帕金森氏病現(xiàn)代治療

帕金森氏病現(xiàn)代治療第一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日為什么帕金森病那么重要呢?流行病學(xué)認(rèn)為帕金森病是常見的神經(jīng)疾病.患病率：84－270人/10萬(wàn)人發(fā)病率：全世界范圍內(nèi)5－24人/10萬(wàn)人疾病發(fā)生：常見于50至70歲人群;40歲以下僅占

4－10%;30歲以下人群中少見發(fā)病率與患病率隨著年齡的增長(zhǎng)也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。第二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日帕金森病:體征與癥狀運(yùn)動(dòng)功能障礙：運(yùn)動(dòng)不能/運(yùn)動(dòng)緩慢：表情減少、發(fā)聲過弱、面具臉（翻身、碎步）僵直呈齒輪樣震顫：靜息性或姿勢(shì)性低頻率（4－6次/秒）姿勢(shì)反射消失：前沖步態(tài)、后沖步態(tài)、側(cè)沖步態(tài)、跌倒自主神經(jīng)障礙：脂溢性皮炎、多汗、吞咽困難、便秘、性功能障礙、尿頻、直立性低血壓心理：反應(yīng)遲鈍、抑郁、精神異常、癡呆第三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日我們能做些什么？

帕金森病的治療方案選擇預(yù)防無確定的治療方案對(duì)癥治療藥物治療手術(shù)治療：深部腦刺激理療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)治療（試驗(yàn)性）移植神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子第四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日帕金森病藥物治療的里程碑1867－1892

抗膽堿能草藥：顛茄浸膏1939－1949

合成抗膽堿能藥1951

阿樸嗎啡1961/62

左旋多巴替代物1967

左旋多巴高劑量1967

羥色氨酸脫羧酶抑制劑1968－1969

金剛烷胺1974

早期多巴胺受體激動(dòng)劑第五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日1975

司來吉蘭（單胺氧化酶B抑制劑）1979－1998

新多巴胺受體激動(dòng)劑的引入（麥角乙脲、培高利特、雙氫麥角隱亭、卡麥角林、羅平尼咯、普拉克索）1997

丁雙苯哌啶1998

兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（柯丹）

第六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日帕金森病的藥物治療：

我們擁有什么？左旋多巴（50，100，200mg）＋5－羥色氨酸脫羧酶抑制劑（芐絲肼、甲基多巴肼）左旋多巴＋甲基多巴肼→美多巴左旋多巴＋卡比多巴→息寧新療法：左旋多巴＋甲基多巴肼＋恩他卡朋（柯丹);

持續(xù)十二指腸內(nèi)左旋多巴第七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日多巴胺受體激動(dòng)劑：麥角類：溴麥角環(huán)肽<30mg，卡麥角林<6mg，培高利特<4.5mg非麥角類：羅平尼咯<24mg，普拉克索<4.5mg，吡貝地爾<200mg；阿樸嗎啡（持續(xù)）新療法：羅替戈汀補(bǔ)片兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：恩他卡朋100－200mg/劑，阻斷左旋多巴降解，也許能抑制長(zhǎng)期并發(fā)癥。新療法：在嚴(yán)格限制下服用托卡朋第八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日單胺氧化酶B抑制劑：司來吉蘭5－10mg抑制多巴胺降解新療法：雷沙吉蘭（神經(jīng)保護(hù)作用）金剛烷胺：每天最大劑量300mg；200mg注射，緩解運(yùn)動(dòng)障礙抗膽堿能藥物：對(duì)于震顫主導(dǎo)型：苯海索<6mg，甲哌噻噸<15mg，Cave（！）癡呆；在嚴(yán)格控制下服用丁雙苯哌啶第九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日MAO-B抑制劑SelegilineZydisselegilineLazabemide（Roche）RasagilineMesylate第十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日多巴胺受體激動(dòng)劑消除半衰期藥物t?(h)溴隱亭培高利特LixurideCabergoline3~7271.3~2.563~110Apomorphine0.5~1.0PramipexoleRopinirole8~126第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日我們應(yīng)該怎樣做？

德國(guó)神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)的指導(dǎo)方針第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日年齡小于70歲且無相關(guān)并發(fā)癥的初始治療標(biāo)準(zhǔn)治療方案多巴胺受體激動(dòng)劑的單藥療法用于伴有輕度合并癥病人的選擇治療方案

金剛烷胺/單胺氧化酶B抑制劑若需要快速起效時(shí)的治療方案左旋多巴4－6周后加用多巴胺受體激動(dòng)劑第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日年齡小于70歲且無相關(guān)并發(fā)癥的持續(xù)治療足夠劑量的多巴胺受體激動(dòng)劑的單一療法左旋多巴的聯(lián)合療法

目標(biāo)：低左旋多巴劑量其它聯(lián)合療法：

個(gè)人決定

→禁止多藥物療法

第十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日普拉克索在帕金森初期階段

可改善機(jī)能第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日普拉克索明顯推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

（多巴胺受體激動(dòng)劑，4年）與隨機(jī)服用左旋多巴的病人相比，普拉克索可將接受初步治療的病人四年后患運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的機(jī)率降低30％以上。第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日普拉克索明顯推遲運(yùn)動(dòng)障礙與隨機(jī)服用左旋多巴的病人相比，普拉克索可將接受初步治療的病人四年后患運(yùn)動(dòng)障礙的機(jī)率降低50％以上。第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日年齡大于70歲或伴有相關(guān)并發(fā)癥的所有年齡階段病人的初始治療標(biāo)準(zhǔn)治療方法

左旋多巴單一療法有輕微癥狀的病人的選擇治療方案金剛烷胺/單胺氧化酶B抑制劑注意：避免多種病患者出現(xiàn)不良反應(yīng)第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日年齡大于70歲或伴有相關(guān)并發(fā)癥的所有年齡階段病人的持續(xù)治療左旋多巴單一療法繼續(xù)用于老年患者以及多種病患者聯(lián)合療法

對(duì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的病人合并用藥（如：受體激動(dòng)劑，或者兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日帕金森病：晚期治療并發(fā)癥

（3－10年或更長(zhǎng)時(shí)間以后）劑末現(xiàn)象開－關(guān)現(xiàn)象運(yùn)動(dòng)障礙精神異常第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日波動(dòng)現(xiàn)象的控制步驟1

運(yùn)動(dòng)行為的分析（日記）步驟2

用藥的個(gè)人調(diào)整第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退的控制患者年齡小于70歲多巴胺受體激動(dòng)劑（70歲以上患者低劑量?。┳笮喟秃蛢翰璺友跷患谆D(zhuǎn)移酶抑制劑的聯(lián)合用藥左旋多巴夜間釋緩，早上服用可溶片劑小劑量多次服藥（最多使用8劑量）單胺氧化酶B抑制劑吸收的改善飯前30分鐘或飯后60分鐘服用少食多餐限制蛋白質(zhì)攝入胃動(dòng)力藥，如多潘立酮類

第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日陣發(fā)開－關(guān)現(xiàn)象的控制開－關(guān)可溶左旋多巴片劑阿樸嗎啡持續(xù)十二指腸內(nèi)左旋多巴注入深層腦刺激僵直若藥物最優(yōu)化無效：外部刺激，步態(tài)訓(xùn)練注意：“開”－僵硬（極少數(shù)情況下）：藥物不再增長(zhǎng)，深部腦刺激第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日左旋多巴的十二指腸內(nèi)持續(xù)應(yīng)用大多數(shù)單一療法：個(gè)人處方劑量可以調(diào)整，以2mg為一個(gè)單位進(jìn)行可控制、有步驟地泵入減少斷開次數(shù)以及減輕運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)每日花費(fèi)：100歐元其它藥物可不選用（10－25歐元）第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日多巴胺受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn)直接刺激突觸后膜的多巴胺受體不產(chǎn)生氧化自由基在胃腸道和血腦屏障與飲食中的氨基酸類無運(yùn)輸競(jìng)爭(zhēng)比左旋多巴的半衰期長(zhǎng)第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日多巴胺受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn)左旋多巴不足反應(yīng)推遲或減少與左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)不能體內(nèi)外的神經(jīng)保護(hù)性物質(zhì)通過自身受體保護(hù)正在退化的突觸前神經(jīng)元第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日與麥角類和非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑相關(guān)的滲出和纖維化溴隱亭卡麥角林DHEC麥角乙脲培高利特普拉克索用于帕金森（氏）病治療的年代197919971989196819881997胸膜21512161040心包010080腹膜29011190合計(jì)24413271310第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的臨床相關(guān)性在多巴胺受體激動(dòng)劑中普拉克索有：最高的絕對(duì)生物藥效率，即人與人之間的血漿濃度的低差異性在肝內(nèi)代謝最低，即沒有與細(xì)胞色素P450同功酶的相關(guān)相互作用血漿蛋白結(jié)合率最低，即不與高蛋白化合物結(jié)合第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日多巴胺受體的分類D1家族受體亞型D1D5D2家族受體亞型D2D3D4D1,D2皮質(zhì)下的D3,D4,D5皮質(zhì)的第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日受體結(jié)合：選擇性（D2vsD1）普拉克索25000羅匹尼羅8375培高利特337溴麥角環(huán)肽136卡麥角林83麥角乙脲27﹡結(jié)合率的比例（K1值）：D1家族vsD2家族比例的大小表明了選擇性傾向于D2受體家族第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日選擇傾向于D2的臨床重要性所有的多巴胺受體激動(dòng)劑刺激D2受體普拉克索最傾向于選擇D2受體D2受體的刺激被認(rèn)為可改善運(yùn)動(dòng)主要癥狀；D1受體的刺激可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)不能

第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日受體結(jié)合：優(yōu)先性（D3vsD2）普拉克索7.8羅匹尼羅1.3培高利特0.8溴麥角環(huán)肽0.5卡麥角林0.4麥角乙脲0.2﹡結(jié)合率的比例（K1值）：D2亞型vsD3亞型比例的大小表明了傾向于D3亞型的優(yōu)先性第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日D3優(yōu)先性的臨床意義在中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的D3受體可能影響情緒和行為對(duì)D3受體的優(yōu)先作用可以解釋普拉克索的抗抑郁和焦慮的作用第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日多

巴

胺

代

謝酪氨酸多巴多巴胺酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶雙羥苯乙酸高香草酸（HVA）3-甲氧基-酪氨酸（3-MT）出胞COMTCOMT(突觸間隙）MAOCOMT：兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶MAO：?jiǎn)伟毖趸窶HPG:3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇3-O-甲基多巴（3-OMD）COMTMAO去甲腎上腺素腎上腺素MHPGMAOCOMT第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其分類1.膽堿類乙酰膽堿(ACh)；2.單胺類1)吲哚胺:五羥色胺(5-HT)；2)兒茶酚胺:多巴胺(DA),去甲腎上腺(NE)；3.組織胺4.氨基酸類γ氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。5.肽類P物質(zhì)，前列腺素等。第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日DA中樞DA的神經(jīng)通路：黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，起源于黑質(zhì)，主要向紋狀體背部投射，這一投射系統(tǒng)與機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能關(guān)系密切。除含有DA外，還含有另外的垂體遞質(zhì)，如膽囊收縮素（CCK）和神經(jīng)降壓素。新邊緣系統(tǒng)，起源于大腦腳腹側(cè)背蓋區(qū)的細(xì)胞群，向紋狀體的腹側(cè)投射，并有部分細(xì)胞發(fā)出纖維達(dá)到杏仁核、側(cè)膈區(qū)、梨狀皮層、內(nèi)嗅區(qū)和額葉皮層。此投射系統(tǒng)與人類情感活動(dòng)的關(guān)系比較密切。第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)包括下丘腦正中隆起的弓狀核、室周核和下丘腦核的細(xì)胞，投射到漏斗和垂體中后部。此系統(tǒng)主要與神經(jīng)內(nèi)分泌功能關(guān)系密切。第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日DA能受體：DA能受體至少可分為兩種亞型。D1通過激活Gs進(jìn)一步激活腺苷酸環(huán)化酶，而D2通過Gi與腺苷酸環(huán)化酶呈負(fù)性偶聯(lián)。許多抗精神病藥物對(duì)D1和D2都有親和力，但它們對(duì)D1的阻斷作用相當(dāng)弱，而對(duì)D2有很強(qiáng)的阻斷作用，并且，抗精神病藥物結(jié)構(gòu)雖有所不同，但它們治療精神病的效價(jià)以及引起錐體外系癥狀的程度與其阻斷D2受體的作用有很好的相關(guān)性，提示D2受體上有抗精神病藥物的治療作用位點(diǎn)。第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日DA的合成和降解：腦內(nèi)DA的前體物質(zhì)來源于食物中的酪氨酸，在限速酶酪氨酸羥化酶的作用下生成多巴，后者又在多巴脫羧酶的作用下生成DA。DA在腦內(nèi)主要在單胺氧化酶（MAO）的作用下降解成為高香草酸（HVA）并排出體外。酪氨酸多巴多巴胺雙羥苯乙酸高香草酸（HVA）出胞COMTMAO酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日去甲腎上腺素（NE）第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日NE的合成和降解：中樞NE合成的前體物質(zhì)亦為酪氨酸，以同樣的過程生成DA，在NE神經(jīng)元中存在著DA神經(jīng)元所不含有的多巴胺β羥化酶（DβH），DA在DβH的作用下，經(jīng)β位羥化反應(yīng)生成NE，中樞NE主要在MAO的作用下降解成為3－甲氧基－4－羥基苯乙二醇（MHPG）并排出體外。酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶MHPGMAOCOMT第四十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日五羥色胺（5－HT）的代謝5-HT的前體物質(zhì)是色氨酸，在5－HT神經(jīng)元內(nèi)，它在色氨酸羥化酶的作用下形成五羥色氨酸，后者在五羥色氨酸脫羧酶的作用下生成5－HT。中樞5－HT主要在MAO的作用下以五羥吲哚乙酸的形式降解并排出體外。第四十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日帕金森病晚期治療

第四十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日L－D