透皮吸收促進(jìn)劑研究成果綜述,化工論文

透皮吸收促進(jìn)劑研究成果綜述,化工論文經(jīng)皮給藥系統(tǒng)〔transdermaldrugdeliverysystems,TDDS〕是指藥物透過皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收后進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)有效的血藥濃度而產(chǎn)生藥效的一類制劑。TDDS能夠避免口服給藥的肝臟首過效應(yīng)及胃腸道失活，維持恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，延長(zhǎng)作用時(shí)間；同時(shí)，TDDS還具有用藥方便、減小患者用藥痛苦、提高患者的依從性等優(yōu)點(diǎn)。因而，TDDS的研究越來越遭到業(yè)界重視，成為外用制劑研究的熱門。但是，皮膚最外層的角質(zhì)層對(duì)于大多數(shù)外源性物質(zhì)包括藥物都會(huì)產(chǎn)生屏障作用，藥物透過皮膚的速率較慢或透過量達(dá)不到有效治療濃度，就不能發(fā)揮最佳的治療作用。為解決這一難題，藥學(xué)研究者將透皮吸收促進(jìn)劑〔penetrationenhancers,PE〕引進(jìn)到TDDS中，并廣泛應(yīng)用[1-2].PE是指能提高或增加藥物透皮速率或透皮量的物質(zhì)。理想的PE應(yīng)對(duì)皮膚無損傷或無刺激，無藥理活性和過敏性，且理化性質(zhì)穩(wěn)定，與藥物及其輔料有良好的相容性。事實(shí)上，完全符合以上要求的PE幾乎不存在。因而，開發(fā)新型具有更佳促浸透效果的PE成為TDDS的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)前常見的有化學(xué)PE、天然PE和多元PE.茲就PE的研究進(jìn)展綜述如下。1化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑化學(xué)PE包括醇類、酰胺類、酯類、乙二醇醚類、脂肪酸類、吡咯烷酮類、亞砜類、外表活性劑類及萜類[3].華而不實(shí)，醇類如丙二醇，酯類如肉豆蔻酸異丙酯等常見于TDDS.1.1常用化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑當(dāng)前，已有多種以乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯等為PE的TDDS被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局〔FDA〕批準(zhǔn)上市[3].1.1.1乙醇乙醇是在TDDS中應(yīng)用最廣泛的短鏈醇。CharlesMHeard等[4]研究了乙醇對(duì)甲滅酸的透皮促進(jìn)作用，在無限劑量下，將含5%、10%、25%濃度乙醇的甲滅酸制劑應(yīng)用于豬耳部皮膚，結(jié)果甲滅酸的透皮量對(duì)乙醇產(chǎn)生濃度依靠性，在乙醇濃度為5%~25%范圍內(nèi)，隨乙醇濃度的增加，甲滅酸的透皮量也增加，用甲滅酸的穩(wěn)態(tài)透皮量對(duì)乙醇濃度作圖，線性相關(guān)系數(shù)能夠到達(dá)0.988.1.1.2丙二醇丙二醇屬于二醇類化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑，在局部外用制劑及TDDS中廣泛應(yīng)用。BonnistEY等[5]利用光譜技術(shù)檢測(cè)丙二醇中的肉桂醛在體外透過豬的皮膚。結(jié)果顯示，肉桂醛透皮量與丙二醇的透皮量有直接關(guān)系。WatkinsonRM等[6]研究了無限劑量下丙二醇對(duì)布洛芬透皮量的影響，在飽和的丙二醇水溶液中，隨著丙二醇體積分?jǐn)?shù)的增加，布洛芬的透皮量增加。1.1.3肉豆蔻酸異丙酯肉豆蔻酸異丙酯屬于脂肪酸酯類PE,是在TDDS中應(yīng)用最多的脂肪酸酯類。PE王氏等[7]研究了不同PE對(duì)良膚乳膏中丹皮酚、白鮮堿、梣酮和甘草次酸的體外透皮吸收及皮膚滯留量的影響。結(jié)果表示清楚，3%肉豆蔻酸異丙酯對(duì)良膚乳膏中有效成分的促透效果較其他PE好，對(duì)丹皮酚、白鮮堿、梣酮、甘草次酸的促透倍數(shù)依次為1.52、1.24、1.73、3.21倍〔P0.05〕，并對(duì)甘草次酸的皮膚滯留量增加倍數(shù)為1.96倍〔P0.05〕。1.2新型化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑1.2.1壬代環(huán)戊雙醚沙氏等[8]合成了一種新型透皮吸收促進(jìn)劑--壬代環(huán)戊雙醚〔2-正壬基-1,3-二氧戊環(huán)〕，并以丹參凝膠為模型藥物，以丹參酮ⅡA為定量有效成分，用1%、3%、4%、5%濃度的壬代環(huán)戊雙醚與4%氮酮對(duì)丹參凝膠的體外釋放量進(jìn)行比擬，14h后，其體外釋藥量分別為1.258%〔空白組〕、1.449%、1.991%、2.991%、3.117%、2.896%〔氮酮組〕。表示清楚不同濃度的壬代環(huán)戊雙醚對(duì)丹參凝膠中丹參酮ⅡA透皮吸收均有促進(jìn)作用，且隨著壬代環(huán)戊雙醚濃度的增加而增加，但4%濃度壬代環(huán)戊雙醚與5%濃度壬代環(huán)戊雙醚的透皮無明顯差異；4%濃度氮酮的透皮量略小于4%壬代環(huán)戊雙醚，但無明顯差異。1.2.2N-三甲基殼聚糖N-三甲基殼聚糖〔N-trimethylchitosan,TMC〕是殼聚糖的一種水溶性衍生物，具有良好的生物相容性，作為多功能性輔料，已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)中[9].近年來，TMC作為透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)用于TDDS.羅氏等[10]在研究TMC對(duì)蘆薈凝膠透皮吸收促進(jìn)作用的體外研究時(shí)，用季胺化程度為60%的TMC〔TMC60〕分別制備含2%TMC60〔TMC60組〕、含2%氮酮〔陽(yáng)性組〕，以及無透皮吸收促進(jìn)劑組〔陰性組〕的蘆薈凝膠，其穩(wěn)態(tài)透皮速率分別是0.64、0.69、0.37[J,g/〔cm2?h〕].結(jié)果表示清楚，TMC60具有良好的促透作用，促透效果與氮酮相當(dāng)。謝氏等[11]研究了TMC對(duì)尼莫地平凝膠透皮吸收促進(jìn)作用，結(jié)果以TMC60為PE,空白組、氮酮組、TMC60組及油酸組的穩(wěn)態(tài)透皮速率分別為6.59、13.22、16.39、16.77[J,g/〔cm2?h〕],與空白組相比，TMC60對(duì)尼莫地平凝膠有顯著的透皮吸收促進(jìn)作用〔P0.05〕，且作用強(qiáng)度明顯優(yōu)于氮酮〔P0.05〕，與油酸類似〔P0.05〕。1.2.3油酸樹狀大分子RahulSKalhapure等[12]合成了基于油酸的樹狀雜脂A1E、A2E、E1E、E2E共4個(gè)化合物，用雙氯芬酸鈉作為模型藥物，油酸作為對(duì)照組，分別用1%濃度的A1E、A2E、E1E、E2E作為PE,研究它們對(duì)雙氯芬酸鈉透皮量的影響。結(jié)果顯示，油酸透皮加強(qiáng)比為1.87,4個(gè)樹狀雜脂的透皮加強(qiáng)比分別為2.02、2.58、3.33、3.39.所以，與油酸相比，這4個(gè)樹狀雜脂都可增加雙氯芬酸鈉的透皮量，華而不實(shí)E2E表現(xiàn)出最高的透皮加強(qiáng)比。因而，基于油酸的樹突狀雜脂作為PE用于親水性藥物的TDDS具有很大潛力。1.2.46-氨基己酸衍生物KaterinaBrychtova等[13]用6-氨基己酸合成了一系列新的化學(xué)PE--2a~2g〔見圖1〕及5a~5g〔見圖2〕。以茶堿作為模型藥物，油酸作為對(duì)照組，研究這些化合物的透皮參數(shù)。結(jié)果顯示，與油酸相比，這些化合物都具體表現(xiàn)出了不同程度的加強(qiáng)茶堿透皮量的作用，油酸的透皮加強(qiáng)比為1.13,而2e和2f的促透效果最佳，透皮加強(qiáng)比分別為3.54、3.51.2天然透皮吸收促進(jìn)劑天然PE多為中藥或其提取物，具有效果好、不良反響小、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。研究較多的有薄荷、桉葉、冰片、丁香、肉桂等多種中藥揮發(fā)油或提取物，應(yīng)用經(jīng)過中既可單用又可合用，既可作為一味藥，又可促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。2.1薄荷醇薄荷醇又稱薄荷腦，屬類環(huán)己烷單萜衍生物，存在于薄荷油中。薄荷醇是近年來常用于中藥制劑中的一種天然PE,其對(duì)親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著促進(jìn)作用，且對(duì)脂溶性藥物的促透作用更明顯。朱氏等[14]研究了薄荷醇對(duì)酮康唑的透皮促進(jìn)作用，結(jié)果顯示，薄荷醇可顯著提高酮康唑的透皮速率，24h內(nèi)3%薄荷醇可使酮康唑的透皮速率增加2.16倍。夏氏等[15]研究了月桂氮卓酮和薄荷醇對(duì)復(fù)方積雪草苷凝膠體外透皮吸收的影響，結(jié)果單獨(dú)使用薄荷醇或月桂氮卓酮時(shí)對(duì)復(fù)方積雪草苷均有較強(qiáng)的透皮吸收促進(jìn)作用。2.2桉葉桉葉含揮發(fā)油0.92%~2.89%,主要成分是1,8-桉油素、蒎烯、香橙烯、枯醛、松香芹醇等。陳氏等[16]以尼莫地平為模型藥物，對(duì)桉葉油和氮酮的促透作用進(jìn)行了比擬。結(jié)果表示清楚，無PE組的浸透系數(shù)為7.64[g/〔h?cm〕],時(shí)滯2.15h;單用桉葉油組的平均浸透系數(shù)值為無PE組的21.43倍，平均時(shí)滯為1.23h;單用氮酮組的平均浸透系數(shù)值為無PE組的6.51倍，平均時(shí)滯為2.27h.2.3冰片冰片是龍腦和異龍腦的混合消旋體。袁氏等[17]對(duì)未加冰片的白斑霜軟膏和冰片濃度分別為0.3%、0.5%、0.7%的白斑霜軟膏分別進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表示清楚，隨著處方中冰片含量的增加，軟膏中的氟尿嘧啶〔5-Fu〕和地塞米松磷酸鈉〔Dex〕的透皮量增加，當(dāng)冰片含量為0.3%時(shí)，對(duì)5-Fu的透皮吸收有一定的促進(jìn)作用但不明顯〔P0.05〕，而對(duì)Dex有明顯的透皮吸收促進(jìn)作用〔P0.01〕；當(dāng)冰片含量為0.5%時(shí)，對(duì)5-Fu和Dex均有明顯的透皮吸收促進(jìn)作用〔P0.01〕，5-Fu的最高增滲倍數(shù)為1.62,Dex的最高增滲倍數(shù)為2.78.張氏等[18]研究了雙環(huán)單萜類PE〔冰片與樟腦〕對(duì)川芎嗪透皮吸收的影響及其作用機(jī)制，選用豬皮做透皮實(shí)驗(yàn)，分別以冰片、樟腦和氮酮作為PE,觀察對(duì)川芎嗪的透皮量的影響，與空白對(duì)照組〔0.75〕相比，其透皮量分別為7.28、4.12、0.74[?g/〔cm2?h〕],結(jié)果以冰片為PE時(shí)川芎嗪的透皮量最大。3多元透皮吸收促進(jìn)劑單獨(dú)使用一種PE能夠增加藥物透皮量，但透皮速率相對(duì)較小，透皮量往往達(dá)不到治療要求。隨著對(duì)PE研究的進(jìn)一步深切進(jìn)入，2種及以上PE聯(lián)合使用，或一些天然PE與化學(xué)PE復(fù)合而成多元PE已成為PE研究的主要方向[19-23].聯(lián)合使用2種及以上PE能夠發(fā)揮協(xié)同作用，有效提高藥物的透皮速率及透皮量。耿氏等[19]研究伊維菌素體外透皮吸收影響因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用丙二醇、桉葉油、冰片、氮酮、二甲基亞砜〔DMSO〕均可提高伊維菌素的透皮速率，其增滲倍數(shù)分別為1.79、4.60、4.00、2.50、4.99倍，且以DMSO和桉葉油促透作用較好；而復(fù)合使用4%桉葉油+1.5%氮酮+3.5%冰片可使藥物增透倍數(shù)到達(dá)24.62倍。MamoruNaruse等[20]制備了一種新型N-甲基-D-天冬氨酸受體阻斷劑CNS5161的經(jīng)皮給藥制劑，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)混合使用1.5%丙二醇+3%己二酸二異丙酯+5%聚維酮時(shí)，可使CNS5161的透皮量提高1.8倍，且可使CNS5161保持18個(gè)月不產(chǎn)生結(jié)晶。許氏等[21]研究PE對(duì)雙氯芬酸鈉的透皮吸收促進(jìn)作用，單獨(dú)使用薄荷醇和氮酮雖有明顯的透皮吸收促進(jìn)作用，但顯效較慢，而薄荷醇、氮酮和丙二醇聯(lián)合使用時(shí)，促透效果愈加明顯，顯效速度也明顯加快。王氏等[22]用薄荷醇的多元PE對(duì)鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收作用進(jìn)行比擬，結(jié)果2%薄荷醇+4%氮酮+5%丙二醇+60%乙醇組成的多元PE對(duì)鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進(jìn)作用。王氏等[23]研究了復(fù)方穿蛭透皮貼中PE,選擇氮酮、丙二醇及薄荷醇用量3個(gè)因素為考察對(duì)象，每個(gè)因素確定3個(gè)水平，采用L9〔34〕正交表制備實(shí)驗(yàn)樣品，根據(jù)各因素均值比擬結(jié)果，確定3%氮酮+3%丙二醇+1%薄荷醇為最佳PE用量。4瞻望最近幾年，國(guó)內(nèi)外對(duì)TDDS的研究和應(yīng)用進(jìn)展較快，很多經(jīng)皮給藥產(chǎn)品已應(yīng)用于臨床，并獲得了較好的效果。單大部分經(jīng)皮吸收的藥物尚不具備足夠的透皮浸透性，所以，選擇適宜的PE,提高藥物透皮速率和透皮量，對(duì)藥學(xué)工作者來講無疑是一個(gè)急需解決的難題?；瘜W(xué)PE有效濃度低，促滲作用強(qiáng)，但要求其具有穩(wěn)定的理化性質(zhì)和較小的皮膚刺激性，且不能與主藥發(fā)生配伍禁忌；天然PE在處方中既有成藥的作用又有透皮吸收促進(jìn)作用，皮膚刺激性小，但應(yīng)用于制劑中時(shí)會(huì)影響一些制劑的外觀，且工藝較復(fù)雜。除此之外，當(dāng)前對(duì)PE的研究還存在眾多缺乏，如在對(duì)化學(xué)PE促透作用的研究中，較少牽涉透皮速率及透皮量的研究，實(shí)際應(yīng)用中的機(jī)制也不是很明確；很多研究數(shù)據(jù)是在無限劑量的PE條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，有可能會(huì)高估PE的促滲能力。因而，今后在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)確定PE在制劑中的用量；另外，PE的促滲機(jī)制及聯(lián)合應(yīng)用PE可能的協(xié)同作用需進(jìn)一步深切進(jìn)入研究。以下為參考文獻(xiàn)：[1]AmitAlexander,ShubhangiDwivedi,Ajazuddin,etal.Approachesforbreaking