心臟疾病藥物和血脂調(diào)節(jié)藥

心臟疾病藥物和血脂調(diào)節(jié)藥第一頁，共六十九頁，2022年，8月28日心臟疾病及其治療藥物可分為：

充血性心率衰竭——強(qiáng)心藥

心律失?！剐穆墒СＫ?/p>

心絞痛——抗心絞痛藥

心臟疾?。喝祟惤】档牡谝粴⑹指甙l(fā)病率，高致殘率，高死亡率每年有約300萬人死于心臟疾病，平均每10s一人。第二頁，共六十九頁，2022年，8月28日第一部分心臟疾病藥物第一節(jié)強(qiáng)心藥Cardiotonicagents第二節(jié)抗心律失常藥Antiarrhythmicdrugs第三節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第三頁，共六十九頁，2022年，8月28日強(qiáng)心藥Cardiotonicagents

正性肌力藥Inotropicagents慢性或充血性心力衰竭（CHF）

嚴(yán)重的心肌收縮力損傷，心臟不能將血泵至外周部位，無法滿足機(jī)體代謝需要。正性肌力藥加強(qiáng)心肌收縮性血管擴(kuò)張劑、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降低前、后負(fù)荷第四頁，共六十九頁，2022年，8月28日強(qiáng)心藥的分類強(qiáng)心苷類Cardiacglycosides非苷類強(qiáng)心藥

β受體激動(dòng)劑磷酸二酯酶抑制劑鈣敏化劑第五頁，共六十九頁，2022年，8月28日I.強(qiáng)心苷類Cardiacglycosides作用機(jī)制臨床常用強(qiáng)心苷類結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系代表藥物：地高辛第六頁，共六十九頁，2022年，8月28日強(qiáng)心苷類作用機(jī)制抑制心肌細(xì)胞膜結(jié)合的Na+,K+-ATP酶（鈉泵）活性，使細(xì)胞內(nèi)Na+增多，K+減少，并經(jīng)Na+-Ca2+雙向交換進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，使心肌收縮加強(qiáng)。強(qiáng)心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，可用鉀鹽防止或緩解。第七頁，共六十九頁，2022年，8月28日臨床常用強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷Digitoxin地高辛Digoxin第八頁，共六十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系1)由糖苷基與配糖基兩部分組成2)糖苷基部分①以1,4-糖苷鍵連接②糖基本身并無活性，失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活第九頁，共六十九頁，2022年，8月28日常見糖苷基第十頁，共六十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系－23)配糖基部分①甾核立體構(gòu)象：順－反－順

第十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系－3②17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)卡烯內(nèi)酯Cardenolide蟾二烯羥酸內(nèi)酯Bufadienolide第十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系－417位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)變?yōu)?7位，則活性降低雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失；,不飽和氰基取代，保留活性第十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系－5羥基取代通常3位有OH，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為構(gòu)型則失活第十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系－5羥基取代通常14位有OH，若脫水成雙鍵（△8,14or△14,15）則失活。C14應(yīng)保持sp3雜化在甾核的其它位置上可引入OH第十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系－6角甲基通常10，13有兩個(gè)甲基，稱19-CH3和18-CH319-CH3氧化為19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化為19-COOH，則活性大大降低19-CH3脫除，活性大大降低第十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系－7⑤引入雙鍵△5,6和△16,17保留作用△8,9喪失強(qiáng)心作用第十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日強(qiáng)心苷類代表藥物地高辛Digoxin用于充血性心力衰竭及心房纖顫、房撲。治療窗狹窄。第十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日II.非苷類強(qiáng)心藥1受體激動(dòng)劑1-Adrenoceptoragonists磷酸二酯酶抑制劑PDEIPhosphodiesteraseinhibitors鈣敏化藥Calciumsensitizers第十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日1受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥多巴胺Dopamine加快心律副作用多巴酚丁胺Dobutamine口服無效第二十頁，共六十九頁，2022年，8月28日1受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥扎莫特羅Xamoterol普瑞特羅Prenalterol雙重作用，不適用于重癥CHF選擇性1受體激動(dòng)劑第二十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日磷酸二酯酶抑制劑類強(qiáng)心藥作用機(jī)制：PDE以多種同工酶形式存在于人體細(xì)胞中，其中位于心肌細(xì)胞膜上的PDE-Ⅲ對于cAMP具有高親和性和專一性。PDE-Ⅲ是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制將增加胞內(nèi)cAMP的量，高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放，促Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達(dá)到強(qiáng)心的目的。藥用：選擇性PDE-Ⅲ抑制劑第二十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日磷酸二酯酶抑制劑類強(qiáng)心藥氨力農(nóng)Amrinone米力農(nóng)Milrinone第二十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日鈣敏化劑類強(qiáng)心藥作用機(jī)制：不增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，而是增加心肌纖維絲對鈣離子的敏感性。第二十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)強(qiáng)心藥Cardiotonicagents第二節(jié)抗心律失常藥Antiarrhythmicdrugs第三節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第一部分心臟疾病藥物第二十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗心律失常藥

Antiarrhythmicdrugs作用機(jī)制分類發(fā)展構(gòu)效關(guān)系第二十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日心肌細(xì)胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運(yùn)零電位閾電位靜息電位動(dòng)作電位細(xì)胞膜通過影響心肌細(xì)胞膜的離子通道，改變離子流而改變心肌細(xì)胞的電生理特征。第二十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日2.抗心率失常藥的分類傳統(tǒng)分類I類：鈉通道阻滯劑，IA，IB，ICII類：-受體拮抗劑III類：延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物（鉀通道阻斷劑）IV類：鈣拮抗劑第二十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗心率失常藥的作用及分類：分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動(dòng)作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動(dòng)作電位時(shí)間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動(dòng)作電位時(shí)間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動(dòng)脈電位時(shí)程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流第二十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日2.抗心率失常藥的分類－2按作用機(jī)制分類離子通道阻斷劑鈉通道阻斷劑鉀通道阻斷劑鈣拮抗劑-受體拮抗劑第三十頁，共六十九頁，2022年，8月28日3.鈉通道阻斷劑：IA類膜穩(wěn)定劑－1金雞納樹皮中提取的生物堿第三十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日Quinidine的體內(nèi)代謝第三十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日3.鈉通道阻斷劑：IA類－2生物電子等排原理在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。第三十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日3.鈉通道阻斷劑：IB類提高顫動(dòng)閾值－1R藥名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因Methyllidocaine神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定作用第三十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日3.鈉通道阻斷劑：IC類減慢傳導(dǎo)－1成鹽，醋酸氟卡尼第三十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日4.鉀通道阻斷劑作用機(jī)制：選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長動(dòng)作電位時(shí)程。藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：副作用：第三十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)強(qiáng)心藥Cardiotonicagents第二節(jié)抗心律失常藥Antiarrhythmicdrugs第三節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第一部分心臟疾病藥物第三十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗心絞痛藥物的作用心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血和缺氧綜合征。改善心肌的血氧供需矛盾與消除冠狀動(dòng)脈痙攣是目前治療心絞痛的藥理基礎(chǔ)。通過舒張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動(dòng)脈供血通過舒張靜脈，減少回心血量、降低前負(fù)荷舒張外周小動(dòng)脈、降低血壓，減輕后負(fù)荷，降低心室壁肌張力，減慢心率及降低心肌收縮性等降低心肌對氧的需求第三十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗心絞痛藥阻斷鈣拮抗劑NO供體類發(fā)展機(jī)制代表第三十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗心絞痛藥Antianginaldrugs硝酸酯及亞硝酸酯類鈣拮抗劑Calciumantagonists-受體阻斷劑-Blockers（見抗腎上腺素藥物）第四十頁，共六十九頁，2022年，8月28日I.硝酸酯及亞硝酸酯類發(fā)展作用比較作用機(jī)制代表藥物第四十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日1857年進(jìn)入臨床第四十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日第四十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日第四十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日硝酸酯及亞硝酸酯類作用比較藥物給藥方式起效時(shí)間min作用時(shí)間min亞硝酸異戊酯吸入0.51硝酸甘油舌下230丁四硝酯口服15360硝酸異山梨酯口服15560戊四硝酯口服205.560第四十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日NO

——心血管系統(tǒng)的信息分子1992：NO被美國SCIENCE雜志評選為當(dāng)年的明星分子（moleculeoftheyear）1998：諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（美國：FurchgottRF,IhnarroLJ,MuradF）第四十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日NO舒張血管作用過程血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子NO（EDRF）彌散血管平滑肌細(xì)胞NO激活鳥苷酸環(huán)化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活第四十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日硝酸酯及亞硝酸酯類作用機(jī)制硝酸酯類硝酸酯受體（－SH）（血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH第四十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日硝酸酯及亞硝酸酯類代表藥物爆炸性，不宜以純品放置和運(yùn)輸；舍下含服，避免肝臟首過效應(yīng)；起效快。第四十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日硝酸酯及亞硝酸酯類代表藥物單硝酸異山梨酯Isosorbidemononitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-mononitrate硝酸異山梨酯的活性代謝物，藥動(dòng)性質(zhì)更優(yōu)爆炸性，水解性常溫干燥穩(wěn)定，遇酸、堿、熱易水解體內(nèi)部分分子水解產(chǎn)生異山梨醇用于冠心病的治療和預(yù)防心絞痛發(fā)作第五十頁，共六十九頁，2022年，8月28日第二部分血脂調(diào)節(jié)藥

(抗動(dòng)脈粥樣硬化藥)

（PlasmaLipidsRegulators）第五十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日血漿脂蛋白Lipoprotein血脂包括：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游離脂肪酸等結(jié)合成脂蛋白于血液中運(yùn)轉(zhuǎn)脂蛋白分為五種：乳糜微粒CM極低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL第五十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日Antihyperlipoproteinemicdrugs分類及發(fā)展1)降低甘油三酯和VLDL:苯氧乙酸類及其構(gòu)效關(guān)系煙酸類2)降低膽固醇和LDL:羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類膽汁酸螯合劑第五十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－1羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要條件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一個(gè)烷基取代亦有活性異味，刺激性

第五十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－2分子的芳基部分保證了親脂性，并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補(bǔ)。增加苯基數(shù)目，活性有增強(qiáng)的趨勢第五十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－3大部分有效藥物在苯環(huán)對位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基團(tuán)置換，降脂活性并無改變。取代基也并非必須在對位。第五十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－4芳環(huán)對位的其它取代基，特別是環(huán)烷基，能增強(qiáng)對乙酰輔酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游離脂肪酸的合成。第五十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－5在氯貝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能顯著降低甘油三酯水平第五十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日（一）苯氧乙酸類降血酯藥及其構(gòu)效關(guān)系－6以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用第五十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日（二）煙酸類降血酯藥－11、環(huán)上取代物：第六十頁，共六十九頁，2022年，8月28日（二）煙酸類降血酯藥－22、酯類前藥第六十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日（二）煙酸類降血酯藥－33、煙酸類似物4、與苯氧乙酸類拼合物第六十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日（三）羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

HMG-CoAreductaseinhibitors羥甲戊二