生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)

1961年，Wagner總結(jié)了影響藥物療效的因素包括藥物的劑型因素和生物因素，標(biāo)志著生物藥劑學(xué)的形成。一、概述當(dāng)前1頁(yè)，總共62頁(yè)。1、生物藥劑學(xué)：biopharmaceutics

研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝(metabolism)、排泄（excretion）過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素和藥效之間相互關(guān)系的科學(xué)。當(dāng)前2頁(yè)，總共62頁(yè)。基本概念

吸收：藥物從用藥部位向體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。

分布：指進(jìn)入體循環(huán)的藥物隨血液向組織、臟器及體液的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。

代謝：在酶的參與下發(fā)生的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，又稱生物轉(zhuǎn)化。

排泄：指藥物或代謝物排出體外的過(guò)程。當(dāng)前3頁(yè)，總共62頁(yè)。2、生物膜的結(jié)構(gòu)當(dāng)前4頁(yè)，總共62頁(yè)。生物膜組成：膜脂（磷脂、糖脂、膽固醇）、蛋白質(zhì)和少量糖生物膜性質(zhì)：流動(dòng)性、不對(duì)稱性、半透性膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)（transcellularpathway）脂質(zhì)途徑和借助載體轉(zhuǎn)運(yùn)

細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)（paracellularpathway）微孔途徑當(dāng)前5頁(yè)，總共62頁(yè)。3、藥物的體內(nèi)過(guò)程

分布代謝藥物制劑結(jié)合型藥物游離型藥物血漿蛋白吸收血液循環(huán)排泄口服、皮膚、粘膜、肌注、皮下注射等給藥途徑游離型藥物結(jié)合型藥物組織代謝物體外組織蛋白、受體療效當(dāng)前6頁(yè)，總共62頁(yè)。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：?jiǎn)渭償U(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)

載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)擴(kuò)散

膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲或吞噬作用當(dāng)前7頁(yè)，總共62頁(yè)。（1）、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport)

單純擴(kuò)散：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)、不耗能Ficks

dC/dt=－ＤＡk（CGI-C）/h=

KCGI轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)一定脂溶性，分子型膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：0.4~0.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性藥物可以通過(guò)CGIC當(dāng)前8頁(yè)，總共62頁(yè)。（2）、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)：借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：逆濃度梯度、載體、消耗能量、競(jìng)爭(zhēng)抑制性、飽和現(xiàn)象、結(jié)構(gòu)和吸收部位特異性、受代謝抑制劑影響。轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：內(nèi)源性物質(zhì)米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C)當(dāng)前9頁(yè)，總共62頁(yè)。濃度轉(zhuǎn)運(yùn)速度被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)當(dāng)前10頁(yè)，總共62頁(yè)。（3）、促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散，facilitateddiffusion）

在細(xì)胞膜載體幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散。特點(diǎn)：順濃度梯度、載體、不消耗能量等。轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：水溶性不好，脂溶性也比較差，如單糖類(lèi)，氨基酸，季銨鹽等極性物質(zhì)。藥物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白當(dāng)前11頁(yè)，總共62頁(yè)。（4）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（mambranemobiletransport）

細(xì)胞膜通過(guò)主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)（入胞endocytosis）或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外（出胞exocytosis）這個(gè)過(guò)程稱為膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。粘附----凹陷----斷裂----修復(fù)胞飲（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)、脂溶性維生素，甘油三酯當(dāng)前12頁(yè)，總共62頁(yè)。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（入胞）當(dāng)前13頁(yè)，總共62頁(yè)?？偨Y(jié)

Absorptionmechanism被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)passivetransport類(lèi)脂、膜孔濃度差脂溶性藥物水溶性小分子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport載體、能量飽和現(xiàn)象內(nèi)源性物質(zhì)促進(jìn)擴(kuò)散facilitateddiffusion載體、濃度差飽和現(xiàn)象極性藥物膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：與吸收反方向腸道代謝（CYP3A4)當(dāng)前14頁(yè)，總共62頁(yè)。ExcretionSystemicCirculation

TargetNon-targettissuesAbsorptionMetabolismDistribution二、藥物的胃腸道吸收及其影響因素當(dāng)前15頁(yè)，總共62頁(yè)。1、劑型因素：

化學(xué)性質(zhì)：不同的鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物等。物理性質(zhì)：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。劑型及用藥方法：不同劑型、給藥途徑。制劑處方中輔料的性質(zhì)與用量：影響藥物吸收狀況。處方中藥物的配伍和相互作用：影響藥效。制劑工藝過(guò)程、操作條件及貯存條件：影響藥物穩(wěn)定性。當(dāng)前16頁(yè)，總共62頁(yè)。2、生物因素：

種族差異：不同種屬、同一種屬不同地域的差異;性別差異：男性和女性之間的生理差異;年齡差異：生理功能的差異，藥物反應(yīng)性不同。生理和病理?xiàng)l件的差異：生理節(jié)律、妊娠期、各種疾病等因素能引起藥物體內(nèi)過(guò)程的變化;遺傳因素：藥物代謝酶的比較大的個(gè)體差異;當(dāng)前17頁(yè)，總共62頁(yè)。藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收口服制劑崩解溶出小顆粒溶液吸收膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranetransport）藥物吸收必須通過(guò)生物膜當(dāng)前18頁(yè)，總共62頁(yè)。胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能部位pH長(zhǎng)度吸收表面積作用其他胃1~3褶皺、小崩解溶出被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物小腸4~72~3米褶皺、絨毛，主要部位所有物質(zhì)微絨毛、很大所有轉(zhuǎn)運(yùn)途徑大腸7~81~2米光滑、小儲(chǔ)存糟粕結(jié)腸和直腸當(dāng)前19頁(yè)，總共62頁(yè)。當(dāng)前20頁(yè)，總共62頁(yè)。影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素循環(huán)系統(tǒng)因素疾病因素當(dāng)前21頁(yè)，總共62頁(yè)。消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的pH值。酶類(lèi)對(duì)藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物的溶解度。糖蛋白：吸附藥物阻礙藥物吸收。不流動(dòng)水層（stagnantlayer）：400nm溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）：促進(jìn)作用當(dāng)前22頁(yè)，總共62頁(yè)。（二）胃排空與胃空速率胃排空：胃內(nèi)容物從幽門(mén)排入十二指腸的過(guò)程運(yùn)動(dòng)方式：全胃性的慢緊張性收縮以波形向前推進(jìn)的蠕動(dòng)胃空速率：gastricemptyingrate與胃內(nèi)容物的體積成正比（-dV/dt=KemV）影響胃空速率的因素：5點(diǎn)當(dāng)前23頁(yè)，總共62頁(yè)。食物的理化性質(zhì)：流體食物較固體食物胃排空快粘度和滲透壓：粘度小、滲透壓低時(shí)，胃排空快食物的組成：糖類(lèi)＞蛋白質(zhì)＞脂肪藥物：胃動(dòng)力藥（甲氧氯普胺，嗎叮啉）延緩排空藥物（抗膽堿藥，抗組胺藥）其他：身體位置、精神因素等當(dāng)前24頁(yè)，總共62頁(yè)。藥物的排空速度：大多數(shù)藥物：撲熱息痛，空腹服用吸收部位局限的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物：維生素B2，飯后易被胃酸破壞或有刺激性的藥物：阿司匹林，飯后當(dāng)前25頁(yè)，總共62頁(yè)。當(dāng)前26頁(yè)，總共62頁(yè)。藥物在腸內(nèi)運(yùn)行分節(jié)運(yùn)動(dòng)：環(huán)型肌的收縮與舒張，起混合作用蠕動(dòng)：推進(jìn)內(nèi)容物粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)：粘膜肌層收縮，更有利于吸收當(dāng)前27頁(yè)，總共62頁(yè)。食物的影響胃內(nèi)粘度增加，吸收水分，影響崩解和溶出速度改變胃排空速率，影響吸收速度或吸收量高脂肪食物增加難溶性藥物的吸收：灰黃霉素高蛋白食物影響以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物：左旋多巴藥物在腸內(nèi)的代謝：消化酶、腸道菌群產(chǎn)酶當(dāng)前28頁(yè)，總共62頁(yè)。循環(huán)系統(tǒng)因素（一）血液循環(huán)：血流速度與透膜速度（二）肝首過(guò)作用：liverfirstpasseffect藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活（三）淋巴循環(huán)：大分子藥物三、疾病因素（一）疾病可改變胃內(nèi)酸堿度：潰瘍?。ǘ└淖兡c內(nèi)停留時(shí)間：腹瀉、甲狀腺功能的變化當(dāng)前29頁(yè)，總共62頁(yè)。影響藥物吸收的物理化學(xué)因素解離度與脂溶性溶出速率藥物在胃腸中的穩(wěn)定性藥物的生物藥劑學(xué)分類(lèi)當(dāng)前30頁(yè)，總共62頁(yè)。一、解離度與脂溶性（一）解離度pH—分配學(xué)說(shuō)Henderson-Hasselbalch（H-H）方程：弱酸性藥物pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物pKa–pH=lg(Ci/Cu

)例題：水楊酸、奎寧當(dāng)前31頁(yè)，總共62頁(yè)。藥物在腸內(nèi)的吸收不符合pH－分配假說(shuō)，一般較高，原因：

吸收表面的微環(huán)境pH較低，大約5.3左右分子型和離子型藥物的平衡轉(zhuǎn)化有膜孔途徑小腸吸收表面積大（二）脂溶性當(dāng)前32頁(yè)，總共62頁(yè)。二、溶出速率（dissolutionrate）（一）溶出速率理論在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。Noyes-Whitney

方程：dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCsCsC胃腸壁Dh當(dāng)前33頁(yè)，總共62頁(yè)。當(dāng)前34頁(yè)，總共62頁(yè)。（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)

藥物的溶解度：pH的影響粒子的大?。何⒎刍嗑停悍€(wěn)定型、亞穩(wěn)型、不穩(wěn)定型、無(wú)定型溶劑化物：有機(jī)溶劑化物＞無(wú)水物＞水合物（三）藥物在胃腸中的穩(wěn)定性

衍生物或前體藥物，或改變給藥途徑當(dāng)前35頁(yè)，總共62頁(yè)。液態(tài)無(wú)定型A型B型熔融驟冷>80°C冷卻熔融緩慢冷卻熔融室溫放置315h棕櫚氯霉素的晶型轉(zhuǎn)變當(dāng)前36頁(yè)，總共62頁(yè)。當(dāng)前37頁(yè)，總共62頁(yè)。當(dāng)前38頁(yè)，總共62頁(yè)。（四）藥物的生物藥劑學(xué)分類(lèi)類(lèi)別溶解度通透性吸收預(yù)測(cè)建議Ⅰ高高吸收好Ⅱ低高溶出限速增加溶解度（成鹽）Ⅲ高低跨膜限速增加脂溶性（成酯）Ⅳ低低吸收差結(jié)構(gòu)改造當(dāng)前39頁(yè)，總共62頁(yè)。影響藥物吸收的劑型因素溶液劑>乳劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊>片劑>包衣促進(jìn)吸收：崩解劑、表面活性劑等阻礙吸收：黏合劑、潤(rùn)滑劑、制粒壓力大小、包衣等增加藥物吸收的方法：1提高溶出速度：增加溶解度（成鹽、無(wú)定型，表面活性劑）、增加表面積（微粉化、固體分散體）2加入口服吸收促進(jìn)劑當(dāng)前40頁(yè)，總共62頁(yè)。口服吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)理：改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)：膽鹽提高細(xì)胞膜的流動(dòng)性：脂肪酸細(xì)胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性劑膜蛋白的變性，細(xì)胞膜通透性增加：當(dāng)前41頁(yè)，總共62頁(yè)。三、藥物的分布（distribution）表觀分布容積（Vd）假設(shè)在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥量按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總體積。非藥物分布的真實(shí)容積，無(wú)生理意義。與蛋白結(jié)合率及在組織中的分布密切相關(guān)。

Vd=D/C

單位為L(zhǎng)或L/kg60公斤的人，總水分大約為36L，其中細(xì)胞內(nèi)液25L，細(xì)胞間液8L，血漿2.5L當(dāng)前42頁(yè)，總共62頁(yè)。Vd≈36L時(shí)，說(shuō)明藥物在各組織內(nèi)均勻分布。Vd

＜＜36L，說(shuō)明藥物血液中的濃度高于組織中的濃度，藥物可能是水溶性的或血漿蛋白結(jié)合率高，不易向組織分布。Vd

＞＞36L，說(shuō)明組織中的濃度高于血液中的濃度，藥物可能是脂溶性較強(qiáng)，容易向組織中分布。當(dāng)前43頁(yè)，總共62頁(yè)。影響藥物分布的因素

一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過(guò)性的影響二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力三、藥物的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對(duì)分布的影響

當(dāng)前44頁(yè)，總共62頁(yè)。一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過(guò)性的影響血液循環(huán)的速度，毛細(xì)血管的通透性。轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：被動(dòng)擴(kuò)散小分子水溶性藥物----微孔途徑脂溶性藥物------類(lèi)脂途徑毛細(xì)血管的通透性與組織本身有關(guān)；肝血竇、腦和脊髓當(dāng)前45頁(yè)，總共62頁(yè)。二、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力通過(guò)氫鍵和范德華力相結(jié)合。大多數(shù)酸性和一些堿性藥物與白蛋白結(jié)合。許多堿性藥物和中性藥物與α1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合結(jié)合是藥物的貯庫(kù)形式，是可逆的?？砂l(fā)生飽和、競(jìng)爭(zhēng)、置換等作用，使游離型藥物濃度增高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高。當(dāng)前46頁(yè)，總共62頁(yè)。三、藥物的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力血液-----細(xì)胞外液-----細(xì)胞內(nèi)被動(dòng)擴(kuò)散，特殊轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性、分子量、解離度、結(jié)合率、異構(gòu)體、制劑生產(chǎn)工藝等四、藥物與組織的親和力五、藥物相互作用對(duì)分布的影響

當(dāng)前47頁(yè)，總共62頁(yè)。淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

重要性：某些特定物質(zhì)必須依賴淋巴循環(huán)；當(dāng)傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴成為病灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；可避免肝首過(guò)作用；當(dāng)前48頁(yè)，總共62頁(yè)。一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造

淋巴液是過(guò)多的組織液，蛋白量少；

毛細(xì)淋巴管-小淋巴管-大淋巴管-總淋巴管胸導(dǎo)管：收集膈肌以下及膈肌以上左側(cè)半身的淋巴液，轉(zhuǎn)運(yùn)至左側(cè)鎖骨下靜脈；右淋巴導(dǎo)管：收集膈肌以上右側(cè)半身的淋巴液，轉(zhuǎn)運(yùn)至右側(cè)鎖骨下靜脈；

當(dāng)前49頁(yè)，總共62頁(yè)。內(nèi)皮細(xì)胞上有允許小分子通過(guò)的小孔；內(nèi)皮細(xì)胞間有缺口，可供大分子物質(zhì)通過(guò)血液向淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)：取決于孔徑小的血管壁

組織液向淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)：取決于分子量的大小

消化管向淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)：大分子物質(zhì)、微粒當(dāng)前50頁(yè)，總共62頁(yè)。腦內(nèi)分布

血—腦屏障（blood-brainbarrier）腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選擇地?cái)z取的能力；毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞包被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，主要取決于藥物的脂溶性，其次為pKa和血漿蛋白結(jié)合率。

當(dāng)前51頁(yè)，總共62頁(yè)。四、藥物代謝

肝臟的功能：

（1）代謝功能

（2）膽汁生成和排泄功能

（3）解毒作用

（4）血液凝固功能

（5）免疫功能

（6）其他功能

當(dāng)前52頁(yè)，總共62頁(yè)。當(dāng)前53頁(yè)，總共62頁(yè)。FirstPassEffect&HepaticExtraction1,2–Stability+Solubility3–Passive+ActiveTrans.4–Pgpefflux+CY