水系統(tǒng)設計、確認及日常監(jiān)控

水系統(tǒng)設計、確認及日常監(jiān)控水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理水系統(tǒng)的設計水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測目錄水系統(tǒng)概述水在制藥工業(yè)中是應用最廣泛的工藝原料，用做藥品的組成成份、溶劑、稀釋劑等。制藥用水作為制藥原料，各國藥典定義了不同質(zhì)量標準和使用用途的工藝用水，并要求定期檢測。水是良好的溶劑、尤其是純化水和注射用水，具有極強的溶解能力和極少的雜質(zhì)，廣泛用于制藥設備和系統(tǒng)的清洗。水極易滋生微生物并助其生長，微生物指標是其最重要的質(zhì)量指標，在水系統(tǒng)設計、安裝、驗證、運行和維護中需采取各種措施抑制其生長。各個國家和組織的GMP將制藥用水的制備和儲存分配系統(tǒng)視為制藥生產(chǎn)的關(guān)鍵系統(tǒng)，對其設計、安裝、驗證、運行和維護等提出了明確要求。其它原料、輔料、包裝材料是按批檢驗和放行的，而作為原料的制藥用水通常是通過管道連續(xù)流出的，隨時取用的，其微生物屬性等質(zhì)量指標通常無法連續(xù)地實時檢測到。通常是先使用到產(chǎn)品中，

若干天后才能知道其微生物指標是否合格。水系統(tǒng)生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性，是各國藥品監(jiān)管部門和制藥企業(yè)共同關(guān)注的重大問題。工藝用水法規(guī)要求在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版通則和附錄中有如下要求：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第九十六條 制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。制藥用水至少應當采用飲用水。第一百條 應當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）

無菌藥品附錄第四十九條

無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質(zhì)量標準。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）

原料藥附錄第十一條

非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質(zhì)量標準。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）

中藥制劑附錄第三十一條

中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質(zhì)量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。工藝用水定 義在《中國藥典》2010版附錄中，有以下幾種制藥用水的定義和應用范圍：飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。不含任何添加劑，其質(zhì)量應符合純化水項下的規(guī)定。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。應符合細菌內(nèi)毒素試驗要求。注射用水必須在防止細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設計條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝。其質(zhì)量應符合注射用水項下的規(guī)定。滅菌注射用水：本品為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何添加劑。藥品生產(chǎn)無菌生產(chǎn)注射用水無菌生產(chǎn)純化水中藥飲用水清潔用水初洗飲用水終洗同藥品生產(chǎn)實驗室用水有GMP要求同藥品生產(chǎn)沒有GMP要求根據(jù)實際需要ISPE

指南第4卷Water&

SteamSystems用水選擇決策樹總結(jié)工藝用水制藥工藝用水選擇藥品生產(chǎn)用途最低水質(zhì)要求器械生產(chǎn)用途、制備純化水、口服劑瓶子初洗、設備、容器的初洗、中藥材、中藥飲片的清洗、浸泡和提取飲用水主要用于設備冷卻、某些零部件、工位器具清洗等、制備注射用水（純蒸汽）的水源、非無菌藥品直接接觸藥品的設備器具和包裝材料最后一次洗滌用水、注射劑、無菌藥品瓶子的初洗、非無菌藥品的配料、非無菌原料藥精制純化水零部件的清洗、生產(chǎn)工藝用冷卻水、工位器具清洗、工作臺面清洗、消毒液配制、內(nèi)包裝清洗以及作為配料水等骨科植入物醫(yī)療器械、宮內(nèi)節(jié)育器、體外診斷試劑等、無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗、注射劑、無菌沖洗劑配料、無菌原料藥精制、無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后清洗用水注射用水主要用于與藥液直接接觸的零配件的末道清洗、配料用水、儲水器、內(nèi)包裝清洗等；注射器等一次性使用無菌醫(yī)療器械、血管內(nèi)支架等植入性醫(yī)療器械、填充材料、同種異體醫(yī)療器械、動物源醫(yī)療器械等、無菌藥品物料、容器、設備、無菌衣或其他物品需進入無菌作業(yè)區(qū)的濕熱無菌處理、培養(yǎng)基的濕熱滅菌純蒸汽無菌處理、濕熱滅菌工藝用水檢驗項目純化水注射用水酸堿度符合規(guī)定pH5--7硝酸鹽<0.000

006%同純化水亞硝酸鹽<0.000

002%同純化水氨<0.000

03%同純化水電導率符合規(guī)定，不同溫度有不同的規(guī)定值，例如符合規(guī)定，不同溫度有不同的規(guī)定值，例如<4.3

μS/cm@20℃；<5.1μS/cm@25℃<1.1μS/cm@20℃；<1.3

μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃；<2.9μS/cm@95℃總有機碳<0.50mg/L同純化水易氧化物符合規(guī)定-不揮發(fā)物1mg/100ml同純化水重金屬<0.000

01%同純化水細菌內(nèi)毒素-<0.25EU/ml微生物限度100個/1ml10個/100ml工藝用水《中國藥典》2010版純化水和注射用水檢驗項目注：總有機碳和易氧化物兩項可選做一項。1.純化水和注射用水的質(zhì)量標準較2000版藥典，2005版藥典新增微生物限度：純化水：細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每毫升不得超過100個注射用水:

細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100毫升不得超過10個較2005版藥典，2010版藥典對純化水和注射用水新增電導率和TOC的限度較2010版藥典，2015版藥典對純化水微生物檢測方法更優(yōu)化工藝用水檢驗項目CP2010EP6.7USP32酸堿度pH5--7--硝酸鹽≤0.000

006%maximum0.2ppm.-亞硝酸鹽≤0.000

002%--氨≤0.000

03%--電導率符合規(guī)定，不同溫度有不同的規(guī)定值，例如符合規(guī)定，不同溫度有不同的規(guī)定值，例如符合規(guī)定，不同溫度有不同的規(guī)定值，例如<1.1μS/cm@20℃；<1.1μS/cm@20℃；<1.1μS/cm@20℃；<1.3μS/cm@25℃<1.3μS/cm@25℃<1.3μS/cm@25℃<

2.5μS/cm@70℃；<

2.5μS/cm@70℃；<

2.5μS/cm@70℃；<

2.9μS/cm@95℃<

2.9μS/cm@95℃<

2.9μS/cm@95℃總有機碳<0.50mg/L<0.50mg/L<0.50mg/L易氧化物---不揮發(fā)物1mg/100ml--重金屬<0.000

01%maximum0.1

ppm.-細菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml<0.25IU/ml<0.25EU/ml微生物限度10個/100ml10個/100ml10個/100ml注射用水檢測指標各國藥典對比簡表美國使用電導率指標代替幾種鹽類的化學測試、使用TOC代替易氧化物的檢測，均可以實現(xiàn)在線檢測，可提高生產(chǎn)效率和減少人為因素、環(huán)境因素的干擾；歐盟藥典雖不與美國藥典完全一樣，但化學測試項目在逐步減少；因此采用TOC、電導率這樣的可在線檢測的技術(shù)應當是發(fā)展的趨勢。對于電導率很低的高純水（例如電導率<0.2μS/cm），離線測量的數(shù)值會與在線測量值有比較大的差別，可能最大的影響因素是空氣中的CO2溶入水中由于離子的作用產(chǎn)生導電性。工藝用水GMP對制藥用水系統(tǒng)的要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第九十六條 制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。制藥用水至少應當采用飲用水。第九十七條 水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質(zhì)量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。第九十八條

純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。第九十九條

純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條

應當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。第一百零一條

應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）

無菌藥品附錄第五十條

必要時，應當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。工藝用水水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理為什么要純化源水天然水水庫、湖泊，江河及地下天然水的雜質(zhì)懸浮物，

10-4毫米以上的雜質(zhì)，

泥沙、粘土、動植物殘骸微生物和有機物膠體

10-5–10-4毫米范圍內(nèi)的雜質(zhì)，膠體微粒帶有一定的電荷，有特殊的吸附能力。溶解物，10-6毫米以下以分子或離子狀態(tài)存在自來水城市自來水公司提供的水水庫、湖泊水源自然沉淀，水中懸浮物比較少自然蒸發(fā)，濃縮，含鹽量較高藻類，微生物易生長，腐殖質(zhì)高江河水源懸浮物，膠體含量高含鹽量，硬度低水質(zhì)不穩(wěn)定，易受污染深井地下水懸浮物，膠體含量低含鹽、鐵量較高，硬度高水質(zhì)穩(wěn)定，受外界影響小。天然水和市政供水都不一定符合國家飲用水標準，制藥企業(yè)可能需要先把天然水或市政供水處理成符合國家飲用水標準，作為制藥用水，或純化水的原水。為什么要純化源水1、電解質(zhì)各類可溶性無機物、有機物，離子狀態(tài)存在于水中；因具有導電性可通過測量水的電導率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25℃下的電導率為18.2兆歐.厘米（0.055S/cm

)；水的電導率隨溫度變化，溫度越高，電導率越小。2、溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量。3、有機物有機酸、有機金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機炭（TOC)和化學耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量；4、懸浮顆粒泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等，用顆粒計數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量；5、微生物包括細菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理水系統(tǒng)的工作原理污染物？壓力？流量？技術(shù)？流量？尺寸？污染物純度？流量？技術(shù)？流量？尺寸？尺寸？壓力？預處理系統(tǒng)純化系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)(分配系統(tǒng))水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理典型的工藝流程水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理預處理系統(tǒng)原水中懸浮物含量較高的需設砂濾（多介質(zhì)）；原水中硬度較高時，需增加軟化工序；原水中有機物含量較高，需增加凝聚、活性炭，若選用活性炭過濾器，要求設對有機物反沖、消毒裝置；原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交換、反滲透的影響，需加氧化－還原（NaHSO3)，原水中CO2含量高時，需采用加氯或臭氧，或紫外線滅菌。水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理預處理系統(tǒng)砂濾工藝過濾器填料：通常用錳砂、精制石英砂。源水中的固體物質(zhì)進入過濾器的上層濾料形成的微小空隙時，因受到機械阻撓和吸附作用，被濾料截留在過濾層的表面。對過濾器在使用過程中出現(xiàn)的過濾介質(zhì)的溝沉、泥沙的阻塞、微生物的生長以及過濾介質(zhì)的損傷等問題是否考慮了適當?shù)拇胧┻M行處理。懸浮顆粒結(jié)果：堵塞RO膜，干擾控制閥和儀表操作泥砂、管道殘渣和凝膠→有機物或無機物測試：可用濁度法水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理預處理系統(tǒng)活性炭處理含有大量的微孔：2x10-3～

2x10－5um巨大的比表面積：500～2000m2/g極大的物理吸附作用:與孔徑大小有關(guān)活性炭過濾的作用吸附低分子量的有機物，去除含氯氧化劑，保護下游設施、管道不與氧化劑發(fā)生反應。特點：是微生物生長的“溫床”控制措施：經(jīng)常反洗、巴氏消毒、定期更換余氯對反滲透膜的破壞是很大的，一般對余氯的要求是<0.1mg/L，可使用在線余氯檢測儀或氧化還原檢測儀監(jiān)測余氯的含量。Ca2++2RNa===R2Ca+2Na+Mg2++2RNa===R2Mg+2Na+樹脂再生R2Ca+2NaCl===2RNa＋CaCl2R2Mg+2NaCl===2RNa

+MgCl2陰離子樹脂混和床預處理系統(tǒng)脫鹽：典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；PW的制備可在這一步結(jié)束；離子交換樹脂陽離子樹脂強陽離子樹脂：聚磺酸衍生的聚苯乙烯和二乙烯基交鏈而成陰離子樹脂：氫氧化三甲基苯胺（II型）衍生的聚苯乙烯和二乙烯基苯交鏈而成用鈉型陽離子樹脂中有可交換的Na+陽離子來交換出原水中的鈣、鎂離子而降低水的硬度，

以防止鈣、鎂等離子在RO（Reverse

Osmosis

反滲透）膜表面結(jié)垢，使原水變成軟化水后出水硬度能達到<1.5ppm。水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理預處理系統(tǒng)脫鹽設備的配備：去離子裝置應在線再生，酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥、計量儀表需防腐；若采用反滲透裝置，其進口處需安裝3~5μm保安過濾器；通過混床的水直接進入純化水罐前，應設3~5μm濾器，以防止細小樹脂殘片進入，過濾器應設置壓差表；通過混床的純化水可保持循環(huán)流動，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線上應設電導儀。水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理脫鹽設備水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理軟化劑阻垢劑的作用原理是使易結(jié)垢物質(zhì)暫時不結(jié)垢而隨濃水排出。操作容易但有一個重要的缺點：驗證困難按ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產(chǎn)品。（電導率低于1.1μS/cm，TOC低于500ppb，內(nèi)毒素小于0.25EU/ml可以認為已經(jīng)被有效去除。）現(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠提供NSF（美國國家衛(wèi)生基金會NationalSanitation

Foundation

)認證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。系統(tǒng)中是否要安裝阻垢劑加藥裝置，這取決于原水水質(zhì)與使用者要求的實際情況。水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理純化系統(tǒng)工藝二級反滲透一級反滲透＋樹脂樹脂超濾蒸餾……水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理半滲透的膜可以滲透水，而不可以滲透其它的物質(zhì)，如：大多數(shù)鹽、酸、沉淀、膠體、細菌和內(nèi)毒素。通常情況下反滲透膜單根膜脫鹽率可大于99.5%。反滲透膜的工作原理水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理脫鹽層多孔支撐層無紡布給水濃縮水滲透水反滲透膜示意圖隔網(wǎng)1.

脫鹽率：

RO脫除水中無機鹽的能力，通常在95%-98%脫鹽率=(1－產(chǎn)水含鹽量÷進水含鹽量)

×

100%。含鹽量（mg/L)≈電導率(us/cm)×22.回收率:通常為75%

回收率=產(chǎn)水流量÷（產(chǎn)水流量+濃水流量）

×

100%水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理RO運行的影響溫度產(chǎn)水流量5℃ 40℃

溫度越高，產(chǎn)水流量越大溫度脫鹽率5℃ 40℃溫度越高，脫鹽率越低產(chǎn)水流量

壓力

壓力越高，產(chǎn)水流量越大

壓力脫鹽率

壓力越高，脫鹽率越高給水含鹽量產(chǎn)水流量

含鹽量越高，產(chǎn)水流量越小給水含鹽量脫鹽率

含鹽量太大或太小，脫鹽率降低出水電導率pH2 8 12pH=8.0時，出水電導率最低水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理RO膜RO膜RO膜RO膜RO膜RO產(chǎn)水RO膜RO濃水反滲透膜組結(jié)構(gòu)RO原水水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理2步未透過水回到1步儲罐典型的2步反滲透裝置示意圖水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理電去離子裝置EDI定義：EDI即連續(xù)電除鹽（Electro

deionization），是利用混和離子交換樹脂吸附給水中的陰陽離子，同時這些被吸附的離子又在直流電壓的作用下，分別透過陰陽離子交換膜而被去除的過程。性能特點：把傳統(tǒng)的電滲析技術(shù)ED和離子交換技術(shù)有機地結(jié)合起來，是一種無需使用酸堿、利用直流電源從原水中連續(xù)去除離子，連續(xù)制取高品質(zhì)純水的過程。EDI技術(shù)主要用于反滲透（RO）產(chǎn)水的深度除鹽，目前已廣泛地應用在電子、電力、生物、制藥、化工等諸多領(lǐng)域，是傳統(tǒng)混床工藝的最佳取代技術(shù)，它的出現(xiàn)是水處理技術(shù)的一次革命性的進步，標志著水處理工業(yè)最終全面跨入綠色產(chǎn)業(yè)的行列。EDI單元必須避免水垢的形成，還有污垢和受熱或氧化退化。預處理及反滲透裝置能明顯地降低硬度、有機物、懸浮固體和氧化劑，從而達到可以接受的水平。水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理Disadvantages缺點CO2andsilicaaffect

quality]Somewasteas

rejectCO2和硅會影響水質(zhì)有一些棄水水中的溶解氣體：CO2、O2、空氣等CO2會消耗陰離子樹脂的交換能力EDI

技術(shù)Advantages優(yōu)點ContinuouspurificationNoresinregenerationLowpower

consumptionHighquality(Type

II)樹脂不需再生，耗電量少產(chǎn)水水質(zhì)較高水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理離子在電場中的運動陰離子膜陽離子膜EDI原理水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理產(chǎn)水和廢水的流路EDI通道中的離子交換樹脂可較大提高離子交換速度EDI原理水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理注射用水制備系統(tǒng)注射用水是使用純化水作為原料水，通過蒸餾的方法來獲得。注射用水的制備通常通過以下三種蒸餾方式獲得：單效蒸餾多效蒸餾熱壓式蒸餾水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理多效蒸餾水機工作原理圖在注射用水產(chǎn)量一定的情況下，要使蒸汽和冷卻水消耗量降低，就得增加效數(shù)，這樣就會增加投資成本，出于這方面的考慮，要選擇合適的效數(shù)，這需要藥廠購買方與生產(chǎn)廠家共同進行確定。水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理蒸發(fā)器分離原理圖水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理工業(yè)蒸汽壓力較低時（0.3MPa)，一是多效蒸餾水機的節(jié)能特性發(fā)揮不好，二是低壓力下一些多效蒸餾水機的依靠汽速分離的效果也沒有得到充分發(fā)揮。熱壓式蒸餾水機工作原理圖在熱壓式蒸餾水機中，進料水在列管的一側(cè)被蒸發(fā)，產(chǎn)生的蒸汽通過分離空間后再通過分離裝置進入壓縮機，通過壓縮機的運行使被壓縮蒸汽的壓力和溫度升高。然后高能量的蒸汽被釋放回蒸發(fā)器和冷凝器的容器，在這里蒸汽冷凝并釋放出潛在的熱量，這個過程是通過列管的管壁傳遞給水的。水被加熱蒸發(fā)的越多，產(chǎn)生的蒸汽就越多，此工藝過程不斷重復。流出的蒸餾物和排放水流用來預熱原料水進水，這樣節(jié)約能源。水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理Air

breakto

drainHeat

ExchangerOzone

GeneratorHygienic

pump循環(huán)系統(tǒng)(分配系統(tǒng))Typicalwaterstorageanddistribution

schematicHydrophobicair

filter&burst

discFeed

WaterfromDIor

ROCartridgefilter

1 m噴淋球Optionalin-line

filter0,2 mUV

lightOutlets水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理循環(huán)系統(tǒng)(分配系統(tǒng))貯灌水泵熱交換器閥門管道連接設計管道內(nèi)表面流速能完全放空無過濾器按最大使用量設計按平均使用量設計水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理溫度的選擇很重要，尤其對于注射用水。有研究認為15-55℃是最適合微生物生長的溫度范圍，所以應避免。高于85℃易于出現(xiàn)紅銹，也應避免。循環(huán)系統(tǒng)(分配系統(tǒng))水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理循環(huán)系統(tǒng)(分配系統(tǒng))水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理水系統(tǒng)的構(gòu)成及原理消毒方式化學消毒：常用的有甲醛（35～40%的甲醛水溶液）、雙氧水、次氯酸鈉等，其中雙氧水使用較多，濃度3%，消毒時間0.5小時以上。注：如企業(yè)采用化學消毒方法，應規(guī)定消毒后殘留的化學消毒劑的沖洗方法。消毒劑有效濃度作用時間非膜系統(tǒng)--次氯酸鈉100-200ppm30-60min膜系統(tǒng)--過氧化氫3-5ppm30min過氧乙酸1.00%30min甲醛0.50%30min異噻唑啉哃50ppm120min常用化學消毒劑臭氧消毒：目前在純化水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細菌和病毒的最好方法，但需在使用點前安裝紫外線燈。適用于純化水管道的消毒。紫外線消毒：波長200nm～300nm的紫外線有較強的殺菌能力，在253.7nm的光線效果最好，安裝位置離使用點越近越好，其后安裝除菌級濾器?？膳c熱消毒法或化學消毒法配合使用，有利于過氧化氫和臭氧的降解。巴氏消毒（熱力消毒）：純化水系統(tǒng)采用，較少見。一般保持管道系統(tǒng)內(nèi)60～80℃的溫度（80℃

±

3℃），30～60分鐘。適用于活性炭過濾器、軟化器和儲存循環(huán)管路。蒸汽消毒：多見于制備注射用水的企業(yè)。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽（如121℃，0.2

MPa）滅菌。貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器。適用于耐壓容器和管道。法規(guī)要求和指南關(guān)于制藥用水系統(tǒng)試運行和驗證的直接相關(guān)的指南非下述兩者莫屬：FDA的高純水檢查指南（Guide

to

Inspections

of

High

Purity

WaterSystems）；ISPE的制藥用水和蒸汽系統(tǒng)試運行和確認

（Commissioning

andQualification

of

Pharmaceutical

Water

and

Steam

Systems)。幾個全球通行的關(guān)鍵概念和原則：確認生命期；關(guān)鍵組件；非關(guān)鍵組件；影響評估。水系統(tǒng)的設計純化水、注射用水系統(tǒng)驗證水系統(tǒng)在一定程度上是動態(tài)變化的，通常不太可靠。因此，水系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證控制和批準使用。驗證目的是證明水處理系統(tǒng)能夠連續(xù)供應所需數(shù)量和特殊質(zhì)量的水?？简炘撍到y(tǒng)在未來可能發(fā)生的種種情況下，有能力穩(wěn)定地供應規(guī)定數(shù)量地合格用水。驗證就意味著要提供這方面的文章性數(shù)據(jù)。這就需要對系統(tǒng)在不同條件下的抽樣試驗。水系統(tǒng)的設計制藥用水系統(tǒng)的確認生命周期水系統(tǒng)的設計直接影響系統(tǒng)的V模型用戶需求標準功能設計技術(shù)說明書詳細設計技術(shù)說明書采用DQ、IQ、OQ、PQ這種方式可能還會保持相當長的一段時間。水系統(tǒng)的設計描述制藥用水或純蒸汽系統(tǒng)制備和分配的產(chǎn)品要求。要全面地描述水和蒸汽系統(tǒng)的性能和能力。用水量、系統(tǒng)容量應當給出可以接受的質(zhì)量屬性，包括水和蒸汽的品質(zhì)要求，諸如總有機碳（TOC），電導率，微生物，和細菌內(nèi)毒素等。用水質(zhì)量原料水品質(zhì)和季節(jié)直接影響系統(tǒng)設計要求。原水品質(zhì)應當包含在FDS或DDS中。URS指明制藥用水或蒸汽系統(tǒng)需要做什么，即說明對系統(tǒng)的技術(shù)要求。技術(shù)要求說明中的主要條款將在PQ階段進行測試和驗證。用戶需求標準URS水系統(tǒng)的設計URS用水量的確定）；與用水的連續(xù)性有關(guān)；與系統(tǒng)壓力有關(guān)；與用水點的溫度有關(guān)（高溫、低溫與用水點的多少有關(guān)；與不同溫度用水點的分布有關(guān)。設備流速日用量注解需求量L/min因數(shù)設計量L/min需要量L/day因數(shù)設計量L/day水系統(tǒng)的設計系統(tǒng)容量確定根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲罐容量，泵的流量與藥品生產(chǎn)的周期長短有關(guān)儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍儲罐與制水設備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量水系統(tǒng)的設計用水質(zhì)量確定水源質(zhì)量計劃的處理階段需要除去的水雜質(zhì)預處理選擇微生物（氯、氯胺、臭氧水平）在線清潔、消毒方式取樣水系統(tǒng)的設計用水質(zhì)量確定預處理+RO+RO（國內(nèi)“目前”常用）預處理+RO+EDI（常用）預處理+陰陽離子交換（10年前常用）預處理+蒸餾預處理+RO+EDI+RO（同時要求去內(nèi)毒素的方案之一）水系統(tǒng)的設計設計范圍與操作范圍設計范圍：對控制變量所規(guī)定的范圍或精度，設計者依據(jù)它來設計水系統(tǒng)的性能要求。

注射用水制備系統(tǒng)的性能標準水質(zhì)電導率為

0.5μS/cm。容許運行范圍：經(jīng)驗證的關(guān)鍵參數(shù)的范圍，在這個范圍內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品水是可接受的。

容許運行范圍水質(zhì)電導率為

1.3μS/cm。正常運行范圍：在正常運行期間，將其作為參數(shù)（即電導率）預期的可接受值。這個范圍必須在容許運行范圍以內(nèi)。

正常運行范圍電導率值大約為

1.0

μS/cm。水系統(tǒng)的設計詳細設計技術(shù)說明書用于建造系統(tǒng)的材料，這將保證水或蒸汽品質(zhì)的連續(xù)性。如果不使用這些材料，將會在污染，腐蝕或浸出等方面出現(xiàn)問題；泵，換熱器，儲存容器，和其它領(lǐng)域設備技術(shù)要求，包括關(guān)鍵儀表；設備的正確安裝；系統(tǒng)的文件需求；儲存容器的空氣過濾器操作；系統(tǒng)的描述（如，工藝流程圖等）與水源品質(zhì)和周期性變化的關(guān)系；電氣圖；硬件技術(shù)說明-控制系統(tǒng)的體系結(jié)構(gòu)和硬件；軟件技術(shù)說明-控制系統(tǒng)軟件結(jié)構(gòu)和主要組成。設計文檔功能設計技術(shù)說明書詳細、明確的水或蒸汽的容量和流量；制備系統(tǒng)原料水質(zhì)量；報警與信息；用水點：水流量，溫度，壓力；在儲存與分配系統(tǒng)中采用的消毒技術(shù)；主要的人機界面布局；過程控制系統(tǒng)策略，包括輸入/輸出和互鎖配置；電子數(shù)據(jù)存儲和系統(tǒng)安全。水系統(tǒng)的設計設計確認增強型的設計審核（EDR）實際的操作都是對制藥用水/蒸汽系統(tǒng)的設計文件依次進行完整性和準確性的檢查，以確保系統(tǒng)的設計能滿足：URS中提到了分配系統(tǒng)的流速，則設計文件應該體現(xiàn)對分配系統(tǒng)流速的設計并且符合要求；URS中提到了分配系統(tǒng)管道的坡度，則設計文件應該符合這一坡度要求；URS中提到了消毒方式，則設計文件中應符合要求；URS中提到了對死角的要求，則設計文件中應符合這方面的要求；......應當注明滿足特定要求的設計文件，例如P&ID、技術(shù)規(guī)范說明書、布局圖、計算書、設備清單、儀表清單等。水系統(tǒng)的設計設計確認—注射用水系統(tǒng)圖水系統(tǒng)的設計安裝確認檢查與PID、布局圖、軸測圖的符合性；設備和部件已經(jīng)正確安裝，尤其注意容器內(nèi)部的設備，例如噴淋球、呼吸器濾芯等；使用軟化水或去離子水沖洗管道去除施工時產(chǎn)生和遺留的廢物，必要時使用機械式清洗方法，使用機械式清洗方法時盡可能注意防止對內(nèi)表面的劃傷；管道試壓（通?；诎踩目紤]，多采用水壓，但也有采用氣壓的可能）；對不銹鋼設備和管道系統(tǒng)進行清洗和鈍化；檢查文件記錄和經(jīng)過批準的材料連接程序（焊工資格證，焊接規(guī)程，軸測圖、無損檢測記錄等），包括實際檢查與產(chǎn)品水接觸材料的連接情況；檢查接收和安裝的管道材質(zhì)。檢查焊接材料的爐號（有可能采用的PVDF，PP材料，有符合性聲明）。檢查設備、儀表、閥門的直接與制藥用水接觸表面部分材料的證明、聲明、標識，應當符合對其技術(shù)要求；檢查排凈能力。制藥用水管道系統(tǒng)通常需要設置適當?shù)淖畹忘c排放處，并有適當?shù)钠露绕孪蜃畹忘c，以利于排凈。也可能由于某種原因，有局部做不到有坡度，那么這樣的情況應在圖紙上有明確的標識；水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測儀器儀表PLC的回路已經(jīng)檢查；儀表已經(jīng)按GEP和制造商的要求進行了檢查和校準；測試每個取樣點的可用性，可能需要用到適當?shù)娜友b置（例如，會不會出現(xiàn)要取規(guī)定量水，而取樣瓶卻放不下的問題？）。要檢查操作環(huán)境適當，例如適當?shù)耐L環(huán)境（通風環(huán)境差，可能導致取的水樣不能代表系統(tǒng)內(nèi)的水質(zhì)），取樣點易于靠近等等；檢查區(qū)分非關(guān)鍵和關(guān)鍵性儀表部件的總清單已創(chuàng)建；安裝確認水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—罐首選立式放在制水間，而不是潔凈區(qū)安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器熱系統(tǒng)過濾器應為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼必要時充氮保護，充氮時需經(jīng)過濾，并注意安全應能排凈加裝適當數(shù)量的噴淋球避免多罐設計液位計給水和預處理部分，包括簡單的浮球開關(guān)、超聲波傳感器、電容傳感器以及差壓變送器，稱量重量。純化水、注射水液位最好采用電容傳感器、壓差式、稱重式測量壓力容器安全問題應該在任何領(lǐng)域得到重視安裝確認--疏水性濾芯PTFEPVDF蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時需要）完整性測試根據(jù)ISPE制藥用水和蒸汽系統(tǒng)的試運和確認指南，在一些非無菌的產(chǎn)品制造企業(yè)，可能沒有呼吸器完整性測試的設備，這樣以濾芯制造商的完整性證明是可接受的。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認——換熱器優(yōu)選雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器如不用此種結(jié)構(gòu)，應保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè)，并建立定期驗證機制水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—管道管道連接首選焊接（自動氬弧軌跡焊接）、其次快卡連接、再次衛(wèi)生結(jié)構(gòu)法蘭連接、不使用螺紋連接管管對接檢測要求（內(nèi)窺鏡檢查）持續(xù)循環(huán)，并在回水處裝噴淋球湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于4000，回水流速>0.9m/s,不高于3m/s（在用水高峰時段，短時間內(nèi)回水流速低于0.9m/s也是可以接受。）排凈能力:適當?shù)钠露?.5%-1%

、盡可能減少死角（3D）光滑清潔的內(nèi)部表面狀態(tài)Ra<0.8

～

0.6，表面鈍化(合理成本的范圍0.4~1微米)管道應作保溫，潔凈區(qū)管道保溫層應外被304保溫護套，非潔凈區(qū)管道保溫層可以不做金屬保溫護套。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—管道定期排水、排水管路應有物理空氣隔斷、定期消毒維持系統(tǒng)正壓、確保系統(tǒng)沒有泄漏（系統(tǒng)防止微生物污染的一個手段）取樣點設置應有代表性不合格水排放非自凈系統(tǒng)（如室溫系統(tǒng)）應采用純蒸汽、過熱水、80

℃以上水、化學清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過氧乙酸1%）、化學鈍化等方法按經(jīng)過驗證的周期對系統(tǒng)定期消毒。在有些條件下，采用不銹鋼可能是不利的，比如軟化器附近，由于有鹽溶液的存在，會加快不銹鋼的腐蝕。安裝確認—盲管無盲官管和無死角水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測建議而不是絕對的“要求”。0D閥門安裝確認—閥門截止閥浮球閥球閥截止閥蝶閥蝶閥罐底閥隔膜閥水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測隔膜閥 放氣閥衛(wèi)生球閥在制藥用蒸汽系統(tǒng)中可以使用安裝確認—水泵衛(wèi)生泵結(jié)構(gòu)合理，材料合理，易于清洗、維護，并與選定的消毒方法相適應例如：外密封、最低點排放、開式葉片、316L材料離心式水泵應該變頻控制，以實現(xiàn)回水流速的要求安裝在系統(tǒng)最低點45度排水角度，蒸汽在線滅菌后泵體上部不積存氣體

(SIP)；最好不安裝在線備用泵，如果在線備用建議備用泵低速運行，有一定流速流過備用泵，并兩泵定時切換水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—水泵氣室45度水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測北京齊力佳安裝確認—焊接人工TIC焊接(厚度0~

3

mm)

機械自動TIG軌跡焊接水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—焊接手工焊接的缺陷水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—焊接自動軌跡焊接的優(yōu)點通過試驗確定標準的焊接參數(shù)，連續(xù)焊接能夠保證質(zhì)量；全封閉焊接頭同時保護內(nèi)外兩側(cè)；通常不需要填充材料；可將人為失誤減至最少。管道焊接要有記錄，手工焊接100%，自動焊接20%成像記錄焊工要有焊工證書并存檔水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測惰性保護氣體純度對焊接管道的影響氬氣保護焊接的變色區(qū)殘余氧含量的影響氮氣、氫氣保護焊縫的變色區(qū)殘余氧含量的影響水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—坡度管道的坡度要求管道安裝必須保證所有管內(nèi)的水都能排凈；坡度一般規(guī)定為管長的0.3% ，對注射用水（WFI)和純化水（PS）管道均適用；管內(nèi)如有積水，必須設置排水點或閥門；注意：排水點數(shù)量應盡量做到最少；水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—清洗水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—清洗材料表面粗糙度與清洗時間的關(guān)系水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認—管路處理配管系統(tǒng)的化學清洗與防腐蝕處理－化學清洗可先用濃度為10%的Na3PO4在70℃下循環(huán)30分鐘(去污）、2%濃度的硝酸在常溫下循環(huán)30分鐘（除銹），然后自來水沖洗，再用無鹽水沖洗至進出口PH相等，并對系統(tǒng)進行清洗消毒，降低內(nèi)毒素。最后用純蒸汽121℃， 30分鐘滅菌后使用。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測CrO CrO CrO CrO CrO CrOCrO CrO CrO鈍化后管道表面

Fe FeFeFeFeFeFe安裝確認—管路處理Cr

FeFeCrCr CrFe

CrCCrr

Cr焊縫無鈍化保護層CrO

鈍化保護層－不銹鋼管道的內(nèi)壁純化：制藥用水和純蒸汽系統(tǒng)通常由不銹鋼材料建造，保持不銹鋼材料不被純度很高的水腐蝕非常重要，尤其在焊接部位，受焊接熱影響區(qū)合金損失、表面粗糙度被破壞、甚至拉應力的存在等多方面影響出現(xiàn)腐蝕的可能性更大，因此需要進行鈍化。鈍化是在進行化學清洗后，使用酸性溶液的作用下去除一部分鐵離子，增加鉻/鉬含量占比，并行成鉻鉬的氧化層（也就是鈍化膜）來達到目的。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測安裝確認制水設備的安裝確認水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測運行確認執(zhí)行啟動，檢查公用工程（間接影響系統(tǒng)或無影響系統(tǒng)），供電，泵運轉(zhuǎn)，以及泵的調(diào)整和潤滑檢查；依據(jù)系統(tǒng)設計檢查有足夠的流體流量，噴淋球的運行檢查，制備系統(tǒng)的原水流量，質(zhì)量，壓力和溫度；水處理設備的運行，例如啟動、關(guān)機、報警、開關(guān)、連鎖工作正常（進行這些活動時，應注意通常的方式是先從前到后單體設備依次啟動檢查合格，再聯(lián)合啟動，尤其注意對于制藥用水系統(tǒng)來說一些前級設備如果不正常，其產(chǎn)物進入下級可能導致無法預計的結(jié)果）。這部分內(nèi)容也可以在FAT中進行；在制藥用水系統(tǒng)中的加熱/冷卻換熱器運轉(zhuǎn)正常；檢查和保證系統(tǒng)的安全措施工作正常，例如安全閥、急停開關(guān)、壓力容器、電氣、機械安全等等。適用許可證制度的情況，應檢查許可證。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測運行確認水的制備應該測試制水系統(tǒng)在峰值需求狀況下仍能提供滿足技術(shù)要求的水，并且測試在設計要求的流量范圍內(nèi)都能連續(xù)提供符合可接受標準的水。通常此測試在PQ之前，此測試提供了在最大最小極端條件下運行不會對產(chǎn)品水水質(zhì)造成不利影響的先期保障。長期的水質(zhì)測試在PQ階段進行。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測運行確認水的分配需要測試，在各個用水點不同用水量的條件下，分配系統(tǒng)能保持生產(chǎn)一定量產(chǎn)品水的能力。此測試的目的是保證在假定的最差的運行狀況下，也不會出現(xiàn)回水流速低于最低可接受流速，或者出現(xiàn)系統(tǒng)局部壓力下降到不可接受的壓力，因為諸如此類的問題都有導致水質(zhì)污染的潛在風險。驗收標準是水分配系統(tǒng)在峰值用量時，所有使用點保持預定義的最小壓力，測試中需要確認循環(huán)管路處于湍流狀態(tài)（通常采用確認回水流量的方法）。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測運行確認溫度保持注射用水系統(tǒng)通常設計成熱系統(tǒng)，保持管道和儲罐處于持續(xù)消毒狀態(tài)。其他系統(tǒng)例如純化水系統(tǒng)可能是定期用升溫消毒的方式，而平時水系統(tǒng)溫度不受控制或溫度處于較低的溫度運行。如果需要采用熱消毒，或者有運行溫度的要求，要在適當?shù)奈恢冒惭b溫度檢測裝置。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測取樣以證明水質(zhì)的變化是符合每個工藝步驟應該取得的結(jié)果。通常試運行期間的取樣相對簡單，只是用于判斷系統(tǒng)能按設計運作。對于不銹鋼的系統(tǒng)需要清洗和鈍化，取樣應該在清洗和鈍化的工作完成之后進行，否則取樣是沒有意義的。水系統(tǒng)的確認與監(jiān)測運行確認性能確認目的是整合制水系統(tǒng)運行所需的程序、人員、系統(tǒng)、材料，證明系統(tǒng)能持續(xù)滿足URS

提出的水質(zhì)要求。為了建立合理的取樣策略，“理解工藝”是必須的。取樣的位置和取樣的頻率取決于系統(tǒng)設計和測試的階段。品質(zhì)標準取決于要滿足哪一個藥典，要滿足哪國藥典通常取決于藥