晚期經(jīng)典試驗

晚期經(jīng)典試驗第一頁，共五十六頁，2022年，8月28日晚期非小細胞肺癌過去的治療模式(1990s)GoodPSPoorPS單藥化療含鉑雙藥化療一線化療結(jié)束后Clinical(PS)疾病進展‘觀察和等待’二線化療或BSC1L1LM2L‘觀察和等待’第二頁，共五十六頁，2022年，8月28日非小細胞肺癌治療領(lǐng)域重要的臨床研究20092010SATURN1線維持：

厄洛替尼vs安慰劑2005BR.21厄洛替尼vs安慰劑20062008JMDB1線：

CPemvsCGIPASS1線EGFR突變型：吉非替尼vsCP2000化療1E45991線：貝伐+CP20112012JMEN1線維持：

培美曲塞vs安慰劑OPTIMAL1線EGFR突變型：厄洛替尼vsCG一線ALK突變型：克唑替尼Paramount1線維持：培美曲塞JMEI2-3線：

培美曲塞vs多西AVEPEAL1線維持培美曲塞+貝伐一線治療維持治療2-3線治療第三頁，共五十六頁，2022年，8月28日

NSCLC一線治療

第四頁，共五十六頁，2022年，8月28日非小細胞肺癌發(fā)展的迅猛趨勢

個體化治療Ding,Nature,2008EGFRTKIALKTKI肺腺癌中，體細胞突變對信號轉(zhuǎn)導通路的影響，已證實為腫瘤發(fā)生重要驅(qū)動途徑和治療靶點針對基因靶點的靶向藥物已取得驚人療效并迅速成為相應(yīng)類型肺癌的標準治療取材基因檢測應(yīng)用相應(yīng)靶向藥物個體化治療趨勢第五頁，共五十六頁，2022年，8月28日增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管形成抵抗凋亡配體:EGF,TGF-a,等細胞核基因轉(zhuǎn)錄細胞周期進程進展ATPATPPI3KAktSTATMEKEGFR-TKRAFRASPPTEN促進增殖凋亡逃逸永生化TKI抑制EGFR的信號通路mTORERKEGFRTKI第六頁，共五十六頁，2022年，8月28日IPASS研究設(shè)計吉非替尼(250mg/天)卡鉑

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1隨機入組

*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙15年且吸煙量10年包;#最多6個周期

吉非替尼治療進展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙

*生存預期

≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點

無進展生存期(非劣效性)次要研究終點

客觀緩解率

總生存

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標記

EGFR基因突變

EGFR基因拷貝數(shù)目EGFR蛋白表達研究終點T.Mok2009NEJM第七頁，共五十六頁，2022年，8月28日IPASS：EGFR突變陽性與陰性患者的緩解率吉非替尼卡鉑/紫杉醇EGFRM+比值比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總緩解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)比值比>1顯示吉非替尼組較C/P組緩解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突變無突變第八頁，共五十六頁，2022年，8月28日IPASS：EGFR突變陽性與陰性患者的PFSEGFR突變陽性EGFR突變陰性治療-治療交互檢驗p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼事件數(shù),97(73.5%)

C/P事件數(shù),111(86.0%)吉非替尼(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)

ITT人群HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼事件數(shù),88(96.7%)

C/P事件數(shù),70(82.4%)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.81.0Probabilityofprogression-freesurvival患者數(shù):9142100851410002158048121620240.00.81.0Probabilityofprogression-freesurvival吉非替尼(n=91)

卡鉑/紫杉醇(n=85)

月月MokNEJM2009第九頁，共五十六頁，2022年，8月28日OPTIMAL:研究設(shè)計厄洛替尼150mg/day未用過化療IIIB/IV期NSCLCEGFR

突變+

(19外顯子缺失或21外顯子L858R突變)ECOGPS0–2(n=165)吉西他濱(1000mg/m2d1,8)卡鉑(AUC5d1)q3wks,upto4cyclesRECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatus;HRQoL=health-relatedqualityoflife;

FACT-L=FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Lung;LCSS=lungcancersymptomscale1:1主要終點無進展生存期(PFS)分層因素突變類型組織學吸煙狀態(tài)次要終點總生存(OS),客觀緩解率,至疾病進展時間,緩解期,安全性,

HRQoL(FACT-L,LCSS),探索性生物標記物分析第十頁，共五十六頁，2022年，8月28日OPTIMAL:腫瘤最佳緩解率Erlotinib[n=82]n(%)Gem/carbo[n=72]n(%)CR2(2)0(0)PR66(81)26(36)SD11(13)33(46)PD3(4)12(17)NE0(0)1(1)ORR68(83)26(36)p=0.0000DCR79(96)59(82)p=0.002第十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日OPTIMAL:生存期(Aug.16th)

PFSprobability1.00.20Erlotinib(n=82)Gem/carbo(n=72)HR=0.16(0.10–0.26)Log-rankp<0.0001Time(months)

0 5 10 15 20 25PatientsatriskErlotinib 82 70 51 20 2 0GC 72 26 4 0 0 013.14.61-ys56.9%1-ys1.7%第十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日OPTIMAL:PFS亞組分析總體既往未治療IV期IIIB期女性男性≥65歲<65歲PS0–1PS2不吸煙目前/既往吸煙腺癌非腺癌Exon19缺失L858R

0 0.5 1.0 1.50.16(0.10–0.26) 1540.22(0.14–0.35) 0.18(0.11–0.28) 1380.27(0.06–1.16) 160.13(0.07–0.24) 910.26(0.14–0.50) 630.17(0.07–0.43) 380.19(0.11–0.31) 1160.16(0.10–0.26) 1440.21(0.04–1.28) 100.14(0.08–0.25) 1090.21(0.09–0.49) 450.17(0.11–0.28) 1340.22(0.06–0.73) 200.13(0.07–0.25) 820.26(0.14–0.49) 72HR(95%Cl)

nHRFavourserlotinibFavoursgem/carbo第十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日克唑替尼抑制ALK信號通路BangYetal.Proc

ASCO2010;Abstract3.ALKTumorcell

proliferationCellsurvivalPI3KBADAKTSTAT3/5mTORS6KRASMEKErKPLC-YPIP2IP3克唑替尼第十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日克唑替尼對ALK陽性NSCLC患者的治療反應(yīng)率KwakELetal.NEnglJMed2010;363(18):1693-703.

PatientNo.PercentChangefromBaselineDiseaseprogressionStablediseasePartialresponseCompleteresponse-30%第十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日晚期NSCLC一線治療個體化選擇之路EGFR和ALK檢測I類證據(jù)第十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日基于驅(qū)動基因個體化治療的困難：

基因突變發(fā)生率有限，檢測率低Ding,Nature,2008導致腫瘤標本取材率低的復雜因素腫瘤轉(zhuǎn)移灶本身難以取材臨床因素（基礎(chǔ)疾病、伴隨用藥等）患者的意愿醫(yī)療機構(gòu)的條件經(jīng)濟因素……種種原因?qū)е履壳癗SCLC患者的基因檢測率較低意味著目前90%的患者仍沿用傳統(tǒng)化療導致檢測率低的復雜因素標準化檢測方法的可得性檢測時間經(jīng)濟因素……即使檢測率達到100%，大部分基因突變陰性患者仍沿用傳統(tǒng)化療第十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日非小細胞肺癌標準化療

20年來已到達瓶頸E1594研究：標準化療方案療效相似OS~8個月，TTP~4個月ORR~20%1年生存率~30%,2年生存率~10%Schiller,NEJM,2002如何進一步提高化療療效？從腫瘤生長的生物學全局以尋找突破？第十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日影響核酸合成的細胞毒類藥物－屬于二氫葉酸還原酶抑制劑

培美曲塞具有多靶點作用機制---同時高效抑制三個葉酸依賴性酶，阻止DNA合成。

ShinC,etal.CancerRes.1997;57:1116-1123.第四代化療藥物--培美曲塞第十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日JMDB：培美曲塞/順鉑對照健擇/順鉑一線治療晚期NSCLC的III期研究樣本最大且入組>1600例，晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究Giorgio,etal.JCO.2008;July:3543-551.隨機分組培美曲塞

(n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2

第1天吉西他濱

(n=863)

1250mg/m2

第1、8天

+順鉑75mg/m2

第1天隨機因素ECOGPS分期腦轉(zhuǎn)移史性別病理學類型(組織學Vs.細胞學)主要終點：OS非劣效第二十頁，共五十六頁，2022年，8月28日OSandPFS整體人群培美曲塞/順鉑的OS和PFS與吉西他濱/順鉑相近培美曲塞/順鉑對非鱗癌患者的療效更佳Giorgio,etal.JCO.2008;July:3543-551.培美曲塞/順鉑對非鱗癌患者的療效更佳第二十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日貝伐單抗的作用機制1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM20066.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes200511.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002

15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010

19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009腫瘤血管退化抑制新生血管形成Consistentlyincreasedresponserates4–7Continuouscontroloftumourgrowth8–10Reductionofascitesandeffusions2,3,11,14–20現(xiàn)存血管通透性正常化第二十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日貝伐珠單抗的III期臨床研究E4599主要研究終點:OS其他研究終點:PFS,ORR,耐受性等Sandleretal.NEJM2006**不允許交叉未經(jīng)治療的復發(fā)性/IIIb/IV期非鱗型NSCLC(n=878)CP*6(n=444)貝伐珠單抗(15mg/kg)每3周+CP6(n=434)PD**PD貝伐珠單抗維持

15mg/kgq3w*CP:卡鉑AUC=6mg/ml/min,紫杉醇200mg/m2,d1,q3wECOG4599:開放性/多中心/隨機對照/III期臨床研究(美國，2001-2005)第二十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日Sandler,etal.NEJM20061.00.20

0 6 12 18 24 30 36 42生存期(月)總生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)10.312.3貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(n=417;305個事件)卡鉑/紫杉醇(n=433;344個事件) E4599：總體人群OS首次延長至超過一年第二十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日Sandler,etal.NEJM2006E4599：總體人群ORR顯著提高緩解率提高一倍以上P<0.001反應(yīng)率第二十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日生存期(月)OS概率1.00.20

0 6 12 18 24 30 36 42 48Avastin+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2OS長達14.2個月死亡風險下降達

31%Sandler,etal.JTO2008腺癌亞組的OS為目前最長第二十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日貝伐珠單抗＋化療或培美曲塞聯(lián)合順鉑成為EGFR

突變陰性或未知的患者標準一線治療選擇第二十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日

總結(jié)

個體化治療大勢所趨，

NCCN指南強烈推薦厄洛替尼是EGFR

突變陽性患者的一線標準治療，克唑替尼是ALK突變陽性患者的標準治療對EGFR突變陰性或未知患者的一線治療，化療仍是首選培美曲塞具有高效低毒的特點，成為新一代的化療藥物?？寡苌伤幬?，貝伐單抗聯(lián)合化療，也是新的標準一線療法。為基因突變狀態(tài)未知/陰性的患者帶來新的生存獲益第二十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日

NSCLC維持治療

第二十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日既往NSCLC治療的模式由于蓄積毒性，患者只能接受有限的化療周期ASCO指南推薦，對療效為SD或更好的患者進行定期隨訪直到疾病進展，即采用“觀察并等待”的策略1確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療

(4–6周期)‘觀察并等待’PD二線或后續(xù)治療PD1PfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:330–53第三十頁，共五十六頁，2022年，8月28日IIIb/IVNSCLCn=562

OffStudyn=245

Fidias：多西他賽維持治療RandomisedTreatedORR29%Fidiasetal,JClinOncol2008GCphasen=552(388received4cycles)SD,PR,CRn=307延遲n=154延遲多西他賽治療n=91立即多西他賽治療n=142立即n=153第三十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日Fidias：多西他賽維持治療Fidias,etal.JCO2009立即多西他賽(n=153)延遲多西他賽(n=156)1.00.20疾病進展率時間(月) 0 6 12 18 2430 36 42 48HR=0.71(0.55–0.92)Log-rankp=0.0001Immediate

(n=153)Delayed

(n=154)p-ValueMedianPFSmonths(95%CI)6.5(4.4,7.2)2.8(2.6,3.4)<0.000112-monthPFS,%(95%CI)20%(13,26)9%(5,14)第三十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日如何進行維持治療?Stinchcombe,etal.JTO2007;NCCNguidelinesv2,2010有效或疾病穩(wěn)定的患者繼續(xù)停止鉑類,繼續(xù)治療Switch換藥治療維持治療4–6周期含鉑雙藥一線化療第三十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日2:1Non-PDn=539培美曲塞

500mg/m2+順鉑

75mg/m2,d1q3w,x4個周期安慰劑(n=180)PD培美曲塞500mg/m2d1q3w(n=359)PD未經(jīng)過化療IIIB/IVNSCLC非鱗癌ECOGPS0–1(n=939)PARAMOUNT;S124;NCT00789373進展性NSCLC一線維持治療

隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究

主要終點PFS次要終點OSORREQ-5DResourceutilisationSafety2012年ASCO報道

PARAMOUNT研究Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#同藥維持第三十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日PARAMOUNT:FinalOSfromInductionSurvivalProbabilityTimefromInduction(Months)03 69121518212427303336 1.00.0Pemetrexed

MedianOS=16.9mos(95%CI:15.8–19.0)Placebo

MedianOS=14.0mos(95%CI:12.9–15.5)Log-rankP=0.0191HR=0.78(95%CI:0.64–0.96)Luis,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7507#第三十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日AVAPERL“AVAPERL(MO22089):Finalefficacyoutcomesforpatientswithadvancednonsquamousnon–smallcelllungcancerrandomizedtocontinuationmaintenancewithbevacizumaborbevacizumab+pemetrexedafterfirst-linebevacizumab-cisplatin+pemetrexedtreatment”

Barlesi,etal.EMCC2011同藥維持第三十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日研究設(shè)計主要終點PFS次要終點OSORR緩解持續(xù)時間生活質(zhì)量安全性主要排除標準腫瘤主體為鱗癌咯血(≥1/2湯匙鮮血)腫瘤侵犯或靠近大血管抗凝治療明確心血管疾病未控制的高血壓一線治療IIIB或IV期非鱗癌(n=376)貝伐珠單抗7.5mg/kg+培美曲塞q3w貝伐珠單抗7.5mg/kgq3w貝伐珠單抗7.5mg/kgq3w+順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2x4PD2009開始R11Barlesi,etal.EMCC2011Ahn,etal.EMCC2011第三十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日OS結(jié)果（自誘導治療開始）OSestimate1.0 0 3 6 9 12 15 18 21Time(months)貝伐+培美

未達到

貝伐15.7個月HR=0.75(0.47–1.20);p=0.23貝伐+培美雙藥維持(n=128)貝伐單藥維持(n=125)Barlesi,etal.EMCC20015.7第三十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日PFS結(jié)果（自誘導治療開始）Barlesi,etal.EMCC2011PFSestimate1.0 0 3 6 9 12 15 18Time(months)06.610.2貝伐+培美 10.2個月

貝伐 6.6個月HR=0.50(0.37–0.69);p<.001貝伐+培美雙藥維持(n=128)貝伐單藥維持(n=125)第三十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日最常見的≥3度不良反應(yīng)(>2%)Ahn,etal.EMCC2011貝伐組

(n=120)貝伐+培美組

(n=125)Adverseevent(%)任何時間維持階段任何時間維持階段任何不良反應(yīng)45.021.756.037.6

中性粒細胞減少10.009.65.6

高血壓6.72.516.04.8

肺出血0.8

呼吸困難1.6

貧血0.804.03.2

腹瀉0.802.41.6

乏力2.4

高血糖1.6第四十頁，共五十六頁，2022年，8月28日AVAPERL結(jié)論研究達到了主要終點貝伐+順鉑+培美誘導治療后，貝伐+培美維持治療，PFS達到10.2個月（對比單貝伐維持;p<0.001）兩種方案耐受性均良好不良反應(yīng)多見于雙藥維持組，毒性的不同主要來自于化療藥物第四十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日1:1未化療過的進展性NSCLCn=1,949非PDn=8894個療程含鉑兩聯(lián)一線化療*安慰劑PD厄洛替尼150mg/dayPDMandatory腫瘤sampling次級終點:所有患者與EGFRIHC+患者OS;

EGFRIHC–者OS與PFS;生物標記分析;安全性;癥狀進展時間;QoLCappuzzo,etal.ASCO2009*順鉑/吉西他濱;順鉑/多西他賽;順鉑/長春瑞濱;

卡鉑/吉西他濱;卡鉑/多西他賽;IHC=免疫組織化學Co-初級終點:所有患者PFSEGFRIHC+患者PFSSATURN研究設(shè)計換藥維持第四十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日特羅凱維持治療PFS和OSPFSprobabilityTime(weeks) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.00881.00.201.00.20OSPFS厄洛替尼(n=437)安慰劑(n=447)厄洛替尼(n=438)安慰劑(n=451)OSprobabilityCapuzzoetalLancetOncol2010第四十三頁，共五十六頁，2022年，8月28日SD患者生存獲益更多OSprobability1.00.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)9.611.91.00.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)12.012.5Log-rankp=0.0019HR=0.72(0.59–0.89)厄洛替尼(n=252)安慰劑(n=235)Log-rankp=0.6181HR=0.94(0.74–1.20)厄洛替尼(n=184)安慰劑(n=210)SDCR/PROSismeasuredfromtimeofrandomisation

intothemaintenancephaseF.Hoffmann-LaRoche,dataonfile第四十四頁，共五十六頁，2022年，8月28日SD患者無論組織學類型總生存均有獲益鱗癌1.00.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)10.613.7HR=0.76(0.59–1.00)Log-rankp=0.0457Tarceva(n=155)Placebo(n=142)非鱗癌HR=0.67(0.48–0.92)Log-rankp=0.0116厄洛替尼(n=97)安慰劑(n=93)

OSprobability1.00.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)8.311.3F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile第四十五頁，共五十六頁，2022年，8月28日SD患者無論突變狀態(tài)總生存均有獲益Log-rankp=0.228522.11.00.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)HR=0.48(0.14–1.62)F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile野生型OS突變OS

OSprobabilityTime(months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.208.712.4HR=0.65(0.48–0.87)Log-rankp=0.0041厄洛替尼(n=97)安慰劑(n=93)厄洛替尼(n=97)安慰劑(n=93)第四十六頁，共五十六頁，2022年，8月28日JMEN：培美曲塞維持治療StageIIIB/IVNSCLCPS0-14周期含鉑化療CR/PR/SD隨機因素:

性別PS評分分期反應(yīng)率non-platinuminductiondrug腦轉(zhuǎn)移2:1R培美曲塞500mg/m2(d1,q21d)+BSC(n=441)*主要終點：PFS安慰劑(d1,q21d)+BSC(n=222)**B12,folate,anddexamethasonegiveninbotharmsCiuleanuetalLancet2009換藥維持第四十七頁，共五十六頁，2022年，8月28日Non-squamousTime(months)PFSprobability

0 3 6 9 121518 21241.00.20.0培美曲塞安慰劑HR=0.47(0.37–0.6)Log-rankp<0.000014.41.8CiuleanuetalLancet2009JMEN：培美曲塞維持治療第四十八頁，共五十六頁，2022年，8月28日兩類維持藥物治療的本身差別細胞毒藥物化療靜注疾病控制Qol改善有限骨髓抑制維持治療EGFRTKIs靶向治療口服腫瘤繼續(xù)縮小Qol改善明顯皮疹、腹瀉毒性第四十九頁，共五十六頁，2022年，8月28日NCCN指南的推薦治療

第五十頁，共五十六頁，2022年，8月28日

NSCLC2-3線治療

第五十一頁，共五十六頁，2022年，8月28日Survivalprobability(%)Time(months)10075502500 5 10 15 20 25 30

HR=0.73(0.60–0.87),p=0.001

特羅凱組較安慰劑組相對降低27％死亡風險特羅凱組提高了42.5%的中位生存率

特羅凱

(n=488)

安慰劑

(n=243)

MedianOS(months)

6.7

4.7BR.21研究：OSShepherd,etal.NEJM2005;TarcevaSPC第五十二頁，共五十六頁，2022年，8月28日BR-21:厄洛替尼vs安慰劑SheppherdNEJM2005,ZhuJCO20081008060402000 6 12 18 24 30monthsPatients(%)No.atRiskPlacebo 243 107 50 9 0 0Erlotibib 488 255 145 23 4 0P<0.001bystratifiedlog-ra