喹諾酮類藥物藥理與安全性肖永紅課件

喹諾酮類藥物

—藥理與不良反應(yīng)肖永紅PartIPharmacology氟喹諾酮類藥物IsolatesCiproOfloLevoMoxiS.pneumoniaeCIP-S1210.25S.pneumoniaeCIP-R6432164H.influenzae0.0160.060.030.06M.catarrhalis0.030.1250.1250.125S.aureusCIP-S0.50.50.250.06S.aureusCIP-R>12832164P.aeruginosaCIP-S0.5428P.aeruginosaCIP-R128>128>128>128M.pneumoniae410.50.125常用氟喹諾酮類體外抗菌活性(MIC90)氟喹諾酮類對E.coli活性比較E.coli(100)MIC(mg/L)%SusceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin≤0.03-0.12≤0.030.03100Moxifloxacin≤0.03-0.250.030.06100Gatifloxacin≤0.03-0.50.060.12100Levofloxacin≤0.03-0.120.030.03100Pip/tazobactam0.12->1280.5490Imipenem≤0.03-0.50.120.25100K.Pneumoniae(40)MIC(mg/L)%susceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin≤0.03-1.00.060.12100Moxifloxacin0.06-2.00.251100Gatifloxacin0.06-2.00.52100Levofloxacin≤0.03-1.00.060.25100Pip/tazobactam0.12-64.01890Imipenem≤0.03-1.00.120.5100氟喹諾酮類對K.pneumoniae活性比較不同細菌對左氧沙星的耐藥情況30%藥物單次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080環(huán)丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935常用氟喹諾酮類藥物PK比較不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin喹諾酮類藥物PK/PD2/7/202311ABPK/PD環(huán)丙沙星治療感染與AUC0-24/MIC關(guān)系A(chǔ)UC0-24/MICEffectiverates2/7/202313ABPK/PD1.抗生素的抗菌活性隨藥物濃度增加而增加

2.臨床用藥目的：取得抗生素Cmax/MIC>10；AUC/MIC≥125

3.這類藥物有：氨基甙類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉素。濃度依賴性抗菌作用2/7/202314ABPK/PD第四代:moxifloxacingatifloxacinSitafloxacingemifloxacin第三代:grepafloxacin(第二組)levofloxacinsparfloxacin第三代:ofloxacin(第一組)norfloxacinciprofloxacin第二代:pipemidicacid第一代:nalidixicacid腸桿菌銅綠假單胞菌非典型菌陽性菌厭氧菌喹諾酮類分類泌尿道感染全身感染藥物不良反應(yīng)&分類藥物不良反應(yīng):指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng).分類:量效關(guān)系密切型;量效關(guān)系不密切型;長期用藥致病型;藥后效應(yīng)型.FQ中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)輕中度不良反應(yīng)頭昏\頭疼眩暈失眠視覺異常重度不良反應(yīng)神志異?；糜X抽搐/驚厥Drug,2002,62:13-59CID1999,28:352-364FQCNS不良反應(yīng)機制與率抑制GABA與受體結(jié)合,刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng),與其7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān);其他途徑:N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活;興奮性氨基酸受體激活發(fā)生率:Trova>Norf,Gati,Moxi>Spar>Cipro>Oflo>Levotorsadesdepointes(TdP)多因素效應(yīng)氟喹諾酮藥物對hERGIC50值比較AgentsCYP底物CYP抑制劑依據(jù)腎功能調(diào)整劑量hERGIC50（human）CIPROFLOXACINX1A2YES966GATIFLOXACINXXYES130,329GEMIFLOXACINXXYES260GREPAFLOXACINX1A2NO93LEVOFLOXACINXXYES430,827,915MOXIFLOXACINXXNO65,129,354SPARFLOXACINXXYES18-37ClinicalInfectiousDiseases2006;43:1603–11肝損害表現(xiàn):轉(zhuǎn)氨酶升高黃疸肝衰竭

藥物:曲伐沙星:撤市所有藥物均有,程度不同而已氟喹諾酮藥物肝損害司帕沙星(1800mg/kg)在不同組織濃度測定

AAC1998,6:1470-1475環(huán)丙沙星/氧氟沙星對人體關(guān)節(jié)軟骨作用的體外研究

AAC1997,11:2562-2565喹諾酮類對人體軟骨細胞有體外毒性喹諾酮類體外孵育14天,顯微鏡下測量軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡數(shù),藥物與對照間差異明顯,不同藥物間沒有差異副作用喹諾酮(頻率)危險人群嚴重肝損傷曲伐(0.006%)嚴重CNS左氧：意識錯亂(0.026%)

氟羅：失眠(8%)合用NSAID或CYP450抑制劑QT間期延長司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6