非霍奇金淋巴瘤診療指南專家講座

非霍奇金淋巴瘤診療指南同濟醫(yī)院血液內科非霍奇金淋巴瘤診療指南第1頁NHL發(fā)病率SEERNHLincidencebyage,1975–1977and1998–(male,allraces)Ageatdiagnosis(years)02040608010012014055–910–1415–1920–2425–2930–3435–3940–4445–4950–5455–5960–6465–6970–7475–7980–84851998–1975–1977No.per

100,000RiesLAG,etal.(eds).SEERCancerStatisticsReview,.NCIWebsite.非霍奇金淋巴瘤診療指南第2頁概述NHL分類以形態(tài)學、自然病史、免疫表型和分子標志為基礎最新WHO分型結合了免疫表型和細胞遺傳學特征，還包含了最近確定一些新亞型，是對國際工作分型補充非霍奇金淋巴瘤診療指南第3頁組織學分類國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究DLBCL31％濾泡性22％小淋巴細胞（CLL型）6％套細胞型6％周圍T細胞6％邊緣區(qū)B細胞MALT型5％余下各亞型均＜2％非霍奇金淋巴瘤診療指南第4頁NHL分類工作分類

低度惡性A小淋巴細胞性B濾泡型小裂細胞為主性C濾泡型小裂細胞和 大細胞混合性中度惡性D濾泡型大細胞為主性E彌漫型小裂細胞性F彌漫型小和大細胞混合性G彌漫型大細胞性高度惡性H免疫母細胞性I淋巴母細胞性J小無裂細胞性小淋巴細胞性+漿細胞樣濾泡型（套細胞）彌漫大B

WHO分類非霍奇金淋巴瘤診療指南第5頁主要惰性NHL種類濾泡型淋巴瘤（FL）小細胞淋巴瘤（SLL）淋巴結邊緣帶淋巴瘤（MZL）結外邊緣帶淋巴瘤（MALT）脾邊緣帶淋巴瘤（SMZL）淋巴漿細胞樣淋巴瘤（LPL）非霍奇金淋巴瘤診療指南第6頁概述為得到明確病理診療，推薦行淋巴結活檢NCCN臨床治療指南主要針對常見NHL組織學類型間變性T細胞性、周圍T細胞性淋巴瘤同侵襲性彌漫大B細胞淋巴瘤治療方案非霍奇金淋巴瘤診療指南第7頁慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤

CLL/SLL非霍奇金淋巴瘤診療指南第8頁診療CLL/SLL經(jīng)典免疫表型是：CD5+、CD19+、CD20弱陽性、CD23+、CD43+/-、CD10-、cyclinD1-CLL/SLL和套細胞淋巴瘤均是CD5+B細胞腫瘤，cyclinD1-是判別它們主要依據(jù)為確定其系列和克隆起源：對有白血病細胞負荷患者行包含κ/λ在內流式細胞術對石蠟包埋標本行免疫組化檢驗非霍奇金淋巴瘤診療指南第9頁診療有主要預后價值標志：熒光素原位雜交(FISH)檢測11q－、13q－、+12和17p－(TP53)FISH檢測t(11;14)有利于判別套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病CD38和/或Zap70表示提醒存在突變非霍奇金淋巴瘤診療指南第10頁分期Ⅰ期累及1個淋巴結區(qū)(Ⅰ)或局限累及1個結外器官或部位(ⅠE)。Ⅱ期累及橫膈同側2個或更多淋巴結區(qū)(Ⅱ)；或局限累及1個相關結外器官或部位及其區(qū)域淋巴結（S），伴或不伴橫膈同側其它淋巴結區(qū)受累(ⅡE)。注:累及淋巴結區(qū)數(shù)目用下標形式標明(如Ⅱ3)。Ⅲ期累及橫膈兩側淋巴結區(qū)(Ⅲ)，伴隨1個相關結外器官或部位局限受累(ⅢE)，脾臟受累(ⅢS),二者皆有受累(ⅢE+S)。Ⅳ期1個或多個結外器官彌漫性（多部位）累及，伴或不伴相關淋巴結受累；或孤立結外器官受累伴遠處(非區(qū)域)淋巴結受侵。A無系統(tǒng)癥狀。B不能解釋發(fā)燒>38℃，盜汗，體重下降>10%AnnArbor分期非霍奇金淋巴瘤診療指南第11頁分期

分期特點危險度0淋巴細胞增多，外周血>1.5×109，骨髓>40％低危Ⅰ0期伴淋巴結增大中危Ⅱ0～Ⅰ期伴脾和/或肝腫大中危Ⅲ0～Ⅱ期伴貧血（Hb<110g/L，或HCT<33％）高危Ⅳ0～Ⅲ期伴血小板降低（PLT<100×109）高危Rai分期標準非霍奇金淋巴瘤診療指南第12頁檢驗免疫球蛋白定量測定骨髓活檢Zap或FISH檢測β－2－微球蛋白CT掃描或者超聲檢驗網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、直接Coombs試驗非霍奇金淋巴瘤診療指南第13頁治療

局限期(AnnArbor分期Ⅰ～Ⅱ期)：局部照射/觀察進展期(AnnArbor分期Ⅲ～Ⅳ期)：治療指征包含出現(xiàn)顯著癥狀重復感染血細胞降低合并巨塊主要臟器受累病情連續(xù)進展組織學類型轉化患者有治療意象非霍奇金淋巴瘤診療指南第14頁治療CLL按Rai分期：低危和中?；颊呖尚须S訪觀察，除非到達上述標準之一。高危者一經(jīng)診療就應該接收治療。一線治療包含：嘌呤類似物±美羅華：氟達拉賓±美羅華單用烷化劑：苯丁酸氮芥以烷化劑為基礎聯(lián)合化療：環(huán)磷酰胺（苯丁酸氮芥）±強松和CVP方案(包含環(huán)磷酰胺+長春新堿+強松)FC±R(氟達拉+賓環(huán)磷酰胺±美羅華)姑息性放射治療非霍奇金淋巴瘤診療指南第15頁治療二線治療用于復發(fā)和難治病例，包含：阿侖單抗噴司他丁+環(huán)磷酰胺±美羅華(PC±R)前述化療方案±美羅華/阿侖單抗靜脈滴注免疫球蛋白：對重復感染患者，尤其是莢膜菌感染和低免疫球蛋白血癥者非霍奇金淋巴瘤診療指南第16頁治療本身免疫性血細胞降低本身免疫性溶血性貧血(AIHA)和免疫性血小板降低性紫癜(ITP)：甾體激素免疫球蛋白美羅華脾切除術純紅再障：免疫抑制藥（如強松、環(huán)孢素和抗胸腺細胞球蛋白）

非霍奇金淋巴瘤診療指南第17頁濾泡性淋巴瘤

FollicularLymphoma

（FOLL）非霍奇金淋巴瘤診療指南第18頁診療濾泡性淋巴瘤有特征性免疫表型，包含CD10+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20＋、cyclinD1-和bcl-2+(～90%)。罕見病例可能出現(xiàn)CD10–和bcl-2-90％病例有染色體移位——t(14;18)，使得bcl-2基因與免疫球蛋白重鏈位點并列非霍奇金淋巴瘤診療指南第19頁檢驗大多數(shù)表現(xiàn)為彌漫性病變，要尤其注意有沒有骨髓受累，雙側骨髓活檢能增加診療準確性濾泡性淋巴瘤國際預后指數(shù)(FLIPI)和GELF(Grouped`EtudedesLymphomesFolliculaires)標準有利于決定治療方式常規(guī)行胸、腹和盆腔CT檢驗。對部分患者可行67Ga掃描，尤其是有利于發(fā)覺組織學類型轉化部位。正電子發(fā)射計算機體層顯像(PET)有利于發(fā)覺潛在病變非霍奇金淋巴瘤診療指南第20頁治療1、2期濾泡性淋巴瘤（WHO分類）治療取決于確診時病變受累范圍3期濾泡性淋巴瘤(WHO/REAL分類)通常參考彌漫性大B細胞淋巴瘤方案治療非霍奇金淋巴瘤診療指南第21頁治療未合并巨塊局限期(AnnArbor分期Ⅰ～Ⅱ)FOLL局部照射（30～36Gy）±化療擴大照射非霍奇金淋巴瘤診療指南第22頁治療合并腹部巨塊Ⅱ期，Ⅲ、Ⅳ期FOLL出現(xiàn)顯著癥狀重復感染繼發(fā)于淋巴瘤血細胞降低主要臟器受累病情連續(xù)進展巨塊壓迫患者有治療意象治療模式：局部照射單藥或聯(lián)合化療臨床試驗非霍奇金淋巴瘤診療指南第23頁治療一線治療美羅華苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺CVP±RF±R(氟達拉賓±美羅華)FND±R(氟達拉賓、米托蒽醌、地塞米松±美羅華)CHOP±R（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強松±美羅華）非霍奇金淋巴瘤診療指南第24頁治療隨訪：取得緩解患者應該定時隨訪以及時發(fā)覺復發(fā)：第一年每3個月一次，以后每3～6個月一次當患者出現(xiàn)以下情況時要考慮復發(fā)：LDH水平升高病變快速增加結外病變進展出現(xiàn)新B組癥狀非霍奇金淋巴瘤診療指南第25頁治療復發(fā)時應該再次活檢以排除病理類型轉化，活檢應該在Ga聚集部位取材若患者組織學類型轉化為彌漫性大B細胞淋巴瘤且初始治療強度較低可選擇：含蒽環(huán)類藥品化療±放療化療±美羅華大劑量化療支持自體或異體干細胞移植非霍奇金淋巴瘤診療指南第26頁治療二線治療：放射免疫治療(90Y標識替伊莫單抗/131I標識托西莫單抗)自體移植異體移植化療-免疫治療非霍奇金淋巴瘤診療指南第27頁邊緣區(qū)淋巴瘤

MarginalZoneLymphoma

（MZL）

非霍奇金淋巴瘤診療指南第28頁概述臨床和遺傳學特征表明邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)是一組異質性疾病，包含：粘膜相關性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤：胃和非胃MALT淋巴瘤結性邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤結性MZL治療與其它全身性惰性淋巴瘤相同（參見濾泡性淋巴瘤）胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(H.pylori)感染相關非霍奇金淋巴瘤診療指南第29頁診療MZL經(jīng)典免疫表型是CD5-、CD10-、CD20+、CD23-/+、CD43-/+、cyclinD1-、bcl-2濾泡-胃MALT淋巴瘤還應行幽門螺桿菌檢測用檢測分子標識、細胞遺傳學、熒光素原位雜交方法檢測t(11;18)形成API2和MALT1融合基因，后者與胃MALT淋巴瘤耐藥相關非霍奇金淋巴瘤診療指南第30頁胃MALT淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤診療指南第31頁檢驗內鏡下直接鏡檢胃腸道和檢測腫瘤標本是否感染H.pylori影像學檢驗：包含胸、腹和盆腔CT檢驗骨髓活檢超聲內鏡檢驗非霍奇金淋巴瘤診療指南第32頁治療

ⅠE期，H.pylori陽性：若病變局限于胃：抗菌治療，治療結束3個月后復查內鏡如檢測到t(11;18)染色體易位證據(jù)抗H.pylori治療可能無效，應行侵犯野照射ⅠE期，H.pylori陰性或Ⅱ期：經(jīng)驗性抗菌治療，治療后3個月后復查內鏡侵犯野照射(30~36Gy)，尤其是檢測到t(11;18)染色體異位者化療：若放療無效，應行單藥或聯(lián)合化療手術切除：病變局限，對治療無反應者非霍奇金淋巴瘤診療指南第33頁抗菌治療后內鏡復查

隨訪應在治療結束后3個月復查內鏡，出現(xiàn)微生物和腫瘤完全緩解者應繼續(xù)隨訪觀察抗菌治療后H.pylori陽性，淋巴瘤縮小或穩(wěn)定者應以二線抗菌藥品治療抗菌治療后H.pylori陰性，但淋巴瘤連續(xù)存在或復發(fā)者：局部照射，未接收過放療者單藥或聯(lián)合化療，放療無效者手術切除，病變局限，對治療無反應患者非霍奇金淋巴瘤診療指南第34頁治療Ⅲ～Ⅳ期：對病變彌漫患者，其治療與其它類型進展期惰性淋巴瘤治療相同治療可采取單藥或聯(lián)合化療、局部照射（參見濾泡性淋巴瘤部分）治療指征包含：出現(xiàn)癥狀（如早飽感）重復感染胃腸道出血巨塊壓迫主要臟器受累病情連續(xù)進展患者有治療意象非霍奇金淋巴瘤診療指南第35頁非胃MALT淋巴瘤

(NGMLT)

非霍奇金淋巴瘤診療指南第36頁非胃MALT淋巴瘤可累及許多部位，如皮膚、肺、唾液腺（包含腮腺）、結膜、前列腺、卵巢、小腸和結腸非霍奇金淋巴瘤診療指南第37頁治療ⅠE期和Ⅱ期患者：局部照射（劑量為20～30Gy）手術切除：一些特定部位病變（如肺、皮膚、甲狀腺、結腸、小腸和乳腺）對于原發(fā)于乳腺淋巴瘤，常在術后行放療對于進展期患者，行局部照射或參考濾泡性淋巴瘤MALT淋巴瘤合并大細胞淋巴瘤則是侵襲性組織學類型，應參見彌漫性大B細胞淋巴瘤治療非霍奇金淋巴瘤診療指南第38頁隨訪與復發(fā)隨訪：取得緩解患者應該定時隨訪以及時發(fā)覺復發(fā)：第一年每3個月一次，以后每3～6個月一次局部復發(fā)：放療按進展期濾泡性淋巴瘤處理全身復發(fā)：按進展期濾泡性淋巴瘤處理非霍奇金淋巴瘤診療指南第39頁脾邊緣區(qū)淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤診療指南第40頁診療

脾大外周血流式細胞術檢測出單克隆B細胞群骨髓受累與CLL判別主要在本組CD5–、CD20強陽性、CD23-/+部分病例可在循環(huán)中發(fā)覺絨毛狀淋巴細胞脾切除術對診療有決定性意義，也是治療方法非霍奇金淋巴瘤診療指南第41頁治療對合并丙型肝炎者應該考慮抗病毒治療對丙肝陰性或不適合抗病毒治療患者僅需觀察若有全血細胞降低或出現(xiàn)消瘦、早飽感和腹痛癥狀應行脾切除術若疾病進展，應參考進展期濾泡性淋巴瘤治療非霍奇金淋巴瘤診療指南第42頁套細胞淋巴瘤

MantleCellLymphoma

（MANT)非霍奇金淋巴瘤診療指南第43頁診療

依賴于組織學檢驗和免疫組化檢驗，其特征是CD5+、CD10-/+、CD20+、CD23-/+（陽性罕見）、CD43+和cyclinD1+FISH檢測t(11;14)：染色體易位使cyclinD1位點與IgH位點相連幾乎均表現(xiàn)系統(tǒng)性疾病

非霍奇金淋巴瘤診療指南第44頁檢驗外周血涂片和骨髓細胞學檢驗（常累及）應常規(guī)行胸、腹和盆腔CT掃描結腸鏡檢驗上消化道內窺鏡PET掃描母細胞樣變型患者應行腰穿，以了解腦脊液有沒有受累

非霍奇金淋巴瘤診療指南第45頁治療局限期(AnnArbor分期Ⅰ～Ⅱ期)，極罕見：參加臨床試驗聯(lián)合治療放療（30～36Gy）進展期(AnnArbor分期Ⅲ～Ⅳ期)：參加臨床試驗化療±美羅華非霍奇金淋巴瘤診療指南第46頁治療一線治療：R-強化CVAD（美羅華、環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松），交替應用甲氨喋呤、阿糖胞苷R-CHOPR-EPOCH（美羅華＋VP-16＋CHOP）一線鞏固治療：自體干細胞移植參加臨床試驗后行移植（清髓或非清髓）非霍奇金淋巴瘤診療指南第47頁治療二線治療FC（氟達拉賓、環(huán)磷酰胺）±R（美羅華）PCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、美羅華）CladribineFCMR（氟達拉賓、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌＋美羅華）Bortezomib美羅華＋沙立度胺非霍奇金淋巴瘤診療指南第48頁彌漫性大B細胞淋巴瘤

DiffuseLargeB-CellLymphoma

（DLBCL）非霍奇金淋巴瘤診療指南第49頁概述成人最常見淋巴組織腫瘤，可與任何惰性淋巴瘤共存有顯著異質性間變性大細胞淋巴瘤和外周性T細胞淋巴瘤治療參考DLBCL方案，但不包含應用利妥昔單抗濾泡性淋巴瘤3級治療參考DLBCL方案非霍奇金淋巴瘤診療指南第50頁診療經(jīng)典免疫表型是CD20+，CD45+和CD3-慣用以下免疫表型標識將DLBCL和其它淋巴瘤判別開來：T細胞標識（外周T細胞淋巴瘤）CD30（間變性大細胞淋巴瘤）TdT和CD79a（淋巴母細胞淋巴瘤）非霍奇金淋巴瘤診療指南第51頁檢驗Ga和PET掃描：有利于明確DLBCL分期和治療后隨訪，以及判別纖維化殘留腫塊和仍存活病灶β-2-微球蛋白以下部位受累患者需行腰穿：副鼻竇、睪丸、腦膜旁、眶周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、椎旁、骨髓（有大細胞患者）

非霍奇金淋巴瘤診療指南第52頁檢驗

判定預后危險原因包含：年紀（≤60歲和>60歲），疾病分期（臨床分期Ⅰ-Ⅱ期和臨床分期Ⅲ-Ⅳ），血清乳酸脫氫酶（LDH）水平（正常和高于正常1倍），體能狀態(tài)（ECOG0-1級和ECOG2-4級），結外病變數(shù)目（≤1處和≥2處）。這些原因組成了國際預后指標（IPI）國際預后指標（IPI）：低危0或1低中危2高中危3高危4或5非霍奇金淋巴瘤診療指南第53頁檢驗經(jīng)年紀效正國際預后指標：≤60歲患者：經(jīng)年紀效正國際預后指標：Ⅲ～Ⅳ期低危0血清LDH水平高于正常1倍低中危1體能狀態(tài)高中危2高危3非霍奇金淋巴瘤診療指南第54頁治療

無巨塊局限期患者：不合并危險原因（如LDH水平升高、Ⅱ期、年紀>60歲、ECOG體能情況≥2級）：短療程（3～4個療程）CHOP±R±侵犯野照射（30～40Gy）合并以上提及任一危險原因：6～8個療程CHOP±R＋輔助照射治療（30～36Gy）合并巨塊（≥10cm）或不足結外病變患者：應更主動地以足療程（6～8個療程）CHOP±R＋侵犯野照射治療（30～40Gy）非霍奇金淋巴瘤診療指南第55頁一線方案CHOP＋美羅華EPOCH＋美羅華（VP-16＋CHOP）非霍奇金淋巴瘤診療指南第56頁重新評定接收誘導治療患者，在進行了3～4個療程化療后，應復查影像學檢驗。若誘導治療完成后功效成像（Ga或PET掃描）提醒仍有殘留病灶存在，應再次活檢非霍奇金淋巴瘤診療指南第57頁重新評定對到達CR或CRu患者：Ⅰ-Ⅱ期CR患者，計劃治療就已完成Ⅲ-Ⅳ期CR患者，應完成總共6～8個療程CHOP方案化療對到達PR患者：Ⅰ-Ⅱ期PR患者，提議考慮自體干細胞移植或完成治療后再接收大劑量（40～45Gy）放療Ⅲ-Ⅳ期PR患者，應完成總共6～8個療程CHOP方案化療對全部PR患者均適合參加臨床試驗如患者治療后未緩解或進展，應按照復發(fā)治療

非霍奇金淋巴瘤診療指南第58頁二線方案二線治療：CR1后復發(fā)或難治和準備進行大劑量化療者，應選擇無交叉耐藥聯(lián)合化療方案，以爭取CR2ICE±R（異磷酰胺、卡鉑、依靠泊甙）DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、順鉑）MINE（米托蒽醌、異磷酰胺、美司鈉、依靠泊甙）ESHAP（甲基強松龍、依靠泊甙、阿糖胞苷、順鉑）miniBEAM（卡莫司汀、依靠泊甙、阿糖胞苷、美法侖）取得CR2患者應深入行強化治療（大劑量化療＋干細胞回輸解救）非霍奇金淋巴瘤診療指南第59頁高度進展淋巴瘤

HighAggressiveLymphomas非霍奇金淋巴瘤診療指南第60頁概述Burkitt’s淋巴瘤和淋巴母細胞淋巴瘤都以指數(shù)式生長，都有播散到骨髓和腦膜趨勢，且均具備急性淋巴細胞白血病特征。Burkitt’s淋巴瘤是侵襲性B細胞腫瘤，有經(jīng)典結外病變絕大多數(shù)（90％）淋巴母細胞淋巴瘤是T細胞惡性腫瘤，青年男性易患，常累及縱隔

非霍奇金淋巴瘤診療指南第61頁診療經(jīng)典免疫分型以下：Burkitt’s：slg+、CD10+、CD20+、TdT-、Ki67+(100%)、bcl-2-淋巴母細胞性B細胞（LBL-B)：slg-、CD10+、CD19+、CD20-/+、TdT+（除BL和ALL-L3外）淋巴母細胞性T細胞(LBL-T)：slg-、CD1a+/-、CD2+、CD3-/+、CD4/8+/+、CD7+、CD19/20-、TdT+

非霍奇金淋巴瘤診療指南第62頁診療Burkitt’s淋巴瘤經(jīng)典細胞遺傳學標識是累及8號染色體易位：t（8；22）；t（2；8），t（8；14）淋巴母細胞淋巴瘤有各種細胞遺傳學改變骨髓象＋活檢，腰穿，HIV、LDH非霍奇金淋巴瘤診療指南第63頁高度進展惡性淋巴瘤治療，CHOP不宜CODOX-M/IVACCTX+VCR+ADM+HDMTX/IFO+VP-16+HDAra-CHyperCVAD+MTX+Ara-C±美羅華（CTX+VCR+ADM+DXM)椎管內化療別嘌呤醇ALL方案，異體或自體干細胞移植非霍奇金淋巴瘤診療指南第64頁總結1