消痔靈注射液治療直腸脫垂的療效與安全性分析,中醫(yī)外科學(xué)論文

消痔靈注射液治療直腸脫垂的療效與安全性分析,中醫(yī)外科學(xué)論文直腸脫垂是肛腸外科難治性疾病之一，多見(jiàn)于兒童、年老體弱或有腹瀉、便秘者。長(zhǎng)期完全性直腸脫垂會(huì)導(dǎo)致陰部神經(jīng)損傷，而產(chǎn)生肛周濕疹、潰瘍、肛門(mén)失禁、直腸黏膜充血水腫、出血、狹窄及壞死的危險(xiǎn)。重度直腸脫垂的治療方式方法當(dāng)前仍以手術(shù)治療為主，其手術(shù)治療的途徑有經(jīng)腹、經(jīng)肛門(mén)、經(jīng)腹會(huì)陰及經(jīng)骶部，一般采用經(jīng)腹手術(shù)和經(jīng)肛門(mén)手術(shù)，但技術(shù)條件要求較高，手術(shù)操作復(fù)雜，創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，術(shù)后效果并不理想，而消痔靈注射液應(yīng)用于注射直腸脫垂已多年，臨床報(bào)道普遍獲得良好效果。消痔靈注射液主要成分為硫酸鉀鋁，含有較多的鋁元素，假如以8%的明礬液10mL注射治療脫肛或稀釋后治療內(nèi)痔，如全被吸收，則進(jìn)入人體的純鋁應(yīng)為46mg，在人體內(nèi)是過(guò)量的；過(guò)量的鋁如沉積于腦、心組織中的鋁會(huì)被終生保存，鋁可與神經(jīng)細(xì)胞中的胞漿大分子發(fā)生反響構(gòu)成交聯(lián)聚合物致神經(jīng)毒作用，發(fā)生衰老前期癡呆癥。鋁還可影響主動(dòng)脈、竇房結(jié)、房室結(jié)和、心肌細(xì)胞、骨骼、腎臟和其他敏感器官，而且鋁所致的神經(jīng)損傷當(dāng)前尚缺乏特效藥物，故對(duì)于其用于治療直腸脫垂的安全性還有必要進(jìn)行研究，為消除這些疑慮，本研究在瀏陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院、湖南省中醫(yī)院及湖南省直中醫(yī)院進(jìn)行大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床研究，采用不同劑量消痔靈注射液治療直腸脫垂，研究其治療直腸脫垂的療效及安全性，觀察消痔靈注射液在治療直腸脫垂病人的經(jīng)過(guò)中鋁在人體內(nèi)代謝情況，現(xiàn)分析報(bào)告如下。1資料與方式方法1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)(中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則〕診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為Ⅲ度直腸脫垂病例。Ⅲ度：肛管、直腸、部分乙狀結(jié)腸脫出肛外，長(zhǎng)度8cm以上，呈圓柱狀，復(fù)位困難，肛門(mén)括約肌松弛，大便失禁。1.2一般資料觀察病例均來(lái)源于2018年3月至2020年3月瀏陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院、湖南省中醫(yī)院及湖南省直中醫(yī)住院Ⅲ度直腸脫垂患者。每個(gè)醫(yī)院各30例，共90例。將入選病例隨機(jī)分為高劑量組、中劑量組、低劑量組，每組30例。高劑量組男18例，女12例；年齡23-69歲；病程1-35年。中劑量組男14例，女16例；年齡21-70歲，病程11個(gè)月至37年。低劑量組男19例，女11例；年齡22-68歲，病程10個(gè)月至35年。3組一般資料經(jīng)比擬，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＞0.05〕，具有可比性。1.3治療方式方法根據(jù)消痔靈的使用總劑量分成消痔靈高劑量組、中劑量組、低劑量組?？倓┝康倪x擇根據(jù)當(dāng)前臨床報(bào)道已使用的最大劑量和最小劑量和兩者的平均劑量確定。1.3.1藥物配制3組采用統(tǒng)一濃度，但不同劑量，華而不實(shí)高劑量組消痔靈注射總量在41-50mL、中劑量組消痔靈注射總量在31-40mL、低劑量組消痔靈注射總量在21-30mL，消痔靈由吉林集安制藥廠生產(chǎn)，生理鹽水由湖南科倫制藥有限公司生產(chǎn)。1.3.2術(shù)前準(zhǔn)備患者術(shù)前1d流汁飲食，注射當(dāng)日禁食，清潔灌腸，會(huì)陰部備皮。麻醉成功后，患者取左側(cè)屈髖屈膝臥位，肛門(mén)直腸以碘伏消毒。1.3.3注射方式方法各組均按下面步驟注射：第1步：左側(cè)骨盆直腸間隙注射。在膀胱截石位3點(diǎn)距肛門(mén)緣1.5cm處，先用9號(hào)腰穿針穿透皮層，平行肛管經(jīng)肛門(mén)外括約肌至提肛肌，當(dāng)有落空感時(shí)表示通過(guò)提肛肌進(jìn)入骨盆直腸間隙。此時(shí)，用左手食指伸入直腸壺腹引導(dǎo)，觸摸針尖部位，證實(shí)腰穿針位于直腸壁外側(cè)，未穿透直腸肌層，再將腰穿插針斜向外側(cè)并全部刺入。如發(fā)現(xiàn)針頭距直腸黏膜較遠(yuǎn)不易觸及時(shí)應(yīng)重新穿刺，刺入部位適當(dāng)時(shí)，手指感到與刺針僅隔腸壁肌層，觸得明顯。繼用手緊壓針柄，針全長(zhǎng)9cm，加壓后可深切進(jìn)入1cm，約進(jìn)入10cm。準(zhǔn)確定位后回抽無(wú)血再將藥液注入。注藥時(shí)應(yīng)邊退針邊注藥，使藥液呈柱狀均勻分布，記錄注藥量。第2步：直腸后間隙注射。更換腰穿針頭后，在截石位6點(diǎn)肛門(mén)與尾骨間皮膚中點(diǎn)處穿刺。腰穿針先與肛管平行，穿過(guò)肛尾韌帶后斜向后側(cè)，為使穿刺部位正確，仍可用另一手食指入直腸壺腹作引導(dǎo)，進(jìn)針約9cm。證實(shí)針頭未穿透直腸壁，未穿入骶骨前筋膜，活動(dòng)于直腸后間隙內(nèi)，再邊退針邊注藥。記錄注藥量。第3步：右側(cè)骨盆直腸間隙注射。更換腰穿針頭后，依左側(cè)注射法在截石位9點(diǎn)處定位穿刺并注藥。記錄注藥量。第4步：直腸黏膜下多點(diǎn)注射。將喇叭肛門(mén)鏡〔前端口徑2.2cm，后端口徑5cm，長(zhǎng)8cm〕盡可能置入直腸頂端，用5mL注射器裝滿藥液并接上5號(hào)針頭〔口腔科麻醉用針頭〕，在肛門(mén)鏡下按截石位1、3、5、7、9、11點(diǎn)，每點(diǎn)黏膜下注藥，然后下退1-2cm再按2、4、6、8、10、12點(diǎn)同法注射，直至齒線上方。使藥液均勻注射到黏膜下層，記錄注藥量。操作經(jīng)過(guò)注意嚴(yán)格無(wú)菌操作，第1步至第3步所注藥均為消痔靈原液〔按硫酸鋁甲濃度為4%〕，第4步所注藥物為消痔靈與生理鹽水1∶1稀釋液〔按硫酸鋁甲濃度為2%〕。術(shù)后當(dāng)日禁食，注射后應(yīng)用抗生素3-5d，控制排便3-5d，注意臥床休息，避免用力下蹲及過(guò)度增加腹壓。1.4觀察指標(biāo)1.4.1異常感覺(jué)和狀態(tài)體征直腸脫垂長(zhǎng)度、直徑、復(fù)位方式方法；相關(guān)理化檢查，包括排糞造影檢查；血清鋁離子濃度。1.4.2血清鋁離子濃度檢測(cè)方式方法〔1〕血樣采集與保存：所有患者治療前1d、治療后6h、12h、24h、48h、72h、7d分別進(jìn)行血鋁測(cè)定。采集血樣時(shí)用一次性注射器采集約2-3mL靜脈血，置于處理過(guò)的采血管〔一次性真空靜脈采血管，經(jīng)3%硝酸浸泡24h后以蒸餾水沖洗干凈晾干，加0.1mL2%肝素鈉，60℃烘干后備用〕，以3000r/min離心15min，置冰室內(nèi)冷凍保存?！?〕血鋁檢測(cè)：實(shí)驗(yàn)儀器和工作條件：日本島津AA-680型原子吸收分光光度計(jì)；GFA－4B型石墨爐；鋁空心陰極燈，燈電流10A；標(biāo)準(zhǔn)石墨爐管；測(cè)定波長(zhǎng)309.3nm；狹縫寬度0.7nm，100g/ml鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液，經(jīng)使用時(shí)逐級(jí)稀釋；載氣為氮?dú)?，氘燈扣背景；枯燥溫?20℃；灰化溫度為1100℃；原子化溫度為2600℃；進(jìn)樣體積為10L。取0.2mL血清于試管中，參加0.8mL300g/mL硝酸鎂溶液，搖勻，按儀器條件測(cè)定血鋁含量。1.4.3安全性指標(biāo)生命體征的變化、全血細(xì)胞分析、尿常規(guī)、肝、腎功能等。1.5療效標(biāo)準(zhǔn)按照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肛腸分會(huì)2002年11月廈門(mén)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)?！?〕痊愈：臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)消失，排便或增加腹壓時(shí)直腸不脫出肛門(mén)外，排糞造影顯示直腸黏套疊消失；〔2〕好轉(zhuǎn)：臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)改善，排糞造影顯示異常；〔3〕無(wú)效：臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)及排糞造影無(wú)變化；〔4〕遠(yuǎn)期治愈：隨診半年以上，臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)消失，排糞造影顯示直腸黏膜正常，無(wú)排便功能異常。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方式方法采用SPSS20.0軟件包進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用采用最小顯著差值法、SNK法，計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)結(jié)合Wilcoxon檢驗(yàn)+Bonferroni校正檢驗(yàn)。2結(jié)果2.13組消痔靈注射總量比擬3組間消痔靈注射總量比擬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＜0.01〕?！惨?jiàn)表1〕【表1】2.23組療效比擬3組間療效采用完全隨機(jī)多樣本比擬，經(jīng)秩和檢驗(yàn)〔H檢驗(yàn)〕，Z=16.708，P=0.000＜0.05，表示清楚3組間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組間兩兩多重比擬，采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)〔Wilcoxon檢驗(yàn)〕+Bonferroni校正檢驗(yàn)，因要行3次組間兩兩比擬，為避免犯第1類錯(cuò)誤，故將水平調(diào)至0.017〔0.0530.017〕。高劑量組療效優(yōu)于中劑量組及低劑量組〔P＜0.0017〕，中劑量組療效優(yōu)于低劑量組〔P＜0.0017〕。〔見(jiàn)表2〕【表2】2.33組治療前后血清鋁離子比擬各組治療前后比擬，3組治療后6h、12h、24h、48h、72h及1周后血清鋁離子均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.000＜0.01〕。3組不同時(shí)相治療前后血清鋁離子多重比擬，采用單因素方差分析，用SNK檢驗(yàn)。治療后6h、12h、24h、48h各組血清鋁離子水平比擬，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＜0.05〕；術(shù)后72h，低、中劑量組間血清鋁離子水平比擬，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＞0.05〕，高劑量組與低、中劑量組比擬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＜0.05〕，術(shù)后7d時(shí)，3組間血清鋁離子水平比擬，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＞0.05〕?！惨?jiàn)表3〕【表3】2.43組血清鋁離子動(dòng)態(tài)變化圖?！惨?jiàn)圖1〕【圖1】2.5安全性指標(biāo)觀察所有患者術(shù)中嚴(yán)密觀測(cè)生命體征及神志變化，未見(jiàn)明顯異常。術(shù)后有5例患者出現(xiàn)下腹墜脹不適，但未予特殊處理，自行緩解。其他安全指標(biāo)如心電圖、血細(xì)胞分析、尿常規(guī)、肝腎功能等復(fù)查未見(jiàn)明顯異常。3討論完全性直腸脫垂的發(fā)病機(jī)理尚未明確，有直腸套疊、滑動(dòng)疝等學(xué)講，注射療法治療直腸脫垂也有幾十年歷史，曾用過(guò)的注射藥物也種類繁多。消痔靈注射液由史兆岐教授研制而成，其理論根據(jù)是(黃帝內(nèi)經(jīng)〕中提出下者舉之及酸可收斂、澀可固脫的理論，由五倍子、明礬中提取的有效成分加工制成。方中鞣酸對(duì)組織具有較強(qiáng)的收斂性，能使蛋白凝固，血管收縮，有良好的止血作用，對(duì)大腸桿菌等多種細(xì)菌有抗菌作用，并有抗?jié)B出作用，能夠減輕炎癥的滲出反響，為組織不易壞死創(chuàng)造了良好條件。硫酸鋁鉀水溶液中的鋁離子對(duì)注射局部有較強(qiáng)的致炎作用，可使組織纖維化。甘油和低分子右旋糖酐可延緩組織吸收，并有輕度致炎作用。三氯叔丁醇具有止痛、防腐作用。消痔靈注射液發(fā)明之初主要用于各期內(nèi)痔，后擴(kuò)展應(yīng)用到直腸脫垂等疾病的治療。當(dāng)前，在直腸脫垂的注射手術(shù)中一般都進(jìn)行了直腸黏膜下注射和直腸周圍注射。不同學(xué)者根據(jù)自個(gè)的臨床經(jīng)歷體驗(yàn)對(duì)消痔靈的注射劑量有著不同的理解，但對(duì)消痔靈最佳注射劑量都缺乏大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)，本研究通太多中心隨機(jī)對(duì)照研究表示清楚高劑量組療效要優(yōu)于華而不實(shí)、低劑量組，其平均注射劑量為44.9mL，推薦劑量在41-50mL之間。消痔靈中鋁離子含量較高，鋁離子假如在體內(nèi)蓄積過(guò)量會(huì)對(duì)于腦、心組織、骨骼、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等產(chǎn)生不可逆損害。劉若曼等研究表示清楚消痔靈注射治療痔瘡不會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生大量蓄積，但消痔靈注射直腸脫垂治療劑量遠(yuǎn)大于用于注射治療痔瘡，大劑量的使用會(huì)不會(huì)在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生對(duì)患者帶來(lái)?yè)p害，這是臨床急需明確的問(wèn)題，當(dāng)前尚未見(jiàn)大樣本的前瞻性研究報(bào)告，本研究試圖通過(guò)研究消痔靈注射治療直腸脫垂后血清鋁離子水平變化，評(píng)估其治療直腸脫垂的安全性。本研究結(jié)果表示清楚，3組治療前血清鋁離子水平基本一樣。治療后各組血清鋁離子水平較術(shù)前均明顯升高，于術(shù)后12h達(dá)最高峰，最高達(dá)607.1g/L，最高均值達(dá)556.05g/L，并且注射劑量越大血清鋁離子濃度越高，各組間比擬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＜0.05〕，隨后血清鋁離子水平迅速下將，至術(shù)后72h，低、中劑量組間血清鋁離子水平已接近，兩者比擬，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＞0.05〕，但高劑量組血清鋁離子水平仍明顯高于低、中劑量組；至術(shù)后7d時(shí)，3組間血清鋁離子水平已基本接近，3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＞0.05〕，但較術(shù)前仍偏高。3組所有病例術(shù)后復(fù)查肝腎功能均無(wú)明顯異常，表示清楚消痔靈注射治療后鋁離子進(jìn)入體內(nèi)，迅速經(jīng)腎臟排泄，未造成重要臟器功能損害，不會(huì)有大量蓄積存留體內(nèi)，治療7d后檢測(cè)的結(jié)果較術(shù)前仍偏高，主要考慮因行直腸周圍間隙和直腸黏膜下注射，局部分布面積較廣，會(huì)有少量鋁離子在注射部位聚集，但會(huì)隨著時(shí)間推移全部排出體外，因此能夠以為用消痔靈注射液治療直腸脫垂是安全的，進(jìn)入體內(nèi)的鋁不會(huì)對(duì)人體健康造成危害。但本研究由于研究周期、病例來(lái)源等因素限制，對(duì)消痔靈注射治療直腸脫垂的最佳濃度尚未進(jìn)一步研究，也缺乏同期手術(shù)對(duì)照研究，故無(wú)法比擬兩者的優(yōu)劣，有待于進(jìn)一步研究討論。以下為參考文獻(xiàn)[1]李強(qiáng)，房潔渝.消痔靈注射治療直腸黏膜脫垂療效分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)