)病率4％（P＝0.002），唑來膦酸引發(fā)ONJ的危險性顯著高于帕米膦酸。而氯膦酸鹽（固令）沒有發(fā)現(xiàn)ONJ的報道DurieBG,KatzM,CrowleyJ.Osteonecrosisofthejawandbisphosphonates[J].NEnglJMed,2005,353(1):99-102.第二十二頁，共二十六頁，2022年，8月28日雙膦酸鹽應(yīng)用后下頜骨壞死的發(fā)生率1203patients(904MM,299BC)insurvey.IncidenceofONJ(6.2%)andsuspectedONJ(6.4%)Durieetal,2004.第二十三頁，共二十六頁，2022年，8月28日國內(nèi)發(fā)生的頜骨壞死

初發(fā)病時，右下頜骨骨組織壞死伴死骨形成經(jīng)抗炎治療顯示右下頜骨骨組織缺損半年后復(fù)查X光片仍為右下頜骨骨組織缺損圖示病例：因多發(fā)性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸，共44個月，拔牙后出現(xiàn)頜骨壞死。第二十四頁，共二