第九章 二室模型

第九章多室模型

(TWOCOMPARTMENTMODEL)

經(jīng)吸收的藥物向體內(nèi)各組織分布時，是通過血液循環(huán)進行的。藥物通過毛細血管壁的速度取決于血流循環(huán)速度和毛細血管壁的通透性。部位腎肝靜脈肝門靜脈心腦皮膚脂肪血流量（ml/100g.min）4502075705551血液循環(huán)狀況對藥物分布的影響一般說來，血流豐富的器官和組織（如心肝脾肺腎和血液），藥物分布平衡快，為中央室，而其他組織（肌肉、骨骼、脂肪等）周邊室。對于脂溶性藥物，腦組織可能成為中央室。藥物的消除主要發(fā)生在中央室。三室模型由一個中央室和兩個周邊室組成。靜脈注射

血管外給藥模型建立血藥時關(guān)系參數(shù)計算第一節(jié)靜脈注射模型的建立k21k12CentralcompartmentPeripheralcompartmentk10DoseK10藥物從中央室消除的一級速度常數(shù)K12藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運的一級速度常數(shù)K21藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運的一級速度常數(shù)模型參數(shù)XCX0K12XPK21K10中央室轉(zhuǎn)運方程周邊室轉(zhuǎn)運方程中央室藥量與時間的關(guān)系α分布速度常數(shù)或快配置速度常數(shù)β分布完成后的消除速度常數(shù)或慢配置速度常數(shù)混雜參數(shù)α+β=k12+k21+k10α?β=k21?

k10其中所以Vc

中央室的表觀分布容積令：此為二室模型靜注C-t關(guān)系式。血藥濃度與時間的關(guān)系為參數(shù)的計算

基本參數(shù)A、α、

B、β

C0、Vc

模型參數(shù)k21、

k12、

k10

半衰期基本參數(shù)A、α、

B、β（殘數(shù)法）

以尾部數(shù)據(jù)作lgC-t圖，得一直線，斜率為：-β/2.303尾部直線外推，縱軸截距為lgB，由其反對數(shù)可得B。

實測濃度減外推濃度得殘數(shù)濃度，殘數(shù)濃度的lgC對t作圖，得一直線，斜率為-α/2.303，縱軸截距為lgA。兩邊取對數(shù)分布相消除相tlgC-β/2.303

-α/2.303lgBlgA半衰期1.Thehalf-lifeofβ：2.Thehalf-lifeofα：t1/2（β）

=0.693/β

t1/2

（α）=0.693/αC0的計算（零時間的血藥濃度）當t=0時，中央室的表觀分布容積Vc的計算X0為靜注劑量模型參數(shù)k12、k21、k10的計算AUC其它藥動學(xué)參數(shù)的求算總清除率CL清除率計算不用考慮隔室模型，與單室模型相似。β表示總消除速率常數(shù)，Vβ表示總表觀分布容積。也可用下式表示例題多柔比星靜脈注射40mg后符合二室模型，靜脈注射后不同時間點的血藥濃度數(shù)據(jù)如下:t(h)0.050.080.170.51361224C(ug/ml)2053.81712.21064.7200.949.934.527.116.76.4請求以下參數(shù)：A、B、α、β、t1/2(α)、t1/2(β)、Vc、k21、k10、k12、AUC、CL.第二節(jié)靜脈滴注k21k12CentralcompartmentPeripheralcompartmentk10k0模型的建立XCK12XPK21K10k01.滴注期間的血藥濃度-時間關(guān)系（T=t)此為二室模型靜脈滴注給藥血藥濃度經(jīng)時過程公式。將上式展開、通分整理得：上式為滴注時血藥濃度與時間的關(guān)系曲線，反映了滴注開始后血藥濃度隨時間而增加的情況。即為雙室模型靜脈滴注穩(wěn)態(tài)濃度求算公式。穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：設(shè)計靜脈滴注速度（k0)?？偙碛^分布容積V由上式可得：2.靜滴停止后的血藥濃度-時間關(guān)系（t=T+t′)即為靜脈滴注結(jié)束后血藥濃度與時間的關(guān)系。設(shè)：即滴注結(jié)束后，在一定時間內(nèi)采血，測定血藥濃度，根據(jù)殘數(shù)法可求得基本參數(shù)R、S、α、β，再進一步求出模型參數(shù)k12、k21、k10，V等。第三節(jié)血管外給藥模型的建立k21k12CentralcompartmentPeripheralcompartmentk10kaThesiteofabsorptionX0血藥濃度與時間的關(guān)系上式為二室模型血管外給藥后，血藥濃度隨時間的變化規(guī)律，上述參數(shù)表示的意義同靜脈注射。上式經(jīng)拉氏變換可得血藥濃度-時間曲線Ctabca：吸收相b:分布相c:消除相血藥濃度與時間的關(guān)系其中1.求β、M、α、L、ka、N（殘數(shù)法）

作lgC-t圖，尾端為一直線，斜率為：-β/2.303，縱軸截據(jù)為lgM，由其反對數(shù)可得M。為第一殘數(shù)濃度值。

作lgCr1-t圖，尾端為一直線，斜率為：-α/2.303，縱軸截據(jù)為lgL，由其反對數(shù)可得L。為第二殘數(shù)濃度。Lg-NlgLlgMKa>>α>>β2.模型參數(shù)（1）k12、k21、k10Vc半衰期吸收相分布相消除相AUC清除率總表觀分布容積Vβ3.L-R法求ka第四節(jié)三室模型靜脈注射XCK12XPK21K10XdTK13K31三室模型靜血藥濃度時間關(guān)系為脈注射上市可簡化為隔室模型的判別作圖判斷殘差平方和判斷擬合度判斷AIC法1.作圖判斷以血藥濃度的對數(shù)對時間作圖進行判斷，如靜脈注射后，以lgC對t作圖，如為一條直線，則可能是單室模型，否則，為多室模型。t(h)0.0170.050.0830.1250.250.51234C(ug/ml)33.610.789.766.314.823.943.323.282.942.68如：加替沙星對健康家兔進行靜脈注射，劑量為40mg/kg，分別在不同時間采集血液，測得血藥濃度如下：作圖法初步判斷該藥不是一室模型，屬于多室模型藥物。Log-c對t作圖得2.殘差平方和判斷殘差平方和記為SUM，公式為：

Ci為實測濃度值，是按某一模型計算出來的理論血藥濃度值，SUM值越小越好。將上述數(shù)據(jù)按雙室靜注模型處理．得其藥物動力學(xué)方程為：殘差平方和將上述數(shù)據(jù)按三室靜注模型處理．得其藥物動力學(xué)方程為：殘差平方和故該藥物屬于三室模型。3.用擬合度（r2）進行判斷r2計算公式為：r2值越大，說明所選擇的模型與該藥有較好的擬合度。上例按二室模型處理得r2＝0.997345而按三室模型處理得

r2=0.997497因為0.997497>0.997345,故系三室模型。與上述判斷結(jié)果是一致的。四、AIC法公式為：N為實驗數(shù)據(jù)的個數(shù)，Re為殘差平方和，P為所設(shè)模型參數(shù)的個數(shù)。其中：AIC值越小，則該模型擬合越好。例：磺胺噻唑家兔靜脈注射測定各時間的血藥濃度如下t(h)0.0330.0830.1670.3330.511.522.533.5C(ug/ml)766659470300239180160145132123112按一室模型計算得：按二室模型計算得：根據(jù)A1C最小原則，本產(chǎn)品符合靜注二室模型。按三室模型計算得：二室模型習(xí)題1.靜脈注射某藥物100mg后，測得血藥濃度數(shù)據(jù)如下：t(h)0.250.511.52481216C(ug/ml)43322014116.52.81.20.52求α、β、A、B、k10、K12、k21、C0、Vc、t1／2（β）2.靜脈注射75mg氨砒酮后，由血藥濃度數(shù)據(jù)獲得該藥的藥物動力學(xué)方程如下：（C單位為ug／ml，