相關(guān)附件-第三十八章抗菌藥物概論

/第三十八章抗菌藥物概論應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療稱為化學(xué)治療（chemothｅrａpy）,簡稱化療。病原體包括病原微生物（細(xì)菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等）、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞.化療過程中所用的藥物稱為化療藥物,包括抗微生物藥、抗寄生蟲藥和抗腫瘤藥?？咕?、抗真菌藥、抗病毒藥均屬于抗微生物藥?；瘜W(xué)治療學(xué)是研究藥物、病原體和宿主之間相互作用、作用機(jī)制和作用規(guī)律的學(xué)科。理想的抗菌藥應(yīng)具備干擾細(xì)菌的重要功能而不影響宿主細(xì)胞的特性，研制抗菌藥物時候,應(yīng)努力尋找一些細(xì)菌所特有的結(jié)構(gòu)(如細(xì)菌所特有的細(xì)胞壁）或功能作為藥物作用的靶點(diǎn)，以提高藥物對病原體的選擇性，降低對宿主的毒性。另一方面,宿主的免疫力和防御功能是防止病原體致病或病后康復(fù)的關(guān)鍵因素,應(yīng)用抗菌藥物只是為宿主消滅病原體提供了有力的武器。使用抗菌藥物時,必須注意恢復(fù)和提高宿主自身的防御功能，成分發(fā)揮藥物的治療作用。機(jī)體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系第一節(jié)抗菌藥物的基本概念抗菌藥是指能抑制或殺滅細(xì)菌,用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，有些抗菌藥也可用于寄生蟲感染，廣義的細(xì)菌還包括放線菌、衣原體、螺旋體、立克次體。抗菌藥包括人工合成抗菌藥（奎諾酮類等)和抗生素?？股厥俏⑸?細(xì)菌、真菌和放線菌)的代謝產(chǎn)物,分子量較低,低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物?？股匕ㄌ烊豢股睾腿斯ぐ牒铣煽股貎深?。后者是對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而獲得的產(chǎn)品?？咕V：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍.某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于一屬細(xì)菌,其抗菌譜窄，如異煙肼只對抗酸分支桿菌有效。另一些藥物抗菌范圍廣泛稱之為廣譜抗菌藥，如四環(huán)素和氯霉素，它們不僅對革蘭陽性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌有抗菌作用,且對衣原體、肺炎支原體、立克次體及某些原蟲等也有抑制作用?？咕钚钥咕钚允侵杆幬镆种苹驓缥⑸锏哪芰?。一般可用體外與體內(nèi)（化學(xué)實(shí)驗(yàn)治療）兩種方法來測定。體外藥物敏感性試驗(yàn)（藥敏試驗(yàn)）對臨床用藥具有重要意義，但也有一定的局限性.能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度稱之為最低抑菌濃度（ＭIＣ）;能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度稱之為最低殺菌濃度（MBC)。抑菌藥是指僅有抑制微生物生長繁殖而無殺滅作用的藥物，如四環(huán)素等。殺菌藥這類藥不僅能抑制微生物生長繁殖,而且能殺滅之,如青霉素類、氨基甙類等?；熤笖?shù)（ｃhemoｔhｅｒaｐｅutiｃｉndｅｘ)理想的化療藥物一般必須具有對宿主體內(nèi)病原微生物有高度選擇性的毒性,而對宿主無毒性或毒性很低,最好還能促進(jìn)機(jī)體防御功能并能與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用消滅病原體?；熕幬锏膬r(jià)值一般以動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50)之比,或5%致死量（ＬD５）與９5%有效量（ED９5)的比來衡量。這一比例關(guān)系稱為化療指數(shù)。化療指數(shù)愈大,表明藥物的毒性愈小，療效愈大，臨床應(yīng)用的價(jià)值也可能愈高。但化療指數(shù)高者并不是絕對安全，如幾無毒性的青霉素仍有引起過敏休克的可能?？咕笮?yīng)（ｐoｓｔ-antibiｏticeffeｃt，PAE）：將細(xì)菌暴露于濃度高于ＭIＣ的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥,去除抗菌藥后的一定時間范圍內(nèi)(常以小時計(jì))細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱為抗菌后效應(yīng)或抗生素后效應(yīng)。并非所有的抗菌藥與細(xì)菌之間均發(fā)生PAE，但是當(dāng)PAE存在時,其時程常常具有濃度依賴性.第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制根據(jù)細(xì)菌的結(jié)構(gòu)同志或代謝特征，抗菌藥可特異性的干擾或阻斷細(xì)菌所特有的某些關(guān)鍵性環(huán)節(jié),從而在宿主細(xì)胞和細(xì)菌之間發(fā)揮選擇性抗菌作用。1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞膜外是一層堅(jiān)韌的細(xì)胞壁，能抗御菌體內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓，具有保護(hù)和維持細(xì)菌正常形態(tài)的功能.細(xì)菌細(xì)胞壁主要結(jié)構(gòu)成分是胞壁粘肽，由N－乙酰葡萄糖胺（GNAc）和與五肽相連的N－乙酰胞壁酸（ＭNAc）重復(fù)交替聯(lián)結(jié)而成。胞壁粘肽的生物合成可分為胞漿內(nèi)、胞漿膜與胞漿外三個階段。胞漿膜階段的粘肽合成可被萬古霉素和桿菌肽所破壞,它們能分別抑制ＭNAｃ-五肽與脂載體結(jié)合并形成直鏈?zhǔn)亩蔷酆衔锖途酆衔镛D(zhuǎn)運(yùn)至膜外受體的過程及脫磷酸反應(yīng).青霉素與頭孢菌素類抗生素則能阻礙直鏈?zhǔn)亩蔷酆衔镌诎麧{外的交叉聯(lián)接過程。青霉素等的作用靶位是胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBＰs)，表現(xiàn)為抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，從而阻礙了交叉聯(lián)接。能阻礙細(xì)胞壁合成的抗生素可導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。由于菌體內(nèi)的高滲透壓，在等滲環(huán)境中水分不斷滲入。致使細(xì)菌膨脹、變形，在自溶酶影響下,細(xì)菌破裂溶解而死亡。２.影響胞漿膜的通透性細(xì)菌胞漿膜是由類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的一種半透膜,位于細(xì)胞壁內(nèi)側(cè),具有物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、生物合成、分泌和呼吸等功能。多粘菌素類抗生素具有表面活性物質(zhì)，能選擇性地與細(xì)菌胞漿膜中的磷酯結(jié)合；而制霉菌素和二性霉素等多烯類抗生素則僅能與真菌胞漿膜中固醇類物質(zhì)結(jié)合。它們均能使胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸、糖和鹽類等外漏,從而使細(xì)菌死亡。3。抑制蛋白質(zhì)合成細(xì)菌為原核細(xì)胞，其核蛋白體為70S，由30S和５0S亞基組成,哺乳動物是真核細(xì)胞,其核蛋白體為80S，由40S與60S亞基構(gòu)成,因而它們的生理、生化與功能不同，抗菌藥物對細(xì)菌的核蛋白體有高度的選擇性毒性,而不影響哺乳動物的核蛋白體和蛋白質(zhì)合成。多種抗生素能抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成,但它們的作用點(diǎn)有所不同。①能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等)。②能與核蛋白體30Ｓ亞基結(jié)合而抑菌的抗生素如四環(huán)素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的Ａ位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。③能與30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類抗生素(鏈霉素等）。它們的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過程，因而具有殺菌作用。４.影響葉酸及核酸代謝磺胺類與甲氧芐啶（TMP）可分別抑制二氫葉酸合成酶與二氫葉酸還原酶，妨礙葉酸代謝，最終影響核酸合成，從而抑制細(xì)菌的生長和繁殖。喹諾酮類藥物能抑制DNA的合成,利福平能抑制以DNA為模板的ＲＮA多聚酶。第三節(jié)細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥性又稱抗藥性，分固有耐藥性(天然耐藥性）與獲得耐藥性兩種.固有耐藥性是指基于藥物作用機(jī)制的一種內(nèi)在的耐藥性，例如,氨基糖苷類藥物需借助氧依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)，厭氧菌缺乏此種機(jī)制而對氨基糖苷類產(chǎn)生固有耐藥性。以下章節(jié)中所敘述的耐藥性如不做特殊說明均指獲得性耐藥性。獲得性耐藥性是指某種細(xì)菌對某種抗菌藥不具有固有耐藥性,其耐藥機(jī)制是后天獲得的。例如，一般是指細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。1.獲得性耐藥性的生物化學(xué)表現(xiàn)⑴降低外膜的通透性:細(xì)菌可通過各種途徑使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體,如革蘭陰性桿菌的細(xì)胞外膜對青霉素G等有天然屏障作用；綠膿桿菌和其他革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁水孔或外膜非特異性通道功能改變引起細(xì)菌對一些廣譜青霉素類、頭孢菌素類包括某些第三代頭孢菌素的耐藥。⑵產(chǎn)生滅活酶：滅活酶有兩種，一是水解酶，如β－內(nèi)酰胺酶可水解青霉素或頭孢菌素；二是鈍化酶又稱合成酶，可催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的ＯH基或ＮH2基上,使抗生素失活。多數(shù)對氨基甙類抗生素耐藥的革蘭陰性桿菌能產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的鈍化酶,如乙酰轉(zhuǎn)移酶作用于ＮH2基上，磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶作用于OH基上。⑶細(xì)菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變。⑷藥物主動外排系統(tǒng)活性增強(qiáng),使藥物的排出速度大與藥物的內(nèi)流速度。⑸改變代謝途徑:細(xì)菌對磺胺類的耐藥，可由對藥物具拮抗作用的底物PＡＢA的產(chǎn)生增多所致；也可能通過改變對代謝物的需要等途徑.2.耐藥基因的轉(zhuǎn)移獲得性耐藥可由基因突變而產(chǎn)生，并能垂直傳遞給予后代。此外,更多情況下，獲得性耐藥性的基因主要通過水平轉(zhuǎn)移在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移,這種轉(zhuǎn)移方式包括:⑴接合，細(xì)菌間通過性菌毛相互溝通，通過這種轉(zhuǎn)移方式，耐藥基因可在同一種屬或不同種屬細(xì)菌間進(jìn)行傳遞，具有重要的臨床意義。⑵轉(zhuǎn)導(dǎo):一般發(fā)生在相同種的細(xì)菌之間，具有一定的局限性。⑶轉(zhuǎn)化：少數(shù)細(xì)菌可從周圍環(huán)境中攝入裸ＤNＡ，并將其摻入到細(xì)菌染色體中去。當(dāng)此DNA中含有耐藥基因時,細(xì)菌轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幘５谒墓?jié)抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1．根據(jù)致病菌和藥物特點(diǎn)選用抗菌藥2。抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用３.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的在于:發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效,對混合感染或未做細(xì)菌學(xué)診斷的病例擴(kuò)大抗菌范圍,降低藥物的毒副反應(yīng),延緩或減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生。聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥有：①病原菌未明的嚴(yán)重感染；②單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染,如腸穿孔后腹膜炎的致病菌常有多種需氧菌和厭氧菌等；③單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥；④長期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥者，如結(jié)核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等;⑤用以減少藥物毒性反應(yīng),如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌，前者用量可減少，從而減少毒性反應(yīng)；⑥臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可，不必要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用。兩種抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用在體外或動物實(shí)驗(yàn)中可獲得無關(guān)、相加、協(xié)同（增強(qiáng)）和拮抗等四種效果。抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類：一類為繁殖期殺菌,如青霉素類、頭孢菌素類等；二類為靜止期殺菌,如氨基甙類、多粘菌素等，它們對靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用；三類為速效抑菌，如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等、四類為慢效抑菌劑，如磺胺類等。第一類和第二類合用?？色@得協(xié)同（增強(qiáng)）作用,例如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎；青霉素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利于氨基甙類抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用.第一類與第三類合用可能出現(xiàn)拮抗作用.例如青霉素類與氯霉素或四環(huán)素類合用。由于后二藥使蛋白質(zhì)合成迅速被抑制，細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使繁殖期殺菌的青霉素干擾細(xì)胞壁合成的作用不能充分發(fā)揮，使其抗菌活性減弱。第二類和第三類合用可獲得增強(qiáng)或相加作用。第四類慢效抑菌藥與第一類可以合用,例如，治療流行性腦膜炎時,青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高療效。4.防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用:⑴病毒感染，抗菌藥對病毒感染無效；⑵病因或發(fā)熱原因不明，不宜用抗菌藥,否則可使臨床癥狀不典型和病原菌不易被檢出；⑶皮膚粘膜等局部感染,應(yīng)盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥，因其易發(fā)生過敏反應(yīng)和耐藥菌的產(chǎn)生;⑷抗菌藥劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠。劑量過小，不但無治療作用,反易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；劑量過大，不僅造成浪費(fèi),還會帶來嚴(yán)重的毒副作用。療程過短易使疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性；⑸常規(guī)性使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物。5．患者的其他因素與抗菌藥物應(yīng)用：⑴腎功能減退時，應(yīng)用主要經(jīng)腎排泄的藥物宜減量或延長給藥時間。對腎有毒的藥物，如兩性霉素B、萬古霉素及氨基甙類等，宜避免使用。對腎功能無損害或損害不大的藥物在一般情況下，可按常規(guī)給藥，但要求肝功能必須正常。腎功能輕、中和重度減退的給藥量分別為正常劑量的2/3～1/２,1/2～1/5和１/５～1／10。⑵肝功能障礙的影響：肝功能減退者，應(yīng)避免使用或慎用氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素類等。早產(chǎn)和新生兒的肝臟對氯霉素的解毒功能較低，氯霉素列為禁用。

第二十九章-內(nèi)酰胺類抗生素β—內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactamｓ)系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β－內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β—內(nèi)酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)。第一節(jié)分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制㈠青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類:1。窄譜青霉素類以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表。易透過革蘭氏陽性菌胞壁粘肽層，但它們不能透過革蘭氏陰性菌糖蛋白磷脂外膜，因而屬窄譜的,僅對革蘭氏陽性菌有效。2.耐酶青霉素類以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林為代表。3．廣譜青霉素類以注射、口服用氨芐西林口服用阿莫西林為代表.能適度透過革蘭陽性菌的胞壁粘肽層,對革蘭陰性菌的外膜透過性則很好，因而是廣譜抗菌藥４.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表5.革蘭氏陰性菌青霉素類以注射用美西林和口服用匹美西林為代表㈡頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代.1．第一代頭孢菌素以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表2。第二代頭孢菌素以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢洛克為代表３.第三代頭孢菌素以注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟為代表4.第四代頭孢菌素以注射用頭孢匹羅為代表㈢其他β—內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類㈣β-內(nèi)酰胺抑制藥，包括棒酸和舒巴坦類㈤β－內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑二、抗菌作用機(jī)制各種β－內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制均相似,都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（peniciｌlｉｎｂindingprotｅins，PBＰs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解（胞壁粘肽合成過程見三十七章）.除此之外，對細(xì)菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性.哺乳動物無細(xì)胞壁,不受β－內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用,對宿主毒性小。近十多年來已證實(shí)細(xì)菌胞漿膜上特殊蛋白ＰBＰs是β-內(nèi)酰胺類藥的作用靶位.革蘭陽性菌與陰性菌的結(jié)構(gòu)差異甚大，β－內(nèi)酰胺類各藥與母核相聯(lián)接的側(cè)鏈不同可影響其親脂性或親水性。有效藥物必需能進(jìn)入菌體作用于細(xì)胞膜上的靶位ＰＢＰｓ。影響抗菌作用的主要因素:①藥物透過革蘭陽性菌細(xì)胞壁或陰性菌脂蛋白外膜(即第一道穿透屏障)的難易;②對β-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障)的穩(wěn)定性;③對抗菌作用靶位PBPs的親和性。因β-內(nèi)酰胺類藥物對已合成的細(xì)胞壁無影響，故對繁殖期細(xì)菌的作用較靜止期強(qiáng)。三、耐藥機(jī)制細(xì)菌對β—內(nèi)酰胺類藥物產(chǎn)生的耐藥機(jī)制有:①產(chǎn)生水解酶：細(xì)菌產(chǎn)生β—內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活;②某些β－內(nèi)酰胺酶與抗生素迅速、牢固結(jié)合,使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位(ＰBPs）發(fā)生抗菌作用。此種β-內(nèi)酰胺酶的非水解機(jī)制又稱為“牽制機(jī)制"（tｒappｉngｍeｃhａnｉsｍ）;③PBPｓ靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBＰs均可使抗生素失去抗菌作用，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ＭRSA）具有多重耐藥性與其產(chǎn)生的PBPs結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。④細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位。革蘭陰性菌的外膜是限制β—內(nèi)酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。⑤增強(qiáng)藥物外排,形成低水平的非特異性、多重耐藥。⑥缺乏自溶酶,由于細(xì)菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細(xì)菌對抗生素的耐藥性,即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差.第二節(jié)青霉素類本類藥物除青霉素G外，期于均為半合成青霉素.噻唑環(huán)和β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性必需的，側(cè)鏈主要與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關(guān).青霉素類抗生素的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)圖一、窄譜青霉素青霉素G青霉素Ｇ是最早應(yīng)用于臨床的抗生素,青霉素(ｐｅｎiｃillinG）又名芐青霉素（bｅｎzylｐenicillｉn），是天然青霉素，側(cè)鏈為芐基。常用其鈉鹽或鉀鹽,其晶粉在室溫中穩(wěn)定，易溶于水,水溶液在室溫中不穩(wěn)定,２0℃放置２4小時,抗菌活性迅速下降,且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物，故青霉素應(yīng)在臨用前配成水溶液。由于它具有殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物.但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄和容易引起過敏反應(yīng)等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用受到一定限制?！究咕饔谩壳嗝顾刂饕饔糜诟锾m陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。青霉素對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等作用強(qiáng)，腸球菌敏感性較差.不產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌及多數(shù)表葡菌對青霉素敏感,但產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌對之高度耐藥。革蘭陽性桿菌，白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對青霉素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對青霉素高度敏感,耐藥者罕見。對青霉素敏感的淋球菌日益少見。百日咳桿菌對青霉素敏感.致病螺旋體,如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對之高度敏感?！九R床應(yīng)用】青霉素為治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時也可采用，當(dāng)病原菌比較耐藥時,可改用萬古霉素或利福平。青霉素也是治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥。還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。破傷風(fēng)、白喉病人采用青霉素時應(yīng)與抗毒素合用.【不良反應(yīng)】青霉素的毒性很低,除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀癥、肌內(nèi)注射疼痛外,最常見的為過敏反應(yīng)，有過敏休克、藥疹、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等。毒霉素制劑中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-AＰA高分子聚合物均可成為致敏原。為防止各種過敏反應(yīng),應(yīng)詳細(xì)詢問病史,包括用藥史,藥物過敏史，家屬過敏史，并進(jìn)行青霉素皮膚過敏試驗(yàn)。應(yīng)用青霉素及皮試時應(yīng)作好急救準(zhǔn)備,如腎上腺素、氫化可的松等藥物和注射器材，以便一旦發(fā)生過敏休克，能及時治療.在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時可有癥狀加劇現(xiàn)象,稱為赫氏反應(yīng)（Heｒxｈeimerreacｔion),或治療矛盾,此反應(yīng)一般發(fā)生于青霉素開始治療后6~８小時，于１2～2４小時消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等；同時可有病變加重現(xiàn)象，甚至危及生命。此反應(yīng)可能為螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物的結(jié)果，或與螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)。二、耐酸青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素?？咕V與青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好,但不耐酶，不宜用于嚴(yán)重感染。三、耐酶青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是通過?；鶄?cè)鏈(R1）的空間位障作用保護(hù)了β—內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被酶水解,主要用于耐青霉素的金葡菌感染.異噁唑類青霉素側(cè)鏈為苯基異噁唑,耐酸、耐酶、可口服.常用的有：苯唑西林（oxacilｌiｎ,新青霉素Ⅱ）,氯唑西林（cloｘacillin），雙氯西林（dicｌoxacｉlｌｉn）與氟氯西林（fluｃloｘａciｌlin）。【抗菌作用】本類藥的抗菌譜及對耐藥性金葡菌的作用均基本相似,對甲型鏈球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素,對耐藥金葡菌的效力以雙氯西林最強(qiáng)，隨后依次為氟氯西林、氯唑西林與苯唑西林，對革蘭陰性的腸道桿菌或腸球菌無明顯作用。【臨床應(yīng)用】用于耐藥金葡菌的各種感染，或需長期用藥的慢性感染等。對嚴(yán)重金葡菌感染,宜注射給藥。四、廣譜青霉素對革蘭陽性及陰性菌都有殺菌作用,還耐酸可口服，但不耐酶。⑴氨芐西林（amｐiｃiｌlin)對青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素G，但對腸球菌作用優(yōu)于青霉素Ｇ。對革蘭陰性菌有較強(qiáng)的作用，與氯霉素,四環(huán)素等相似或略強(qiáng)，但不如慶大霉素與多粘菌素,對綠膿桿菌無效。【體內(nèi)過程】口服后２小時達(dá)血藥濃度峰值,經(jīng)腎排泄,丙磺舒可延緩其排泄.體液中可達(dá)有效抗菌濃度，腦膜炎時腦脊液濃度較高?！九R床應(yīng)用】主要用于傷寒、副傷寒、革蘭陰性桿菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染等，嚴(yán)重者應(yīng)與氨基甙類抗生素合用。【不良反應(yīng)】有輕微胃腸反應(yīng)。⑵阿莫西林(ａmoｘｙｃiｌｌin)為對位羥基氨芐西林，抗菌譜與抗菌活性與氨芐西林相似，但對肺炎雙球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強(qiáng)。經(jīng)胃腸道吸收良好,血中濃度約為口服同量氨芐西林的2.5倍。阿莫西林用于治療下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致)效果超過氨芐西林.五、抗綠膿桿菌廣譜青霉素都為廣譜,特別是對綠膿桿菌有強(qiáng)大作用。羧芐西林(cａｒｂeｎicｉllin）其抗菌譜與氨芐西林相似。特點(diǎn)是對綠膿桿菌及變形桿菌作用較強(qiáng).口服吸收差，需注射給藥,腎功能損害時作用延長,主要用于綠膿桿菌及大腸桿菌所引起的各種感染。單用時細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，常與慶大霉素合用,但不能混合靜脈注射。毒性低，偶也引起粒細(xì)胞缺乏及出血?；瞧S西林ｓulbeｎicｉlｌin替卡西林ticarcｉｌlin哌拉西林piperaｃilｌｉn阿洛西林aｚlocilliｎ六、抗革蘭陰性桿菌青霉素類包括美西林和替莫西林.本類對Ｇ-桿菌作用強(qiáng)，但對綠膿桿菌無效，對Ｇ+桿菌作用弱。本類藥物為抑菌藥。第三節(jié)頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸(7—AＣA)接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素.本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對胃酸及對β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應(yīng)少，（與青霉素僅有部分交叉過敏現(xiàn)象)等優(yōu)點(diǎn)。第一代頭孢菌素包括：先鋒霉素I、先鋒霉素Ｖ、先鋒霉素VIＩ、先鋒霉素VIIＩ、先鋒霉素IV等。特點(diǎn)有：①對革蘭陽性菌（包括對青霉素敏感或耐藥的金葡菌）的抗菌作用較第二、三代強(qiáng),對革蘭氏陰性菌的作用較差；②對青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為革蘭陰性菌的β－內(nèi)酰胺酶所破壞；③對腎臟有一定毒性。第二代頭孢菌素包括:頭孢呋辛、頭孢孟多等。特點(diǎn)有：①對革蘭陽性菌作用與第一代頭孢菌素相仿或略差，對多數(shù)革蘭陰性菌作用明顯增強(qiáng),部分對厭氧菌有高效,但對綠膿桿菌無效；②對多種β－內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；③對腎臟的毒性較第一代有所降低。第三代頭孢菌素包括：頭孢曲松、頭孢噻肟等。特點(diǎn)有：①對革蘭陽性菌有相當(dāng)抗菌活性，但不及第一、二代頭孢菌素，對革蘭陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱類桿菌均有較強(qiáng)的作用；②其血漿t１/2較長,體內(nèi)分布廣,組織穿透力強(qiáng),有一定量滲入腦脊液中；③對β—內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；④對腎臟基本無毒性。第四代頭孢菌素包括：頭孢匹羅、頭孢吡肟.對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有高效，對β－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，可用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。【抗菌作用及作用機(jī)制】抗菌譜廣，多數(shù)革蘭陽性菌對之敏感,但腸球菌常耐藥；多數(shù)革蘭陰性菌極敏感,除個別頭孢菌素外，綠膿桿菌及厭氧菌常耐藥。本類藥與青霉素類,氨基甙類抗生素之間有協(xié)同抗菌作用.頭孢菌素類為殺菌藥,抗菌作用機(jī)制與青霉素類相似，也能與細(xì)胞壁上的不同的青霉素結(jié)合蛋白（ＰBPｓ)結(jié)合。細(xì)菌對頭孢菌素類與青霉素類之間有部分交叉耐藥現(xiàn)象。【體內(nèi)過程】多需注射給藥。但頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢克洛能耐酸,胃腸吸收好，可口服。頭孢菌素吸收后，分布良好，能透入各種組織中,且易透過胎盤.在滑囊液、心包積液中均可獲得高濃度.頭孢呋辛和第三代頭孢菌素多能分布于前列腺。第三代頭孢菌素還可透入眼部眼房水。膽汁中濃度也較高。其中以頭孢哌酮為最高,其次為頭孢曲松。頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢哌酮等可透過血腦屏障，并在腦脊液中達(dá)到有效濃度。多數(shù)頭孢菌素的血漿t1/2均較短（0.5～2．0小時),但頭孢曲松的t1/2最長，可達(dá)8小時。第四節(jié)其他β—內(nèi)酰胺類抗生素包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類頭霉素（cｅpｈamyｃiｎ）自鏈霉菌獲得的β-內(nèi)酰胺抗生素，有A、B、C三型,C型最強(qiáng)?？咕V廣，對革蘭陰性菌作用較強(qiáng),對多種β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定.拉氧頭孢（ｌａt(yī)amoｘeｆ）又名羥羧氧酰胺菌素(moxalａｃtam）,化學(xué)結(jié)構(gòu)屬氧頭孢烯，1位硫?yàn)檠跞〈?，７位碳上也有甲氧?抗菌譜廣，抗菌活性與頭孢噻肟相仿,對革蘭陽性和陰性菌及厭氧菌，尤其脆弱擬桿菌的作用強(qiáng)，對β—內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定，血藥濃度維持較久。氨曲南(aｚtｒeｏｎam)是第一個成功用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,對需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點(diǎn),可用于青霉素過敏患者并常作為氨基甙類的替代品使用。第五節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑１．克拉維酸（ｃlavuｌanicaｃid，棒酸)為氧青霉烷類廣譜β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗菌譜廣,但抗菌活性低。與多種β－內(nèi)酰胺類抗菌素合用時，抗菌作用明顯增強(qiáng).臨床使用奧格門?。╝ugmｅntin，氨菌靈)與泰門汀(ｔimentｉn)，為克拉維酸分別和阿莫西林與替卡西林配伍的制劑。２．舒巴坦（sulｂacｔam，青霉烷砜）為半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對金葡菌與革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)且不可逆抑制作用，抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸，但需要與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，有明顯抗菌協(xié)同作用。優(yōu)立新（uｎasyn）為舒巴坦和氨芐西林（1:2）的混合物,可供肌肉或靜脈注射。舒巴哌酮（sulpeｒａzoｎe）為舒巴坦和頭孢哌酮（1：1)混合物,可供在靜脈滴注。3.他唑巴坦抑酶作用強(qiáng)于前兩者。?第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素一、大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有１2~16碳內(nèi)酯環(huán)共同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。目前使用的有紅霉素、麥迪霉素、麥白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素等。本類藥的共同特點(diǎn)為:①抗菌譜窄，比青霉素Ｇ略廣，主要作用于需氧革蘭陽性菌和陰性球菌、厭氧菌，以及軍團(tuán)菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等；②細(xì)菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性；③在堿性環(huán)境中抗菌活性較強(qiáng),治療尿路感染時常需堿化尿液；④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收;⑤血藥濃度低，組織中濃度相對較高,痰、皮下組織及膽汁中明顯超過血藥濃度;⑥不易透過血腦屏障；⑦主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)；⑧毒性低微?？诜蟮闹饕弊饔脼槲改c道反應(yīng)，靜脈注射易引起血栓性靜脈炎。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：1。１4元環(huán):紅霉素、克拉霉素等.2。１5元環(huán)：阿奇霉素3.16元環(huán):麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素等.耐藥機(jī)制:1.產(chǎn)生滅活酶2。靶位的結(jié)構(gòu)改變３。攝入減少或排出增多二、林可霉素類林可霉素(ｌiｎｃomｙciｎ)由鏈絲菌（Ｓ?！靑ｎcｏｌｅｎsis)產(chǎn)生,克林霉素（clｉndamｙcin)是林可霉素7位OH為Ｃl取代而成.兩者具有相同的抗菌譜。由于克林霉素抗菌作用更強(qiáng)、口服吸收好且毒性較小,故臨床較為常用.【抗菌作用】兩藥對金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌及大多數(shù)厭氧菌都有良好抗菌作用。對革蘭陰性菌大都無效。兩藥的抗菌機(jī)制相同，能與核蛋白體50S亞基結(jié)合,抑制肽?；D(zhuǎn)移酶,使蛋白質(zhì)肽鏈的延伸受阻。紅霉素與林可霉素能互相競爭結(jié)合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用.【體內(nèi)過程】克林霉素較林可霉素的口服吸收為好,且不受食物影響。兩藥都能滲入骨及其他組織，前者的血藥濃度約為后者的2倍,但不透過血腦屏障,其t１／2為2~2.５小時,藥物主要在肝代謝滅活,約９０%經(jīng)尿排出.【臨床應(yīng)用】主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及關(guān)節(jié)感染。用于治療厭氧菌也有較好療效.兩藥中可林霉素尤為常用.【不良反應(yīng)】兩藥口服或注射均可引起胃腸道反應(yīng)，一般反應(yīng)輕微,表現(xiàn)為胃納差,惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉，但也有出現(xiàn)嚴(yán)重的假膜性腸炎者,多見于林可霉素。三、多肽類抗生素萬古霉素（vａncｏmycin)和去甲萬古霉素（demeｔhylvanｃｏmycin)屬多肽類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)相近，作用相似,后者略強(qiáng),僅對革蘭陽性菌有強(qiáng)大殺菌作用?？咕鷻C(jī)制為阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成.近年來，耐萬古霉素腸球菌正在增多?？诜晃?大部分經(jīng)糞便排泄.靜脈給藥后藥物廣泛分布于各組織,主要經(jīng)腎排泄（９０％）。靜脈滴注正常人血漿ｔ1/2為5～11小時，腎功能不全者t１／2可延長（２～9）天。萬古霉素主要用于治療耐青霉素金葡萄菌引起的嚴(yán)重感染，如敗血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、結(jié)腸炎及其他抗生素，尤其是克林霉素引起的假膜性腸炎。靜脈滴注時偶可發(fā)生惡心、寒戰(zhàn)、藥熱、皮疹及皮膚瘙癢等。較大劑量,嚴(yán)重者可致耳聾、耳鳴及聽力損害。多粘菌素包括多粘菌素B(ｐolymyxｉnＢ）及多粘菌素Ｅ（polyｍyxｉnE；粘菌素，cｏlistin）,二者具有相似的藥理作用。是多肽類抗生素,由于靜脈給藥可致嚴(yán)重腎毒性現(xiàn)已少用。對多數(shù)革蘭陰性桿菌有殺滅作用。多肽類抗生素具有表面活性，含有帶陽電荷的游離氨基，能與革蘭陰性菌細(xì)胞膜的磷脂中帶陰電荷的磷酸根結(jié)合，使細(xì)菌細(xì)胞膜面積擴(kuò)大,通透性增加,細(xì)胞內(nèi)的磷酸鹽、核苷酸等成份外漏,導(dǎo)致細(xì)菌死亡.多粘菌素對生長繁殖期和靜止期的細(xì)菌都有效.

第四十一章氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素（aminｏgｌycｏsides）都由氨基糖分子和非糖部分的甙元結(jié)合而成，它包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。一、氨基糖苷類抗生素的共性氨基糖苷類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相似，因此具有共同特點(diǎn)，如水溶性好,性質(zhì)穩(wěn)定；此外，在抗菌譜,抗菌機(jī)制,血清蛋白結(jié)合率,胃腸吸收，經(jīng)腎排泄，及不良反應(yīng)等方面也有共性?！究咕饔谩堪被擒疹悓Ω鞣N需氧革蘭陰性菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬等具高度抗菌活性。對沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌及分枝桿菌也具有抗菌作用。氨基糖苷類對革蘭陰性球菌如淋球菌、腦膜炎球菌的作用較差。流感桿菌及肺炎支原體呈中度敏感，但臨床療效不顯著。綠膿桿菌只對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素為最強(qiáng)。對各型鏈球菌的作用微弱，腸球菌對之多屬耐藥，但金葡菌包括耐青霉素菌株對之甚為敏感.結(jié)核桿菌對鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星和慶大霉素均敏感，但后者在治療劑量時不能達(dá)到有效抑菌濃度。【抗菌作用機(jī)制】氨基糖苷類能影響蛋白質(zhì)合成的許多環(huán)節(jié)：①起始階段,抑制70S始動復(fù)合物的形成，②選擇性地與３０S亞基上靶蛋白結(jié)合(如P１0)，使ｍRNＡ上的密碼錯譯，導(dǎo)致異常的、無功能的蛋白質(zhì)合成；③阻礙終止因子（Ｒ)與核蛋白體A位結(jié)合,使已合成的肽鏈不能釋放并阻止７0S核蛋白體的解離，最終造成菌體內(nèi)核蛋白體的耗竭。此外,氨基糖苷類通過離子吸附作用附著于細(xì)菌體表面造成胞膜缺損致使胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡.氨基糖苷類與β內(nèi)酰胺類都是殺菌藥，但它與后者不同，對靜止期細(xì)菌有較強(qiáng)的作用。氨基糖苷類在胃腸道不吸收或極少吸收（＜1％）?？诜笱帩舛群艿停捎糜谖改c道消毒，但在腎功能損害時,多次口服或直腸內(nèi)給藥,血藥濃度可蓄積至中毒水平。肌內(nèi)注射后氨基甙類吸收迅速且完全。3０～90分鐘達(dá)到峰濃度?！静涣挤磻?yīng)】１.耳毒性臨床反應(yīng)可分為二類:一為前庭功能損害，另一為耳蝸神經(jīng)損害，表現(xiàn)為聽力減退或耳聾。2.腎毒性氨基糖苷類主要經(jīng)腎排泄并在腎（尤其是皮質(zhì)部)蓄積,主要損害近曲小管上皮細(xì)胞，但不影響腎小球。3．神經(jīng)肌肉阻斷作用。4。過敏反應(yīng)氨基糖苷類可以引起嗜酸粒細(xì)胞增多,各種皮疹，發(fā)熱等過敏癥狀，也可引起嚴(yán)重過敏休克，尤其是鏈霉素引起的過敏休克發(fā)生率僅次于青霉素Ｇ,應(yīng)引起警惕。二、耐藥機(jī)制細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生的耐藥機(jī)制有:1。產(chǎn)生修飾氨基糖苷類的鈍化酶，使藥物滅活，包括三種滅活酶，滅活酶與氨基糖苷類的氨基或羥基想連接,使藥物不能與核糖體結(jié)合而失效.此為耐藥性的主要機(jī)制，不同類型的酶可滅活不同的氨基糖苷類抗生素，有的可滅活多種藥物，有的僅滅活少數(shù)藥物。因此,氨基糖苷類抗生素間有的出現(xiàn)交叉耐藥，有的不出現(xiàn)交叉耐藥.2.膜通透性的改變:由于外膜孔蛋白結(jié)構(gòu)的改變，降低了對氨基糖苷類抗生素的通透性，菌體內(nèi)藥物濃度下降。3.靶位的修飾,是由于細(xì)菌核糖體30S亞基上的一個氨基酸被替代，致使對鏈霉素的親和力降低而耐藥。三、常用的氨基糖苷類抗生素鏈霉素（ｓtrｅｐtｏｍyｃin）是由鏈絲菌培養(yǎng)液提取而得，鏈霉素對多數(shù)革蘭陰性菌有強(qiáng)大抗菌作用，但因毒性與耐藥性問題，限制了它的臨床應(yīng)用。慶大霉素(genｔａｍｉcin）是目前臨床最為常用的廣譜氨基糖苷類，慶大霉素廣泛用于治療敏感菌的感染。不良反應(yīng)有前庭神經(jīng)功能損害，但較鏈霉素少見,對腎臟毒性則較多見。卡那霉素（kanａmyｃin）妥布霉素（tobｒamycｉn）阿米卡星（ａmｉkaciｎ,丁胺卡那霉素）西索米星（ｓｉsｏmicｉn)奈替米星（neｔilmicin）新霉素（ｎeoｍycin）

第四十二章四環(huán)素類及氯霉素類抗生素第一節(jié)四環(huán)素類四環(huán)素類和氯霉素的抗菌譜極廣，包括革蘭氏陽性和陰性菌、立克次體、衣原體、支原體和螺旋體,故常稱為廣譜抗生素.【抗菌作用】抗菌譜廣，對革蘭陽性的肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及部分葡萄球菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌等；對革蘭陰性細(xì)菌中的腦膜炎球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、巴氏桿菌屬、布氏桿菌等及某些厭氧菌（如擬桿菌、梭形桿菌、放線菌）都有效。此外，對肺炎支原體、立克次體、螺旋體、放線菌也有抑制作用，還能間接抑制阿米巴原蟲。對綠膿桿菌、病毒與真菌無效。本類藥物必須先進(jìn)入菌體內(nèi)才能發(fā)揮抑菌作用。對于革蘭陰性細(xì)菌，藥物首先以被動擴(kuò)散方式經(jīng)細(xì)胞外膜的親水性通道轉(zhuǎn)運(yùn)，再以主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式經(jīng)細(xì)胞漿膜的能量依賴系統(tǒng)泵入胞漿內(nèi)。對于革蘭陽性細(xì)菌,藥物進(jìn)入的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制還不十分清楚。四環(huán)素類屬快速抑菌劑，在高濃度時也有殺菌作用.其抗菌機(jī)制主要為與細(xì)菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結(jié)合，阻止ａa-ｔRNA在該位置上的聯(lián)結(jié)，從而阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成.其次四環(huán)素類還可引起細(xì)胞膜通透性改變,使胞內(nèi)的核苷酸和其他重要成分外漏,從而抑制DＮＡ復(fù)制?！灸退幮浴考?xì)菌對本類藥物的耐藥性為漸進(jìn)型,近年來耐藥菌株日漸增多。耐藥產(chǎn)生的機(jī)制有四種:⑴藥物促進(jìn)細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因表達(dá)增強(qiáng),大量生成的核糖體保護(hù)蛋白與核糖體相互作用,保護(hù)細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成不受藥物影響；⑵藥物使大腸埃希菌的染色體突變,導(dǎo)致膜孔蛋白減少，阻礙四環(huán)素類藥物的進(jìn)入;⑶細(xì)菌產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因,其表達(dá)的膜蛋白具有排出四環(huán)素-陽離子復(fù)合物的作用，使菌體內(nèi)藥物濃度降低；⑷細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。四環(huán)素【抗菌特點(diǎn)】對革蘭陽性菌的作用強(qiáng)于陰性菌，但是對革蘭陽性菌的作用不如青霉素類和頭孢菌素類,對陰性菌的作用不如氨基糖苷類及氯霉素。極高濃度時具有殺菌作用.【臨床應(yīng)用】四環(huán)素類臨床應(yīng)用范圍比較廣泛。對立克次體感染和斑疹傷寒、恙蟲病以及支原體引起的肺炎有良效，為首選藥物?！静涣挤磻?yīng)】1。胃腸道反應(yīng)２.二重感染正常人的口腔、鼻咽、腸道等都有微生物寄生，菌群間維持平衡的共生狀態(tài)。廣譜抗生素長期應(yīng)用,使敏感菌受到抑制,而不敏感菌乘機(jī)在體內(nèi)繁殖生長，造成二重感染,又稱菌群交替癥。多見于老幼和體質(zhì)衰弱、抵抗力低的患者.此外，合并應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、抗代謝或抗腫瘤藥物也更容易誘發(fā)二重感染。常見的二重感染有：①真菌病，致病菌以白色念珠菌最多見。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎、可用抗真菌藥治療。②葡萄球菌引起的假膜性腸炎,此時葡萄球菌產(chǎn)生強(qiáng)烈的外毒素，引起腸壁壞死,體液滲出、劇烈腹瀉、導(dǎo)致失水或休克等癥狀，有死亡危險(xiǎn)。此種情況必須停藥并口服萬古霉素。3。對骨、牙生長的影響四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合。妊娠五個月以上的婦女服用這類抗生素，可使出生的幼兒乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉積，引起畸形或生長抑制。4．其他長期大量口服或靜脈給予（每日超過1~2g)可造成嚴(yán)重肝臟損害。也能加劇原有的腎功能不全，影響氨基酸代謝而增加氮質(zhì)血癥。此外，四環(huán)素類抗生素還可引起藥熱和皮疹等過敏反應(yīng)。多西環(huán)素米諾環(huán)素第二節(jié)氯霉素類氯霉素（chｌｏramphenicol,chloｒomycetiｎ)是由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素。分子中含有氯?！究咕饔谩柯让顾貙Ω锾m陽性、陰性細(xì)菌均有抑制作用，且對后者的作用較強(qiáng)。其中對傷寒桿菌、流感桿菌、副流感桿菌和百日咳桿菌的作用比其他抗生素強(qiáng),對立克次體感染如斑疹傷寒也有效，但對革蘭陽性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素.【作用機(jī)制及耐藥性】氯霉素與細(xì)菌核糖體50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)可逆性結(jié)合,阻止Ｐ位上肽鏈的末端羧基與A位上的氨基酰ｔRNA的氨基發(fā)生反應(yīng)，從而阻止肽鏈延伸，使蛋白質(zhì)合成受阻。氯霉素的結(jié)合位點(diǎn)十分接近大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素的作用位點(diǎn)，這些藥物同時應(yīng)用可能相互競爭相近的靶點(diǎn)，產(chǎn)生拮抗作用.革蘭陽性和陰性菌均可通過突變、接合或轉(zhuǎn)道機(jī)制,獲得氯霉素耐藥基因,但耐藥性產(chǎn)生較慢。耐藥菌產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶,使藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橐灰阴Ｂ让顾鼗蚨阴Ｂ让顾囟Щ?。某些革蘭陰性菌通過染色體突變使外膜特異性蛋白質(zhì)缺失,造成外膜對氯霉素的通透性降低，藥物無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗菌作用?！九R床應(yīng)用】氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng),故對其臨床應(yīng)用現(xiàn)已做出嚴(yán)格控制。可用于有特效作用的傷寒、副傷寒和立克次體病等及敏感菌所致的嚴(yán)重感染。氯霉素在腦脊液中濃度較高,也常用于治療其他藥物療效較差的腦膜炎患者。必要時可用靜脈滴注給藥?！静涣挤磻?yīng)】主要不良反應(yīng)是抑制骨髓造血機(jī)能.癥狀有二:一為可逆的各類血細(xì)胞減少,其中粒細(xì)胞首先下降，這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時停藥，可以恢復(fù);二是不可逆的再生障礙性貧血，雖然少見，但死亡率高。此反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)與劑量療程無直接關(guān)系.可能與氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70S核蛋白體有關(guān).為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，應(yīng)避免濫用,應(yīng)用時應(yīng)勤查血象，氯霉素也可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)和二重感染。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹及血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)，但都比較輕微.新生兒與早產(chǎn)兒劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征),這是由于他們的肝發(fā)育不全,排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制,導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積.因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應(yīng)避免使用。

第四十三章人工合成抗菌藥第一節(jié)喹諾酮類藥物一、概述喹諾酮類ｑuinｏlones是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對細(xì)菌DＮA螺旋酶(DNAgyrａｓｅ）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物.目前發(fā)展迅速，臨床廣為使用.萘啶酸(naliｄｉxicａｃｉd）是196２年用于臨床的第一個喹諾酮類藥（實(shí)是萘啶酮),抗菌譜窄，口服吸收差,副作用多，現(xiàn)已不用。吡哌酸（piｐemｉdiｃacｉd)抗菌活性強(qiáng)于萘啶酸,口服少量吸收，不良反應(yīng)較萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染與腸道感染。１979年合成諾氟沙星(norfloxacｉｎ），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（ｆluoｒoquｉnolonｅs）。本類藥物的構(gòu)效關(guān)系研究表明：⑴4-喹諾酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增強(qiáng)抗菌作用并對金葡菌有抗菌活性。⑵7位引進(jìn)哌嗪環(huán)可提高對金葡菌及綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星）,哌嗪環(huán)被甲基哌嗪環(huán)取代（如培氟沙星）,則脂溶性增加,腸道吸收增強(qiáng)，細(xì)胞的穿透性提高，半衰期延長。⑶在8位引進(jìn)第二個氟原子，可進(jìn)一步提高腸道吸收，延長半衰期(如洛美沙星等）.同時有光敏反應(yīng).⑷N—1修飾以環(huán)丙基團(tuán)（環(huán)丙沙星)或噁嗪基團(tuán)（氧氟沙星）可擴(kuò)大抗菌譜,增強(qiáng)對衣原體、支原體及分支桿菌(結(jié)核桿菌與麻風(fēng)桿菌等)的抗菌活性,噁嗪環(huán)還可提高水溶性，使藥物在體內(nèi)不被代謝，以原形經(jīng)尿排泄?！咀饔脵C(jī)制】喹諾酮類通過抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。大腸桿菌的ＤNA螺旋酶是四疊體結(jié)構(gòu)的蛋白，由２個Ａ亞單位與2個Ｂ亞單位組成，分子量分別為１０5kD與95kD(見圖42－１)。細(xì)菌在合成DＮＡ過程中，ＤＮA螺旋酶的A亞單位將染色體DNA正超螺旋的一條單鏈(后鏈）切開，接著B亞單位使ＤNＡ的前鏈后移,A亞單位再將切口封住，形成了負(fù)超螺旋。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究，氟喹諾酮類藥并不是直接與DNA螺旋酶結(jié)合,而是與ＤNA雙鏈中非配對堿基結(jié)合，抑制DＮA抑螺旋酶的A亞單位，使DＮA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口,這樣DNA單鏈暴露,導(dǎo)致mＲNA與蛋白合成失控,最后細(xì)菌死亡。本類藥體外對DＮＡ螺旋酶的半抑制濃度(IＣ5０）與其對細(xì)菌的MIＣ呈一定的平行關(guān)系.哺乳動物的細(xì)胞內(nèi)也含有生物活性與細(xì)菌ＤNA螺旋酶相似的酶,稱為拓樸異構(gòu)酶Ⅱ（topoｉsomeraseⅡ)。氟喹諾酮類藥對人體細(xì)胞拓樸異構(gòu)酶Ⅱ影響較小?！炯?xì)菌耐藥機(jī)制】氟喹諾酮類藥物廣泛應(yīng)用后,已出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性。耐藥機(jī)理研究證實(shí)主要是染色體突變，不存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥機(jī)制有二：①細(xì)菌DNA螺旋酶的改變,與細(xì)菌高濃度耐藥有關(guān)。耐藥菌株DNA螺旋酶的活性改變主要由于ｇｙrA基因突變所致.②細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變或缺失，與低濃度耐藥有關(guān)。【藥理學(xué)共同特性】①抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強(qiáng)大的殺菌作用，對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用；②細(xì)菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性;③口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥;體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高，可達(dá)有效抑菌或殺菌水平;血漿半衰期相對較長,大多為３~７小時以上。血漿蛋白結(jié)合率低(１4％～3０％)，多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度高；④適用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎,淋病及革蘭陰性桿菌所致各種感染，骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染;⑤不良反應(yīng)少（５%~1０%）,大多輕微，常見的有惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、頭痛、眩暈。偶有抽搐精神癥狀,停藥可消退。吡哌酸（pｉｐemｉdｉcａcid,ＰＰA）諾氟沙星（norflｏxａcin）又名氟哌酸氧氟沙星（ofloxａcｉn)又名氟嗪酸左氧氟沙星（ｌevｏfｌｏｘacｉｎ）是消旋氧氟沙星的左旋體依諾沙星（enoxacin)又名氟啶酸培氟沙星(peｆlｏxacin)又名甲氟哌酸環(huán)丙沙星（ｃiｐrofｌoxacin）又名環(huán)丙氟哌酸洛美沙星（ｌomｅfｌoxaｃin）第二節(jié)磺胺類抗菌藥磺胺類藥是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染的第一類化療藥物。在臨床上現(xiàn)已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對某些感染性疾?。ㄈ缌髂X、鼠疫）、具有療效良好,使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，故在抗感染的藥物中仍占一定地位?；前奉愃幣c磺胺增效劑甲氧芐啶合用,使療效明顯增強(qiáng),抗菌范圍增大?！窘Y(jié)構(gòu)和分類】磺胺類藥是人工合成的氨苯磺胺衍生物.氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一個氫原子（R1)被雜環(huán)取代可得到口服易吸收的，用于全身性感染的磺胺藥如磺胺嘧啶，磺胺異噁唑，磺胺甲噁唑等。如將氨苯碘胺分子中的對位氨基上一個氫原子（R２)取代則可得到口服難吸收的，用于腸道感染的磺胺藥如柳氮磺胺吡啶等等.此外,還有外用磺胺藥如磺胺嘧啶銀等。【藥理學(xué)特點(diǎn)】①抗菌譜廣，對金葡菌、溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌,志賀菌屬,大腸桿菌、傷寒桿菌,產(chǎn)氣桿菌及變形桿菌等有良好抗菌活性,此外對少數(shù)真菌，衣原體、原蟲（瘧原蟲和弓形體也有效）;②細(xì)菌對各種磺胺藥間有交叉耐藥性；③磺胺藥中有可供局部應(yīng)用,腸道不易吸收及口服易吸收者，后者吸收完全血藥濃度高，組織分布廣；④磺胺嘧啶（SD)、磺胺甲噁唑(ＳMZ)腦膜通透性好，腦脊液內(nèi)藥物濃度高；⑤主要經(jīng)肝代謝滅活，形成乙酰化物后溶解度低，易引起血尿，結(jié)晶尿及腎臟損害;⑥不良反應(yīng)較多,常見有惡心、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、溶血性貧血,粒細(xì)胞減少，肝臟損害、腎損害等.【作用機(jī)制】磺胺藥是抑菌藥,它通過干擾細(xì)菌的葉酸代謝而抑制細(xì)菌的生長繁殖。與人和哺乳動物細(xì)胞不同，對磺胺藥敏感的細(xì)菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用對氨苯甲酸(PABA）和二氫蝶啶，在細(xì)菌體內(nèi)經(jīng)二氫蝶酸合成酶的催化合成二氫蝶酸，二氫蝶酸與谷氨酸生成二氫葉酸，二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸.四氫葉酸的活化型是一碳單位的傳遞體,在嘌呤和嘧啶核苷酸形成過程中起著重要的傳遞作用。磺胺藥的結(jié)構(gòu)和PABA相似，因而可與PABＡ競爭二氫葉酸合成酶，障礙二氫葉酸的合成,從而影響核酸的生成，抑制細(xì)菌生長繁殖.【耐藥性】細(xì)菌通過基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)生耐藥性。對磺胺藥耐藥的細(xì)菌通過合成過量的PABA來對抗磺胺藥的作用,或產(chǎn)生對磺胺藥低親和力的二氫蝶酸合酶或降低細(xì)菌對磺胺藥的通透性而降低菌體內(nèi)藥物濃度，或改變代謝途徑而直接利用外源性葉酸。各磺胺藥之間有交叉耐藥。常用磺胺類藥物磺胺異噁唑(suｌfafurazoｌｅ,sｕlfisoｘaｚole，ＳIZ）又名菌得清，是短效磺胺藥?；前粪奏ぃ╯ulfadiａzine，SD)中效磺胺藥?；前芳讎f唑(suｌfamｅthoxazole,sｉｎomｉｎ,SＭZ）又名新諾明，是中效磺胺藥.磺胺甲氧嘧啶（sｕlfａmetｈoxyｄiaｚｉne，SMＤ)是長效磺胺藥。柳氮磺吡啶（sｕlfasalazine,saｌiｃylazosｕｌfａpｙridine)適于治療非特異性結(jié)腸炎。磺胺嘧啶銀(sulｆadiaziｎesilvｅｒ）能發(fā)揮SD及硝酸銀兩者的抗菌作用,抗菌譜廣，對綠膿桿菌抑制作用強(qiáng)大，尚有收斂作用,能促進(jìn)創(chuàng)面的愈合,適用于二度或三度燒傷?；前访茁。╯ulfａmｙlon,ＳＭL)又名甲磺滅膿，是對位氨甲基磺胺藥物,適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染?；前反柞?sｕlfａcetamide,ＳA）其鈉鹽水溶液(15％～30％）接近中性，局部應(yīng)用幾乎無刺激性,穿透力強(qiáng)。用于治療沙眼,結(jié)膜炎和角膜炎等。第三節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐啶甲氧芐啶（tｒｉｍethoｐｒｉｍ,TMＰ)又名磺胺增效劑，抗菌譜和磺胺藥相似，但抗菌作用較強(qiáng),對多種革蘭陽性和陰性細(xì)菌有效。最低抑菌濃度常低于10mg/Ｌ。單用易引起細(xì)菌耐藥性.TMＰ的抗菌作用機(jī)制是抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶,使二氫葉酸不能還原成氫葉酸，阻止細(xì)菌核酸的合成。因此，它與磺胺藥合用,可使細(xì)菌的葉酸代謝遭到雙重阻斷,增強(qiáng)磺胺藥的抗菌作用達(dá)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生,對磺胺藥已耐藥的菌株也可被抑制。TMP還可增強(qiáng)多種抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素等）的抗菌作用.ＴMP常與SMZ或SD合用，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染和腦膜炎、敗血癥等。對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林，也可與長效磺胺藥合用于耐藥惡性瘧的防治。TＭP毒性較小,不致引起葉酸缺乏癥.大劑量（0.5g/日以上）長期用藥可致輕度可逆性血象變化如白細(xì)胞減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血，必要時可注射四氫葉酸治療。硝基呋喃類藥本類藥物抗菌譜廣,且不易產(chǎn)生耐藥性，對多種細(xì)菌的抑菌濃度為5~1０mg/L，主要用于治療尿路感染。呋喃妥因（nitｒofｕrantｏiｎ)又名呋喃坦啶(ｆｕｒaｄantｉn），對大腸桿菌、金葡萄、表葡萄、腐生葡萄球菌和腸球菌屬均具抗菌作用。口服吸收迅速而完全。在體內(nèi)約５0%很快被組織破壞，其余以原形迅速自腎排出。血漿ｔ1/2約２０分鐘.血藥濃度很低,不適用于全身感染的治療。但尿中濃度高,一般劑量下可達(dá)5０~2５0ｍg／L以上.主要用于敏感菌所致鐵急性腎炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等尿路感染.酸化尿液可增強(qiáng)其抗菌活性。消化道反應(yīng)較常見。劑量過大或腎功能不全者可引起嚴(yán)重的周圍神經(jīng)炎。偶見過敏反應(yīng).呋喃唑酮(furazoｌidｏnｅ）又名痢特靈，體外對沙門菌屬、志賀菌屬、大腸桿菌、腸桿菌屬、金葡菌、糞腸球菌、霍亂弧菌和彎曲菌屬均有抗菌作用。口服吸收少(５％）,腸內(nèi)濃度高，主要用于腸炎和菌痢.也可用于尿路感染、傷寒、副傷寒和霍亂。國內(nèi)也曾試治潰瘍病。不良反應(yīng)同呋喃妥因。甲硝唑?qū)傧趸溥蝾愃幬?，其分子中的硝基在?xì)胞內(nèi)無氧環(huán)境中被還原成氨基，抑制DNA合成而發(fā)揮抗厭氧菌的作用，對脆弱類桿菌尤為敏感。還具有抗破傷風(fēng)梭菌、抗滴蟲和抗阿米巴原蟲的作用.但甲硝唑?qū)π柩蹙蚣嫘詤捬蹙鸁o效。臨床主要用于治療厭氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和關(guān)節(jié)等部位的感染。對幽門螺旋桿菌感染的消化性潰瘍以及四環(huán)素耐藥的艱難梭菌所致的假膜性腸炎有特殊療效.與破傷風(fēng)抗毒素合用治療破傷風(fēng)。

第四十四章抗病毒藥和抗真菌藥第一節(jié)抗病毒藥病毒包括DNＡ及RNA病毒，病毒吸附并穿入至宿主細(xì)胞內(nèi)，病毒脫殼后利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)制增殖，按病毒基因組提供的遺傳信息進(jìn)行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成,然后病毒顆粒裝配，成熟并從細(xì)胞內(nèi)釋放出來。由于病毒嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生特性及病毒復(fù)制時依賴于宿主細(xì)胞的許多功能，并且在不斷的復(fù)制中產(chǎn)生錯誤而形成變異。病毒的這些分子生物學(xué)特點(diǎn)，使理想抗病毒藥物的發(fā)展速度相對緩慢。一、抗HIV藥ＨIV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，主要有兩型HIV－1和HIV—２。一旦HIV進(jìn)入CＤ4+細(xì)胞，病毒RNA即被用做模板,在反轉(zhuǎn)錄酶催化下產(chǎn)生互補(bǔ)雙螺旋DNA，然后病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核,并在HIV整合酶催化下?lián)饺胨拗骰蚪M。最后，病毒DNA被轉(zhuǎn)錄和翻譯成一種稱為多聚蛋白的大分子非功能多肽，再經(jīng)HIV蛋白酶裂解成小分子功能蛋白。當(dāng)前抗HIＶ藥物主要通過抑制反轉(zhuǎn)錄酶或HIV蛋白酶發(fā)揮作用.包括核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑三類。1。核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NＲTIs）是第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物，包括嘧啶衍生物如齊夫多定、扎西他賓、司他夫定和拉米夫定。齊夫多定為脫氧胸苷衍生物。是第一個上市的抗HIV藥，也是治療AＩDS的首選藥.對HIV感染有效，既有抗ＨIV－１的活性,也有抗ＨＩV－2的活性.可降低ＨIＶ感染者的發(fā)病率,并延長其存活期。去羥肌苷二、其他抗病毒藥其他抗病毒類藥物主要包括三類：核苷類抗病毒藥、非核苷類抗病毒藥和免疫增強(qiáng)劑?？共《舅幍淖饔脵C(jī)制主要包括:⑴競爭細(xì)胞表面的受體,阻止病毒的吸附，如肝素或帶陰電荷的多糖;⑵阻礙病毒的穿入和脫殼，如金剛烷胺能抑制A型流感病毒的脫殼和病毒核酸到宿主胞漿的轉(zhuǎn)移而發(fā)揮作用；⑶阻礙病毒的生物合成;阿糖腺苷干擾DNA聚合酶,阻礙DＮＡ合成;嗎啉胍對病毒增殖周期各個階段幾乎均有抑制作用(主要抑制ＲNA聚合酶的活性及蛋白質(zhì)的合成)。此外，阿昔洛韋可被由病毒基因編碼的酶磷酸化，該磷酸化合物為病毒DNＡ聚合酶的底物，而者結(jié)合后就可發(fā)揮抑制酶的作用,因而可阻止病毒DNA的合成;⑷增強(qiáng)宿主細(xì)胞抗病能力，如干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA,抑制蛋白質(zhì)的、翻譯和裝配。１.核苷類抗病毒藥所以嘌呤核苷類及嘧啶核苷類抗病毒藥為前體藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成活性的三磷酸鹽代謝物,后者再與內(nèi)源性三磷酸脫氧核苷競爭抑制病毒DNA多聚酶,也可摻入病毒ＤNA中，與DＮA末端連結(jié),從而阻止病毒DNＡ合成,發(fā)揮抗病毒作用。阿昔洛韋阿昔洛韋（ａcyｃloｖｉｒ）又名無環(huán)鳥苷,是核苷類抗ＤNA病毒藥?？拱捳畈《咀饔帽鹊廛諒?qiáng)10倍,比阿糖腺苷強(qiáng)１6０倍.對乙型肝炎病毒也有一定作用。對牛痘病毒和RNA病毒無效。它在感染細(xì)胞內(nèi)經(jīng)病毒胸苷激酶和細(xì)胞激酶催化，生成三磷酸無環(huán)鳥苷,抑制病毒DNＡ多聚酶.是目前抗I型、ＩI型ＨSV（單純皰疹病毒）的藥物之一。伐昔洛韋口服后轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋更昔洛韋阿糖腺苷阿糖腺苷(adeninearabｉnoside，Ａra~Ａ)為核苷類抗DNA病毒藥,能抑制DNA復(fù)制，對皰疹病毒與痘病毒均有作用。碘苷碘苷（idoxurｉdine）又名皰疹凈，競爭性抑制胸苷酸合成酶,使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒,如HSV和牛痘病毒的生長,對RＮA病毒無效。利巴韋林利巴韋林（ｒibaviｒｉn）又名病毒唑（virazｏｌe），為核苷、次黃嘌呤核苷類似物，能抑制病毒核酸的合成，具廣譜抗病毒性能，對RNA和ＤNA病毒均有抑制作用.拉米夫定抗病毒作用及機(jī)制與抗HIV藥物齊多夫定相同。金剛乙胺和金剛烷胺磷甲酸干擾素第二節(jié)抗真菌藥真菌感染可分為淺部和深部感染兩類.前者常由各種癬菌引起,主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等，發(fā)病率高，治療藥物有灰黃霉素、制霉菌素或局部應(yīng)用的咪康唑和克霉唑。深部感染常由白色念珠菌和新型隱球菌引起,主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織,發(fā)病率雖低，但危害性大,?？晌＜吧委熕幬镉袃尚悦顾谺及咪唑類抗真菌藥等.抗真菌藥物是指具有抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為:抗生素類抗真菌藥，如兩性霉素B，唑類抗真菌藥，如酮康唑；丙烯胺類抗真菌藥,如特比萘芬和嘧啶類抗真菌藥如氟胞嘧啶等.一、抗生素類抗真菌藥兩性霉素B兩性霉素B（ａmphoteｒiｃｉnB)是多烯類抗深部真菌藥。國產(chǎn)廬山霉素與本藥是同一物質(zhì)。【抗菌作用】對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及組織胞漿菌等，有強(qiáng)大抑制作用,高濃度有殺菌作用.它能選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇相結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而致死。細(xì)菌的細(xì)胞膜不含固醇類物質(zhì),故本品對細(xì)菌無效.【臨床應(yīng)用】主要用于治療全身性深部真菌感染.治療真菌性腦膜炎時，需加用小劑量鞘內(nèi)注射，其療效良好?！静涣挤磻?yīng)】靜脈滴注不良反應(yīng)較多，最常見的是滴注開始或滴注后數(shù)小時可發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心和嘔吐。其腎毒性呈劑量依賴性,約80％患者發(fā)生氮血癥，與氨基甙類、環(huán)孢素合用腎毒性增加。應(yīng)用時應(yīng)注意:①靜脈滴注液應(yīng)新鮮配制，滴注前常需給病人服用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組織胺藥,滴注液中加生理量的氫化可的松或地塞米松可以減輕反應(yīng)。②定期作用血鉀、血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查。制霉菌素制霉菌素（nystatｉn)也屬多烯抗真菌藥，其體內(nèi)過程和抗菌作用與兩性霉素Ｂ基本相同,但毒性更大，不作注射用.口服用于防治消化道念珠菌病，局部用藥對口腔、皮膚、陰道念珠菌病有效。較大劑量口服可致惡心、嘔吐、腹瀉。局部用藥刺激性小，個別陰道用藥可見白帶增多。灰黃霉素灰黃霉素（grｉseofｕlvin)為抗淺表真菌抗生素?！究咕饔谩繉Ω鞣N皮膚癬菌（表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬)有較強(qiáng)的抑制作用，但對深部真菌和細(xì)菌無效。其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似鳥嘌呤,故能競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中，從而干擾真菌核酸合成，抑制其生長。【臨床應(yīng)用】主要用于治療上述真菌所致的頭癬、體癬、股癬、甲癬等。與巴比妥類藥（酶誘導(dǎo)劑)合用可加速在肝滅活,減弱藥效;本品可促進(jìn)抗凝藥代謝，使后者的作用降低,故不宜與上述藥物合用。二、唑類抗真菌藥分為咪唑類(ｉmidazoleｓ）與三唑類（ｔｒiaｚoles）。咪唑類包括：克霉唑、咪康唑、酮康唑等,可作為治療淺表部真菌感染的首選藥。三唑類包括氟康唑、伊曲康唑等,可作為深部真菌感染的首選藥。三、丙烯胺類抗真菌藥包括萘替芬和特比萘芬四、嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶(flurｏｃytosｉne）對隱球菌、念珠菌和擬酵母菌等具有較高的抗菌活性，對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定抗菌活性，對其他真菌和細(xì)菌作用均差。本品為抑菌劑，高濃度時具有殺菌作用,作用機(jī)制為藥物通過真菌細(xì)胞的滲透系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶,替代尿嘧啶進(jìn)入真菌的DNA中，從而阻斷核酸合成。

第四十五章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥第一節(jié)抗結(jié)核病藥抗結(jié)核藥(antｉtubeｒculousdrugs）中療效高、不良反應(yīng)少、患者較易接受的如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等,列為“一線藥”.其余為“二線藥”，如對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、卡那霉素等,抗菌作用弱，毒性較大。抗結(jié)核藥亦可按作用機(jī)制的不同分為：⑴阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物，如環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺；⑵干擾結(jié)核桿菌代謝的藥物，如對氨基水楊酸鈉;⑶抑制RNＡ合成藥，如利福平；⑷抑制結(jié)核桿菌蛋白合成藥,如鏈霉素,卷曲霉素；⑸多種作用機(jī)制共存或作用機(jī)制未明的藥物，如異煙肼、乙胺丁醇。一、第一線抗結(jié)核病藥物異煙肼異煙肼（isoｎiazid，ＩＮH）又名雷米封(rｉｍiｆoｎ）.性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水。具有療效高、毒性小、口服方便、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)【抗菌作用】異煙肼對結(jié)核桿菌有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，在試管中0.02５～0。05ｍg/L的濃度即可抑菌,較高濃度對繁殖期細(xì)菌有殺菌作用.單用時結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，如與其他抗結(jié)核病聯(lián)用,則能延緩耐藥性的發(fā)生并增強(qiáng)療效.抗菌機(jī)制可能是抑制分枝菌酸（mycｏｌicaｃid)的合成，使細(xì)菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。此酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞所特有的重要成分，因此異煙肼對其他細(xì)菌無作用?！九R床應(yīng)用】適用于各種類型的結(jié)核病，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用外,均宜與其他第一線藥聯(lián)合應(yīng)用。對急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量，必要時采用靜脈滴注.【不良反應(yīng)】發(fā)生率與劑量有關(guān)，治療量時不良反應(yīng)少而輕。１.神經(jīng)系統(tǒng)毒性周圍神經(jīng)炎系繼發(fā)于維生素Ｂ６缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)常因用藥過量所致,出現(xiàn)昏迷、驚厥、神經(jīng)錯亂,偶見有中毒性腦病或中毒性精神病。因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。其發(fā)生可能與維生素B6的利用降低有關(guān)，因此時抑制性遞質(zhì)GＡBＡ生成減少。2.肝毒性以35歲以上及快代謝型患者較多見，可有暫時性轉(zhuǎn)氨酶值升高。用藥時應(yīng)定期檢查肝功，肝病患者慎用.利福平利福平（ｒｉfampicin）又名甲哌力復(fù)霉素（rifampin),簡稱ＲＦP，是人工半合成的力復(fù)霉素類衍生物，為磚紅色結(jié)晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等優(yōu)點(diǎn).【抗菌作用】利福平有廣譜抗菌作用,對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和革蘭陽性球菌特別是耐藥性金葡菌都有很強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。對結(jié)核桿菌的最低抑菌濃度平均為0。01８mg/L,口服治療量后血藥濃度為此濃度的10０倍,故可發(fā)揮殺菌作用。抗結(jié)核作用與異煙肼相近,而較鏈霉素強(qiáng)。結(jié)核桿菌對利福平易產(chǎn)生耐藥性，故不宜單用。與異煙肼、乙胺丁醇等合用有協(xié)同作用,并能延緩耐藥性的產(chǎn)生。利福平的抗菌機(jī)制是特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA的RＮA多聚酶，阻礙mRNA合成，對動物細(xì)胞的RNA多聚酶則無影響?！九R床應(yīng)用】主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。對耐藥性金葡菌及其他細(xì)菌所致的感染也有效。還用于治療麻風(fēng)病?！静涣挤磻?yīng)】較常見的為胃腸道刺激癥狀；少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸,有肝病或與異煙肼合用時較易發(fā)生。過敏反應(yīng)如皮疹、藥熱、血小板和白細(xì)胞減少等多見于間歇療法，出現(xiàn)過敏反應(yīng)時應(yīng)停藥。利福平可激活肝微粒體酶，加速皮質(zhì)激素和雌激素等的代謝，因而它能降低腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等的作用。對動物有致畸胎作用；妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用。乙胺丁醇乙胺丁醇(ｅthaｍbutol）現(xiàn)作為一線藥應(yīng)用.【抗菌作用】乙胺丁醇過去列為抑菌藥，近年發(fā)現(xiàn)對細(xì)菌內(nèi)、外結(jié)核桿菌有較強(qiáng)殺菌作用.對鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌,本藥仍有效.主要與利福平或異煙肼等合用.單用也可產(chǎn)生耐藥性,但較緩慢.抗菌機(jī)制可能是與二價(jià)金屬離子如Ｍg2＋結(jié)合，干擾菌體ＲＮＡ的合成。【不良反應(yīng)】視神經(jīng)炎是最重要的毒性反應(yīng)反應(yīng)發(fā)生率與劑量、療程有關(guān)，早日發(fā)現(xiàn)及時停藥,數(shù)周至數(shù)月可自行消失。此外有胃腸道不適,惡心、嘔吐及肝功能損害等。吡嗪酰胺吡嗪酰胺(pｙrazｉnａmiｄe）口服迅速吸收，分布于各組織與體液,2小時血藥濃度達(dá)峰值，t1/2為6小時，經(jīng)肝代謝為吡嗪酸，約7０%經(jīng)尿排泄。酸性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，故能在細(xì)胞內(nèi)有效殺滅結(jié)核桿菌。結(jié)核菌對吡嗪酰胺易產(chǎn)生耐藥性,但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。它已列為抗結(jié)核病基本藥在短程化療中應(yīng)用。過去高劑量、長療程應(yīng)用常見肝毒性與關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，現(xiàn)用低劑量、短程療法，不良反應(yīng)已明顯減少。二、第二線抗結(jié)核病藥對氨水楊酸對氨水楊酸（para-aｍｉnoｓalｉcｙliｃaciｄ,PAS）其鈉鹽和鈣鹽，口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。對結(jié)核桿菌只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢,與其他抗結(jié)核病藥合用,可以延緩耐藥性的發(fā)生。最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、厭食、腹痛及腹泄。飯后服藥或加服抗酸藥可以減輕反應(yīng).三、新一代抗結(jié)核病藥利福噴汀與利福定利福噴汀（rｉfapentiｎe)和利福定（riｆandinｅ）均為利福霉素衍生物。它們的抗菌譜和利福平相同，抗菌效力分別比利福平強(qiáng)8倍與3倍以上,與其他抗結(jié)核藥，如異煙肼、乙胺丁醇等有協(xié)同抗菌作用。此外,它們對革蘭陽性與陰性菌也有強(qiáng)大的抗菌活性。利福噴汀(微晶）與利福定的ｔ1/2分別為30與5小時。利福定的治療劑量為利福平的1/2～1/3，利福噴汀劑量與利福平相同，每周用藥1~２次.四、抗結(jié)核病的用藥原則1．早期用藥早期病灶內(nèi)結(jié)核菌生長旺盛，對藥物敏感，同時病灶部位血液供應(yīng)豐富,藥物易于滲入病灶內(nèi)，達(dá)到高濃度，可獲良好療效。2。聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥可提高療效、降低毒性、延緩耐藥性,并可交叉消滅對其他藥物耐藥的菌株，使不致成為優(yōu)勢菌造成治療失敗或復(fù)發(fā)。聯(lián)合用藥二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)則取決于疾病的嚴(yán)重程度，以往用藥情況以及結(jié)核桿菌對藥物的敏感性。３。適量是指用藥劑量要適當(dāng)。4.堅(jiān)持全程規(guī)律用藥第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥防治麻風(fēng)病的藥物主要為氨苯砜、利福平和氯法齊明等。目前多采用聯(lián)合療法。一、砜類本類藥最常用的是氨苯砜(daｐsone，ＤＤS），此外，還有苯丙砜(pｈｅnprofeｎ）醋氨苯砜（aｃedapｓonｅ）,它們須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨苯砜或乙酰氨苯砜而顯效。氨苯砜是治療麻風(fēng)病的首選藥物.砜類的抗菌機(jī)制和磺胺類相似，但對革蘭陽性菌和陰性菌無抗菌活性，對麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的直接抑制作用。二、其他藥物氯法齊明（clofａziminｅ)又名氯苯吩嗪，對麻風(fēng)桿菌有抑制作用,其作用機(jī)制為干擾核酸代謝，抑制菌體蛋白合成，作用較氨苯砜緩慢。利福平

對麻風(fēng)桿菌包括對氨苯砜耐藥菌株有快速殺菌作用,用藥數(shù)日至數(shù)周，菌體即碎裂呈粒變現(xiàn)象。?第四十六章抗寄生蟲藥第一節(jié)抗瘧藥瘧疾是由瘧原蟲所引起的、由雌性按蚊傳播的寄生蟲性傳染病.使人致病的瘧原蟲主要有三種:惡性瘧、間日瘧和三日瘧。后二者又稱良性瘧。一、瘧原蟲的生活史及瘧疾的發(fā)病機(jī)制二、抗瘧藥的分類1.主要用于控制癥狀的抗瘧藥氯喹、奎寧、青蒿素，能殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體，中斷瘧原蟲的無性生殖周期，發(fā)揮控制癥狀發(fā)作和癥狀抑制性預(yù)防作用.２。主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物伯氨奎等。3。主要用病因性預(yù)防的抗瘧藥乙胺嘧啶、磺胺類等。三、常見的抗瘧藥１。主要用于控制癥狀的抗瘧藥氯喹（chlorqｕｉne)是人工合成的4-氨喹啉類衍生物。【藥理作用和臨床應(yīng)用】1．抗瘧作用氯喹對間日瘧和三日瘧原蟲，以及敏感的惡性瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有殺滅作用。能迅速治愈惡性瘧；有效地控制間日瘧的癥狀發(fā)作，也可用于癥狀抑制性預(yù)防。其特點(diǎn)是療效高、生效快。多數(shù)病例在用藥后2４～4８小時內(nèi)發(fā)作停止，４8~7２小時內(nèi)血中瘧原蟲消失.氯喹抗瘧作用機(jī)制復(fù)雜。應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認(rèn)為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機(jī)制.氯喹可插入DＮA雙螺旋鏈之間,形成DNA－氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和ＲNA轉(zhuǎn)錄,并使ＲNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。再者,氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的PＨ值增大,形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲的繁殖。瘧原蟲對氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān).2．抗腸道外阿米巴病作用氯喹對阿米巴痢疾無效。但由于它在肝組織內(nèi)分布的濃度比血藥濃度高數(shù)百倍，對阿米巴肝膿腫有效.3。其他作用氯喹偶而用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也常用于碟形紅斑狼瘡.但對后者的療效尚無定論,而且用量大，易引起毒性反應(yīng).奎寧奎寧（qｕｉnine）是從金雞納樹皮中提得的一種生物堿。金雞納樹原產(chǎn)南美洲，自古當(dāng)?shù)鼐用窦从闷錁淦ぶ委煰懠病?820年分離出奎寧后，迅即用于臨床，曾是治療瘧疾的主要藥物.自合成氯喹等藥后,奎寧已不作首選抗瘧藥用。但當(dāng)今氯喹的耐藥性問題日趨嚴(yán)重,因而奎寧又被重視。【抗瘧作用和臨床應(yīng)用】奎寧對各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用,能控制臨床癥狀.但療效不及氯喹而毒性較大。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是嚴(yán)重的腦型瘧?？鼘幵诟蝺?nèi)迅速氧化失活并由腎排出,加之毒性較大,因此不用于癥狀抑制性預(yù)防。對紅細(xì)胞外期無效,對配子體亦無明顯作用.【不良反應(yīng)】1.金雞納反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時性耳聾。因?yàn)榭鼘幍米越痣u納樹皮,金雞納樹的其他生物堿也有此反應(yīng),故稱金雞納反應(yīng)。2.心肌抑制作用奎寧降低心肌收縮力、減慢傳導(dǎo)和延長心肌不應(yīng)期。但不及其D－異構(gòu)體奎尼丁的作用明顯。靜脈注射時可致血壓下降和致死性心律失常。用于危急病例時,僅可靜脈滴注.3。特異質(zhì)反應(yīng)少數(shù)惡性瘧患者即使應(yīng)用很小劑量也能引起急性溶血，發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、背痛、血紅蛋白尿(黑尿）和急性腎功能衰竭,甚至死亡。４.子宮興奮作用奎寧對妊娠子宮有興奮作用，故孕婦忌用。5.中樞神經(jīng)抑制有微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用.也可引起頭暈、精神不振等癥狀。6。能刺激胰島細(xì)胞，可引起高胰島素血癥和低血糖.甲氟喹甲氟喹（mefｌｏquine）和奎寧都屬喹啉—甲醇衍生物。鑒于奎寧對耐多藥蟲株至少還保留部分抗瘧作用,通過改變奎寧的結(jié)構(gòu)而獲得甲氟喹。甲氟喹也是一種殺瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體的藥物.用于控制癥狀，生效較慢。青蒿素和蒿甲醚青蒿素(aｒtemisinin，qinｈaｏsu）是從黃花蒿（ＡrtemｉsiaannuａＬ.）及其變種大頭黃花蒿中提取的一種倍半萜內(nèi)酯過氧化物。是根據(jù)中醫(yī)“青蒿截瘧"的記載而發(fā)掘出的新型抗瘧藥。應(yīng)將黃花蒿與同屬另一植物青蒿(Ａ．a(chǎn)ｐiａcea)相區(qū)別，后者不含青蒿素，無抗瘧作用。由于對耐氯喹蟲株感染有效,青蒿素受到國內(nèi)、外廣泛重視?！究汞懽饔煤团R床應(yīng)用】青蒿素對紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用,對紅細(xì)胞外期無效。用于治療間日瘧和惡性瘧，即期癥狀控制率可達(dá)１00%。與氯喹只有低度交叉耐藥性，用于耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。青蒿素可透過血腦屏障，對兇險(xiǎn)的腦型瘧疾有良好搶救效果.青蒿素也可誘發(fā)耐