動脈粥樣硬化的形成、危害及干預(yù)措施2

動脈粥樣硬化的形成、危害及干預(yù)

馬姣姣

AS的特點(diǎn)動脈粥樣硬化的特點(diǎn)是受累動脈的病變從內(nèi)膜開始，先后有多種病變合并存在，包括局部有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成斑塊，并有動脈中層的逐漸退變，繼發(fā)性病變尚有斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成。動脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌癥21%心血管疾病50%糖尿病3%瘧疾2%慢性呼吸道疾病11%結(jié)核病8%中國每年有300萬人死于CVD（占總死亡的45%）缺血性卒中/TIA心絞痛心肌梗死心源性猝死外周動脈疾病動脈粥樣硬化累及全身，危害巨大2006年中國慢性病報(bào)告腦血管疾病死亡人數(shù)：1,394,971冠狀動脈疾病死亡人數(shù)：514,749CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339中國慢性病報(bào)告（2006）數(shù)據(jù)來源：1991-2000年全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)資料AS的分型：I型：脂質(zhì)點(diǎn)。動脈內(nèi)膜出現(xiàn)小黃點(diǎn)，為小范圍的巨噬細(xì)胞含脂滴形成泡沫細(xì)胞積聚。II型：脂質(zhì)條紋。動脈內(nèi)膜見黃色條紋，為巨噬細(xì)胞成層并含脂滴，內(nèi)膜有平滑肌細(xì)胞也含脂滴，有T淋巴細(xì)胞浸潤。III型：斑塊前期。細(xì)胞外出現(xiàn)較多脂滴，在內(nèi)膜和中膜平滑肌層之間形成脂核，但尚未形成脂質(zhì)池。IV型：粥樣斑塊。脂質(zhì)積聚多，形成脂質(zhì)池，內(nèi)膜結(jié)構(gòu)破壞，動脈壁變形。V型：纖維粥樣斑塊。為動脈粥樣硬化最具特征性的病變，呈白色斑塊突入動脈腔內(nèi)引起管腔狹窄。斑塊表面內(nèi)膜被破壞而由增生的纖維膜（纖維帽）覆蓋于脂質(zhì)池之上。病變并可向中膜擴(kuò)展，破壞管壁，并同時有纖維結(jié)締組織增生，變形壞死等繼發(fā)病變。VI型：復(fù)合病變。為嚴(yán)重病變。由纖維斑塊發(fā)生出血、壞死、潰瘍、鈣化和附壁血栓所形成。粥樣斑塊可因內(nèi)膜表面破潰而形成所謂粥樣潰瘍。破潰后粥樣物質(zhì)進(jìn)入血流成為栓子。動脈粥樣硬化：伴隨一生的風(fēng)險(xiǎn)PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.10歲開始30歲開始40歲開始脂質(zhì)沉積為主平滑肌細(xì)胞和膠原血栓出血50歲開始LDL-C斑塊CV事件斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)事件從易損斑塊到穩(wěn)定斑塊Libby,P.NatureMedicine1:17-18,1995正常動脈易損斑塊穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜中膜外膜纖維帽脂核淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞管腔纖維帽薄脂核大炎癥細(xì)胞多平滑肌細(xì)胞少纖維帽厚脂核較小炎癥細(xì)胞少細(xì)胞外機(jī)制多血管緊張素II胰島素抵抗？氧化應(yīng)激？血壓斑塊“穩(wěn)定化”的途徑全面深入認(rèn)識心血管危險(xiǎn)因素和血管疾病吸煙糖尿病高血壓血脂異常氧化應(yīng)激炎癥內(nèi)皮功能失調(diào)心血管疾病MasonRPandJacobRFRoss.NEnglJMed.1999;340:115-126.氧化應(yīng)激&炎癥內(nèi)皮功能失調(diào)Ross.NEnglJMed.1999;340:115-126內(nèi)皮通透性白細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮粘附功能白細(xì)胞粘附巨噬細(xì)胞聚集脂核形成纖維帽形成早在19世紀(jì)，病理學(xué)家尼古拉·安尼茨科夫(NicolaiAnitschkow)就首次通過兔高脂飲食模型發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化是由膽固醇引發(fā)。

確定了參與動脈粥樣硬化的幾種細(xì)胞類型平滑肌細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞提出“無膽固醇無動脈粥樣硬化”

AnitschkowNN,ChatalovS(1913)."überexperimentelleCholesterinsteatoseundihreBedeutungfürdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse".ZentralblAllgPathol24:1-9.

AnitschkowNN(1913)."überdieVer?nderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerCholesterinsteatose".BeitrPatholAnat56:379-404.NicolaiAnitschkow

(1885–1964)

LDL-C是動脈粥樣硬化的病因，是冠心病的首要危險(xiǎn)因素。干預(yù)膽固醇是抗動脈粥樣硬化不可缺少的措施血脂異常引起動脈粥樣硬化的機(jī)制高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化間的關(guān)系由以下研究證實(shí)動物實(shí)驗(yàn)；人體動脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究；臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測;遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心?。涣餍胁W(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)；大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)的結(jié)果。CRP=C反應(yīng)蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損LDL-C：動脈粥樣硬化的啟動因子動脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進(jìn)展性疾病從上圖可知，動脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進(jìn)展性疾病。我們剛才提到，LDL-C進(jìn)入內(nèi)皮是整個鏈條的開始，LDL-C是動脈粥樣硬化的啟動因子。LDL進(jìn)入內(nèi)皮下，吸引單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁，并引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，單核巨噬細(xì)胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞死亡后釋放游離的LDL，形成脂質(zhì)核心。平滑肌細(xì)胞的移行和增殖以及纖維組織的沉積使斑塊體積不斷增大，并引起結(jié)構(gòu)的變化使斑塊被纖維帽覆蓋。當(dāng)斑塊破裂時，脂質(zhì)核心里的致血栓物質(zhì)就被暴露在血液中，引起急性血栓栓塞，造成心肌梗死甚至猝死。

LDL-C進(jìn)入內(nèi)皮下從LDL進(jìn)入內(nèi)皮下開始，動脈粥樣硬化進(jìn)程開始啟動。這張圖片顯示了LDL進(jìn)入內(nèi)皮下的過程。在有高血壓、吸煙、高血糖等危險(xiǎn)因素存在時，內(nèi)皮功能損傷越重，LDL-C越易進(jìn)入內(nèi)皮。LDL-C內(nèi)皮氧化應(yīng)激斑塊不穩(wěn)定泡沫細(xì)胞形成單核細(xì)胞遷移內(nèi)皮粘附化學(xué)趨化因子自由基生成AdaptedfromWalterMF,MasonRP.JACC44:1996;2004氧化的LDL正常LDLLDL氧化導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定LDL致動脈粥樣硬化

HDL抗動脈粥樣硬化黏附分子內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細(xì)胞LDLLDLMCP-1巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子泡沫細(xì)胞被修飾的LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達(dá)HDL促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)單核細(xì)胞HDL主要通過影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮作用BenjaminJ.AnsellAmJCardiol.2007;100[suppl]:3N-9N與HDL“好”“壞”之變密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)學(xué)改變血清淀粉樣蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL顆?！齛poA-1、apoA-2↓對氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶

“好”“壞”HDL，扮演角色截然不同“好”HDL：正常的、抗炎癥HDL-C對膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)有作用控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL-C進(jìn)行膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705“壞”HDL：受損的、促炎癥HDL-C膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化作用促進(jìn)MCP-1和粘附分子生成在下列因素作用下，HDL也會變“壞”VanLentenBJ,etal.JClinInvest.1995;96:2758–2767VanLentenBJ,etal.Circulation2001;103:2283–2288.AnsellBJ,etal.Circulation2003;108:2751–2756.McMahonM,etal.ArthritisRheum2006;54:2541–2549.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705冠脈粥樣硬化

DM

血液透析高飽和脂肪酸飲食感染類風(fēng)濕手術(shù)

SLE……Torcetrapib的研究對現(xiàn)實(shí)的意義低HDL-C可能是CHD的預(yù)測因子，但HDL-C升高不一定能降低CHD的危險(xiǎn)性發(fā)展以HDL為目標(biāo)的治療方法時，應(yīng)更多關(guān)注HDL的功能，而不單純是HDL-C水平HDL的“質(zhì)”比HDL的“量”更重要CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705用IMPACTModel來分析從1984到1999年北京冠心病死亡變化

冠心病死亡增加77%來源于膽固醇水平的升高死亡增加1822例歸因于危險(xiǎn)因素的變化

危險(xiǎn)因素的增加

膽固醇77%

糖尿病19%

BMI

4%

吸煙1%

治療改善減少的死亡AMI治療 41%降壓治療 24%二級預(yù)防 11%心衰 10%心絞痛應(yīng)用阿司匹林治療10%心絞痛:CABG&PTCA2%20001984治療改善減少了642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244抗動脈粥樣硬化的治療目前臨床上最常用的藥物為：他汀類藥物他汀的作用途徑

他汀降低LDL-CReductioninchylomicronandVLDLremnants,IDL,LDL-CRestoreendothelialfunctionMaintainSMCfunctionAnti-inflammatoryeffectsDecreasedthrombosis管腔脂核巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞降低乳糜微粒、VLDL殘基、IDL、LDL-C修復(fù)內(nèi)皮功能維持平滑肌細(xì)胞功能抗炎減少血栓形成他汀的多效性他汀通過下列機(jī)制穩(wěn)定斑塊:改變斑塊成分和穩(wěn)定性調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗凝抗氧化大量臨床證據(jù)證明他汀降低心血管事件與降LDL-C以外的作用有關(guān)LiaoJK.A