過氧化物酶體增殖物激活受體對胎盤發(fā)育的影響綜述,發(fā)育生物學(xué)論文

過氧化物酶體增殖物激活受體對胎盤發(fā)育的影響綜述,發(fā)育生物學(xué)論文在畜牧生產(chǎn)中，多胎動物的窩產(chǎn)仔數(shù)性能具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。它主要遭到情期排卵數(shù)、子宮容量及胎盤效率等因素的影響。在排卵數(shù)和子宮容量因素相對穩(wěn)定的情形下，妊娠個(gè)體間胎盤發(fā)育的差異性可能導(dǎo)致胎盤效率的不同。胎盤是胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育的重要器官。胎兒通過胎盤血液循環(huán)系統(tǒng)，與母體之間完成氣體、營養(yǎng)物質(zhì)以及代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)與交換。鑒于胎盤的發(fā)育及血管化程度決定了胎盤效率，人們試圖利用有限的子宮容量，通過提高胎盤效率，增加子宮的空間效應(yīng)與營養(yǎng)供給能力，擴(kuò)大多胎動物的產(chǎn)仔效率。隨著人們對胎兒及其胎盤發(fā)育研究的不斷深切進(jìn)入，新發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPARs)對胎盤的發(fā)育及其血管的發(fā)生具有重要的作用。相關(guān)研究不僅為討論胚胎發(fā)育延遲緩慢或胚胎死亡的機(jī)制提供新理論視角，也為提高多胎動物窩產(chǎn)仔性能提供理論指導(dǎo)。1、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)PPARs屬于配體依靠性轉(zhuǎn)錄因子,是調(diào)節(jié)目的基因表示出的核受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員。根據(jù)構(gòu)造的不同，PPARs可分為PPAR(NR1C1)、PPAR/(NR1C2)和PPAR(NR1C3)三種類型，分別由各自的基因編碼。PPARs的3種亞型在構(gòu)造、功能、組織學(xué)分布上均有差異，華而不實(shí)PPAR廣泛分布在脂肪組織、心臟、肝臟、胰腺、脾臟、胃腸等組織中，具有多種生物學(xué)作用，介入調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、免疫細(xì)胞活化、組織重構(gòu)、血管發(fā)生、類固醇生成等生理活動。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)，PPAR在胎盤中也有大量表示出，在胎盤發(fā)育及胎盤血管的構(gòu)成等經(jīng)過中發(fā)揮重要作用。PPARs的活性受配體調(diào)節(jié)。PPARs與配體結(jié)合而被激活，能夠與核受體視黃醛衍生物X受體〔RXR〕聚合成為異源二聚體，進(jìn)而結(jié)合到靶基因啟動子區(qū)域的PPAR反響元件〔PPRE〕上，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。PPARs的配體物質(zhì)可分為內(nèi)源性配體和外源性的配體。內(nèi)源性配體物質(zhì)主要來源于體內(nèi)構(gòu)成的多不飽和脂肪酸、類花生酸〔8-HETE，PGJ2，PGA1，PGI2，LeukotrieneB4〕、溶血磷脂酸、氧化低密度脂蛋白。外源性配體物質(zhì)包括一些植物的藥用成分和人工合成的化學(xué)制劑與藥物等，例如植物的金雀異黃素，治療糖尿病的噻唑烷酮類化合物〔Thiazolidinediones,TZD〕或格列酮類〔羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮等〕，貝特類降脂藥，一些非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物〔如消炎痛、布洛芬〕等。2、PPAR與胎盤發(fā)育研究表示清楚，PPAR在胎盤組織中呈現(xiàn)高表示出，并在胎盤發(fā)育中起到重要作用，影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖與分化。研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒動物中PPAR在胎盤海綿滋養(yǎng)層細(xì)胞和迷路滋養(yǎng)層細(xì)胞中大量表示出〔BarakY等,1999；Asami-MiyagishiR等，2004〕，PPAR的缺失可引起胎盤發(fā)育異常。BARAK等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，缺失PPAR基因的小鼠胚胎出現(xiàn)嚴(yán)重的胎盤缺陷，胚胎在發(fā)育第10天死亡；但通過嵌合恢復(fù)PPARY基因的胚胎能夠修復(fù)胎盤發(fā)育缺陷，胚胎正常發(fā)育至出生〔BarakY等,1999〕。這種PPAR缺失小鼠的胎盤發(fā)育出現(xiàn)胎盤迷路區(qū)變小，血管無浸透功能，母體的血竇擴(kuò)張破裂；迷路滋養(yǎng)層細(xì)胞不能正常分化，海綿滋養(yǎng)層細(xì)胞異常地吞噬母體紅細(xì)胞等病理學(xué)變化。同樣，在缺失PPAR的異源共聚體RXR的小鼠中也觀察到類似的變化并發(fā)生胚胎死亡〔Sapinetal.,1997〕。在人胎盤組織中PPAR主要在滋養(yǎng)層細(xì)胞中表示出，出如今絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞〔VCT〕、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞〔ST〕、絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞〔EVCT〕和錨定絨毛部位的滋養(yǎng)細(xì)胞柱，介入調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化與侵襲。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表示清楚，PPAR具有誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞分化作用〔Schaiff,WT等,2000〕，能夠抑制絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲和遷移〔Tarrade,A等,2001〕。人的很多妊娠疾病是因胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化及功能異常所致，如前兆子癇、胎兒生長延遲緩慢等。在人的胎盤中被活化的PPAR能夠誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞的脂質(zhì)沉積，絨毛的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞分化，抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲。PPAR和RXR沖動劑單獨(dú)或聯(lián)合使用可增加初級滋養(yǎng)細(xì)胞的脂質(zhì)吸收和積聚〔SchaiffWT等,2006〕；活化的PPAR可刺激胎盤細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞分化為絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞，加強(qiáng)其內(nèi)分泌功能,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞分化及侵入等經(jīng)過,利于胎盤構(gòu)成和發(fā)育。然而，母胎界面集聚的氧化低密度脂蛋白〔LDLs〕含有PPAR沖動劑和高水平的肝X受體(LXR)的配體〔羥固醇〕，胎盤集聚太多的氧化低密度脂蛋白可能導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生〔FournierT等,2008〕。除此之外，體內(nèi)誘導(dǎo)激活PPAR能夠影響胎盤形態(tài)的變化以及脂肪酸的聚集使胎兒生長延遲緩慢〔Schaiff等，2007〕。因而，母胎界面配體過度激活PPAR將損害著床、胎盤化和胚胎發(fā)育〔FournierT等,2018〕。PPAR在其他動物組織如妊娠圍植入期豬子宮組織、豬子宮絨毛膜、狗胎盤和母羊的胎盤子葉都有較高的表示出，提示它們在妊娠經(jīng)過可能發(fā)揮著重要作用〔孔路軍等，2006；Lord等，2006；Zhu等，2018；Kowalewski等，2018〕。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠母豬子宮內(nèi)膜有PPAR表示出，妊娠25天子宮內(nèi)膜PPAR1mRNA水平比妊娠15天明顯升高；在發(fā)情周期第15天、妊娠第15天和25天的子宮內(nèi)膜以及妊娠25天的胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞中都能檢測到PPAR1的表示出〔Kowalewski等，2018〕。3、PPAR與胎盤血管的發(fā)生胎盤是哺乳動物胎兒發(fā)育的重要器官，胎兒和母體之間依靠于胎盤血液循環(huán)完成氣體交換，獲取營養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝產(chǎn)物。因而，胎盤血管的構(gòu)成對于胎盤循環(huán)的建立以及胎兒的生長發(fā)育是特別關(guān)鍵的。通過血管發(fā)生〔vasculogenesis〕和血管生成〔angiogenesis〕經(jīng)過，母體胎盤和胎兒胎盤分別構(gòu)成廣泛的血管網(wǎng)系統(tǒng)，建立胎盤血液循環(huán)系統(tǒng)。在胎盤及其血管的發(fā)育中，血管發(fā)生是從成血管細(xì)胞開場構(gòu)成血管構(gòu)造的經(jīng)過，滋養(yǎng)層與胚外體腔中胚層結(jié)合構(gòu)成指狀突起原始絨毛，繼而中胚層分化出血管和結(jié)締組織而發(fā)展為絨毛，成為與母體進(jìn)行物質(zhì)交換的胎兒胎盤部分。在這一經(jīng)過中，首先是絨毛的間充質(zhì)細(xì)胞分化構(gòu)成血管內(nèi)皮祖細(xì)胞和造血前體細(xì)胞，經(jīng)過這些細(xì)胞增殖、遷移、條索狀聚集和細(xì)胞群裂隙的出現(xiàn)，分別構(gòu)成原始的毛細(xì)血管管腔以及血液。除此之外，隨著尿囊迅速生長抵達(dá)滋養(yǎng)層，尿囊血管以血管生成方式將血管及血流引入尿囊所接觸區(qū)域的絨毛，構(gòu)成血管網(wǎng)絡(luò)。與此同時(shí)，隨著胚胎及胎兒發(fā)育對子宮血液供給需求的增加，母體胎盤血管系統(tǒng)相應(yīng)發(fā)生血管擴(kuò)張、通透性加強(qiáng)并生成新的血管，伸入胎盤構(gòu)造構(gòu)成致密血管網(wǎng)或與母體血池相連，發(fā)展為與胎兒胎盤血管系統(tǒng)互為獨(dú)立的母體胎盤血管系統(tǒng)。在胎盤血管化的經(jīng)過中，多種血管生成調(diào)節(jié)因子以及相應(yīng)受體，如血管內(nèi)皮生長因子家族(VEGFs)、成纖維生長因子家族(FGFs)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)以及血管生成素(Ang)等介入血管生成的調(diào)節(jié)。近些年來人們新發(fā)現(xiàn)PPAR介入血管生成的調(diào)節(jié)，與胎盤血管生成有密切關(guān)系。在促血管生成的經(jīng)過中，血管內(nèi)皮生長因子〔VEGF〕發(fā)揮著重要作用，包括激活血管內(nèi)皮，引起細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、內(nèi)膜細(xì)胞遷移、增殖和分化，使之新血管構(gòu)成。然而，在PPAR功能研究中發(fā)現(xiàn)，PPAR沖動劑曲格列酮和環(huán)格列酮在體外實(shí)驗(yàn)中能夠抑制瘦素激活A(yù)kt的磷酸化，抑制VEGF誘導(dǎo)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移〔GoetzeS等,2002.；HamblinM等,2018)。研究還發(fā)現(xiàn)，PPAR在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表示出，抑制一些生長因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖并引起凋亡〔LawRE等，2000；MarxN等,1999〕。體外實(shí)驗(yàn)顯示，PPAR沖動劑配體能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞的生長，表示清楚PPAR具有抑制血管新生作用〔KimKY等,2006；ScodittiE等,2018)。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，促使PPARmRNA和蛋白表示出的同時(shí)，PPAR配體〔15-deoxy-d-12,14-prostaglandinJ2和噻唑烷二酮類藥物〕抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和小管構(gòu)成，抑制VEGF受體和尿激酶纖溶酶原激活物表示出，增加尿激酶纖溶酶原抑制物〔PAI-1〕表示出,產(chǎn)生抑制VEGF誘導(dǎo)血管生成的作用〔XinX等,1999；BourcierMN等,1999〕。同樣也發(fā)現(xiàn)，藥物曲格列酮和羅格列酮等作為PPAR配體物質(zhì)能夠抑制VEGF誘導(dǎo)的牛血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和小管構(gòu)成。在動物試驗(yàn)中人們也觀察到，胎盤缺失PPAR的情況下，小鼠胎盤的發(fā)育和滋養(yǎng)層分化發(fā)生異常,胎盤的促血管生長因子〔如Prl2c2〕表示出增加，胎盤的血管發(fā)生出現(xiàn)異?，F(xiàn)象。除此之外，在妊娠的野生型小鼠中也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PPAR沖動劑羅格列酮處理后，胚胎生長發(fā)育延遲緩慢，胎盤只要少量清楚明晰可見的血管，胎盤組織也遭到毀壞，形態(tài)異常，胎盤中來自母體的血紅細(xì)胞顯著減少，胎盤和胚胎的發(fā)育生長均遭到了損傷〔KarimNadra等,2018〕。PPAR的抗血管生成的作用機(jī)制較復(fù)雜，包括抑制VEGF受體和尿激酶纖溶酶原激活物的表示出，抑制Akt的磷酸化和一氧化氮〔NO〕的產(chǎn)生與細(xì)胞凋亡，增加尿激酶纖溶酶原抑制物〔PAI-1〕的表示出等。有研究以為，PPAR可因抑制VEGF的作用而產(chǎn)生抗血管生成作用，阻斷VEGF通過PKC〔蛋白激酶C〕依靠性途徑誘導(dǎo)CREB(環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白)調(diào)節(jié)COX-2表示出的作用〔EgeriaScoditti等,2018〕。研究也發(fā)現(xiàn)，PPAR和PPAR的沖動劑通過VEGF依靠性機(jī)制刺激血管的發(fā)生(BiscettiF等,2008)，并與增加VEGF的表示出和加強(qiáng)內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)和蛋白激酶Akt的磷酸化的有關(guān)。PPAR的沖動劑可以以通過對內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用促進(jìn)血管生成。無疑，血管生成經(jīng)過特別復(fù)雜，可能還牽涉多重尚不了解的調(diào)節(jié)途徑。PPAR激活血管生成的網(wǎng)絡(luò)化作用依靠于不同途徑之間的互相作用和串?dāng)_，也包括其它PPAR亞型作用之間的平衡。胎盤血管生成經(jīng)過嚴(yán)格受一些促血管生成和抗血管生成分子互相作用的調(diào)節(jié)，特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，如血管內(nèi)皮生長因子〔VEGF〕和小鼠或大鼠催乳素超家族的Prl2c2和Prl7d1。研究表示清楚，Prl2c2在小鼠胎盤滋養(yǎng)層巨細(xì)胞中表示出，是主要的血管生成因子，對體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞具有趨化誘導(dǎo)作用，在體內(nèi)能夠刺激新血管的構(gòu)成。除此之外，Prl2c2主要刺激植入期母體蛻膜組織重組和血管生長。相反，巨細(xì)胞和成膠質(zhì)細(xì)胞層表示出的Prl7d1具有抑制血管生成的作用，是主要的抗血管生成因子。在PPAR缺失的小鼠中發(fā)生胎盤Prl2c2升高和Prl7d1降低的變化，這種PPAR缺失與Prl7d1降低的一致性變化被以為與PPAR缺失情況下巨細(xì)胞和成膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育受限有關(guān)；相反，Prl2c2在PPAR缺失胎盤中升高，但