ARB與卒中危險(xiǎn)因素管理

ARB與卒中危險(xiǎn)因素管理科素亞王馨楠內(nèi)容4卒中的危險(xiǎn)因素123不同國(guó)家卒中二級(jí)預(yù)防用藥比對(duì)ARB應(yīng)用于卒中預(yù)防的臨床證據(jù)卒中的發(fā)病率及危害性全國(guó)病例700萬(wàn)每年新發(fā)病例250萬(wàn)每年死于卒中150萬(wàn)中國(guó)腦卒中占總死因第一位每12秒有一個(gè)中國(guó)人發(fā)生卒中每21秒有一個(gè)中國(guó)人死于卒中2010中國(guó)高血壓防治指南卒中危險(xiǎn)因素不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素年齡性別低出生體重種族遺傳因素證據(jù)充分的可干預(yù)危險(xiǎn)因素高血壓吸煙糖尿病血脂異常心房顫動(dòng)其他心臟疾病無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈狹窄鐮狀細(xì)胞病絕經(jīng)后激素療法口服避孕藥（OC）的應(yīng)用飲食與營(yíng)養(yǎng)缺乏體力活動(dòng)肥胖和體脂分布尚未充分證實(shí)或可干預(yù)的潛在危險(xiǎn)因素偏頭痛代謝綜合征飲酒藥物濫用睡眠呼吸障礙高同型半胱氨酸血癥脂蛋白α升高高凝狀態(tài)感染和炎癥/content/42/2/517.short1)JAMA,19912)BrMedJ,19853)Lancet,19974)JHypertens,19965)JHypertens,19986)HypertensRes,2000USAEnglandEuropeChinaChinaJapan卒中心肌梗死事件/1000患者年051015SHEP1MRC2Syst-Eur35.24.48.110.37.95.5STONE4Syst-China5NICS-EH622.5412.91616我國(guó)和日本人群血壓增高對(duì)卒中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度是西方人群的1.5倍我國(guó)發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素有40-50%歸于高血壓王薇，趙冬，劉靜，等;中華內(nèi)科雜志,2004,43:730-734高血壓是腦卒中和TIA的主要危險(xiǎn)因素

亞洲高血壓患者是卒中高發(fā)人群LVH:腦卒中的危險(xiǎn)因素VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.3530252015105035302520151050024681012024681012心電圖超聲心動(dòng)圖LVH+LVH+P=0.0001P=0.0001LVH-LVH-LVH-LVH+LVH-LVH+2.040.730.571.50隨訪年隨訪年腦血管事件累計(jì)發(fā)生率%腦血管事件每百人年發(fā)生率32103210尿酸升高與卒中獨(dú)立相關(guān)

一項(xiàng)對(duì)16項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的meta分析，共納入238,449例成人，試圖探查高尿酸血癥與卒中發(fā)生率、致死率的關(guān)系。Kim研究：不同臨床試驗(yàn)中高尿酸血癥與卒中發(fā)生率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（RR）對(duì)年齡、高血壓、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血癥令卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高47%。47%SeoYoungKimetal.ArthritisRheum.2009;61(7):885–892.內(nèi)容卒中的危險(xiǎn)因素123不同國(guó)家卒中二級(jí)預(yù)防用藥比對(duì)ARB應(yīng)用于卒中預(yù)防的臨床證據(jù)2011年ESC年會(huì)公布：PURE研究PURE

(ProspectiveUrbanRuralEpidemiology)研究17個(gè)高中低收入國(guó)家

628個(gè)城市及農(nóng)村社區(qū)153,996例35-70歲成人歷時(shí)7年（2003.1-2009.12）

目的：評(píng)估有冠心病或卒中病史的患者心血管病二級(jí)預(yù)防藥物(抗血小板藥、BB、ACEI或ARB、他汀)的使用情況Lancet2011;378:1231–43不同收入國(guó)家卒中二級(jí)預(yù)防降壓藥使用情況高收入國(guó)家中高收入國(guó)家中低收入國(guó)家低收入國(guó)家Lancet2011;378:1231–43不同地區(qū)卒中二級(jí)預(yù)防降壓藥使用情況北美歐洲(323)南美(428)中國(guó)(872)馬來(lái)西亞(193)非洲(91)南亞(316)中東(69)Lancet2011;378:1231–43內(nèi)容4卒中的危險(xiǎn)因素123不同國(guó)家卒中二級(jí)預(yù)防用藥比對(duì)ARB應(yīng)用于卒中預(yù)防的臨床證據(jù)意向性治療

科素亞100mg

降低致死/非致死性卒中氯沙坦阿替洛爾校正后的風(fēng)險(xiǎn)下降24·9%,p=0·001未校正的風(fēng)險(xiǎn)下降25·8%,p=0.0006發(fā)生首次事件的患者比例(%)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0

6

12

18

24

30364248546066月BDahlofetal.Lancet2002;359:995-100325%VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.ARB降低卒中發(fā)生的作用優(yōu)于ACEI對(duì)直接比較ARB與ACEI心血管保護(hù)作用8個(gè)大型臨床研究進(jìn)行Meta分析，49924名患者中1273例發(fā)生卒中；預(yù)防卒中發(fā)生，ARB優(yōu)于ACEI(比值比0.92,p=0.037)；JournalofHypertension2008,26:1282–1289卒中二級(jí)預(yù)防：MOSES研究背景及假設(shè)研究背景：PROGRESS研究是ACEI與安慰劑在高血壓患者卒中二級(jí)預(yù)防中進(jìn)行比較的研究，ACEI組卒中降低28%。但尚無(wú)不同降壓藥在卒中二級(jí)預(yù)防中比較的研究。假設(shè)：在高血壓卒中患者中，在降壓程度相同的情況下，依普沙坦較尼莫地平降低心、腦血管事件發(fā)病率和死亡率。選擇這兩種藥物是由于大量的沙坦已被證實(shí)具有腦保護(hù)作用，而尼莫地平在Syst-Eur中證實(shí)可減少新發(fā)卒中和癡呆。JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.MOSES研究降壓療效血壓(mmHg)160-140-120-100-80-60-036361218243648月周SBPDBP依普沙坦尼群地平137/81136/80JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.1405例患有高血壓病及2年內(nèi)發(fā)生過(guò)1次卒中或TIA的患者隨機(jī)分為依普沙坦和尼群地平組。MOSES-卒中和TIA復(fù)發(fā)150-

100-

50-

0-02505001000125015001750天事件數(shù)依普沙坦750尼群地平依普沙坦降低危險(xiǎn)性25%(p=0.02)JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.兩組間血壓降幅相似的情況下，依普沙坦組總的卒中和TIA復(fù)發(fā)事件較少（發(fā)病密度比（incidencedensityratio，IDR）0.75,95%CI0.58-0.97）主要終點(diǎn)事件也顯著減少（包括死亡、心血管事件、腦血管事件）IDR0.79,95%CI0.66-0.96.MOSES研究結(jié)果——主要終點(diǎn)隨訪期間兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生例數(shù)IDR=0.79，95%CI:0.66-0.96，P=0.014JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.MOSES研究結(jié)果——次要終點(diǎn)JoachimSchrader,etal.Stroke.2005;36:1218-1226.降壓幅度與心腦血管事件降低的關(guān)系MRLawBMJ2009;338:b1665迄今最大規(guī)模有關(guān)降壓試驗(yàn)的Meta分析，納入了1966-2007年完成的147項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共計(jì)958,000例患者降低冠心病事件和卒中的百分比(%)治療中收縮壓降低情況（mmHg）70-7960-6950-5970-7960-6950-59冠心病卒中0102030406080冠心病事件卒中事件五類降壓藥標(biāo)準(zhǔn)劑量降壓幅度相當(dāng)BMJ.2003Jun28;326(7404):1427.薈萃了涉及噻嗪類利尿劑、β阻滯劑、ACEI、ARB、CCB五類降壓藥的354個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，40,000名患者。五類降壓藥具有相似的血壓降幅標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)平均SBP降9.1mmHg，DBP降5.5mmHg五大類藥物單藥降壓幅度相當(dāng)MRLawetal,BMJ2003;326;1427-doi:10.1136薈萃了涉及噻嗪類利尿劑、β阻滯劑、ACEI、ARB、CCB五類降壓藥的354個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，40,000名患者。血壓在154/97mmHg時(shí)，五類降壓藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量下，平均血壓降幅為9.1/5.5mmHg不同降壓藥物對(duì)LVH逆轉(zhuǎn)的影響Klingbeil,etal.AmJMed2003(*)indicatesP<0.05versusbeta-blockers,(?)indicatesP<0.01versusbeta-blockers科素亞100mg

有效減少高血壓患者房顫復(fù)發(fā)房顫復(fù)發(fā)比例%使用不同藥物劑量房顫復(fù)發(fā)比例FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–505mg50mg10mg100mg15mg150mg科素亞100mg

降低合并房顫者卒中的風(fēng)險(xiǎn)Dalh?fBetal.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress;Berlin,Germany;August31–September4,2002.Poster2163.校正后風(fēng)險(xiǎn)下降49%,P=0.018

發(fā)生首次事件的患者比例(%)0642301218243648546066事件（月）阿替洛爾氯沙坦2025151050致死和非致死性卒中49%科素亞100mg

ICARUS:逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈肥厚氯沙坦(n=19)阿替洛爾(n=20)內(nèi)膜-中膜截面積的變化（%）-7.9%-1.7%P＜0.05Olsenetal:unpublisheddata.-9-8-7-6-5-4-3-2-10第3年較基線的變化ARBvs.CCB減少

高血壓高?；颊咝掳l(fā)糖尿病比例

研究背景：CASE-J研究（theCandesartanAntihypertensiveSurvivalEvaluationinJapan）證實(shí)，在3.2年隨訪期間，ARB坎地沙坦與CCB氨氯地平在高血壓高?；颊咧行难苁录l(fā)生率無(wú)差別，但ARB組新發(fā)糖尿病比例顯著降低，假設(shè)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，兩組結(jié)果是否會(huì)有不同？2232人同意參與延長(zhǎng)的3年研究。HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.CASE-JEx研究血壓控制情況13575HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.CASE-JEx研究

首要終點(diǎn)：心血管事件發(fā)生率ARBCCBHypertensionResearch(2011)34,1295-1301.ARBCCBCASE-JEx研究

ARB較CCB降低新發(fā)糖尿病29%ARBCCB29%HypertensionResearch(2011)34,1295-1301.ARBCCBARB對(duì)肥胖者減少新發(fā)糖尿病更明顯ARBCCBHypertensionResearch(2011)34,1295-1301.不同降壓藥與HTN患者痛風(fēng)發(fā)病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

利尿劑BBCCBACEI氯沙坦氯沙坦以外的ARBRR值匯總了2000-2007年英國(guó)普通醫(yī)療實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)，24768例年齡為20-79歲的成年痛風(fēng)患者，50000例隨機(jī)配對(duì)對(duì)照組樣本。旨在研究高血壓患者中應(yīng)用降壓藥物與痛風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的獨(dú)立相關(guān)性。BMJ.2012Jan12;344:d8190.doi:10.1136/bmj.d8190.氯沙坦通過(guò)阻斷URAT1抑制尿酸吸收監(jiān)修：鳥(niǎo)取大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)系研究科再生醫(yī)療學(xué)部門教授久留一郎

URAT1阻斷→阻斷尿酸重吸收尿酸重吸收URAT1尿酸排出尿酸尿細(xì)管細(xì)胞腎小管氯沙坦尿酸重吸收腎小管上皮細(xì)胞EnomotoSetal.Nature2002;417(6887):447-52.使用ARB降低卒中嚴(yán)重程度回顧性分析1968名首發(fā)急性腦梗塞住院的患者，采用改良的Ranke評(píng)分（mRS）評(píng)估卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后，以評(píng)判卒中前應(yīng)用抗高血壓藥對(duì)卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后的影響。JournalofHypertension2010,28:575–581.嚴(yán)重卒中（mRS3-6分）的百分比P<0.01P<0.01使用ARB與卒中預(yù)后的關(guān)系Journal

ofHypertension2010,28:575–581.預(yù)后好（mRS≤2分）占ARB或非ARB組的百分比P=0.029內(nèi)容卒中的危險(xiǎn)因素123不同國(guó)家卒中二級(jí)預(yù)防用藥比對(duì)ARB應(yīng)用于卒中預(yù)防的臨床證據(jù)RAS系統(tǒng)的組成成分ACEIsARBN.S.Kalupahana&N.Moustaid-Moussaobesityreviews.2011Oct.312009年6月Stroke：

抗高血壓治療與卒中預(yù)防：ARB優(yōu)于其他降壓藥物嗎？

結(jié)論：抗高血壓治療保護(hù)患者預(yù)防卒中及卒中再發(fā)非常有效。即使單純降壓效應(yīng)即是腦血管保護(hù)的最重要因素，而既往研究及薈萃分析均提示：在所有抗高血壓藥物類別中，ARB比其他藥物更具保護(hù)作用。這種保護(hù)作用的可能解釋包括對(duì)其他心血管危險(xiǎn)因素和器官損害（左室及心房重構(gòu)）的益處，但AT2激活后介導(dǎo)的直接神經(jīng)保護(hù)作用也很重要。TherAdvCardiovascDis.2009Jun;3(3):197-204小結(jié)高血壓、高脂血癥、房顫、左室肥厚、高尿酸血癥、糖尿病等為卒中的可控危險(xiǎn)因素AngⅡ在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、房顫、左室肥厚、胰島素抵抗等方面扮演不良角色ARB全面干預(yù)卒中可控危險(xiǎn)因素科素亞100mg強(qiáng)效平穩(wěn)持久降壓，減少新發(fā)房顫，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，減少尿酸吸收科素亞100mg降低致死/非致死性卒中達(dá)25%，降低合并房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)49%ThankYou!ARB和ACEI的區(qū)別ACEI：(-)AngⅠ轉(zhuǎn)換成AngⅡ(-)緩激肽降解ARB：(-)AngⅡ與AT1R結(jié)合(+)AngⅡ與AT2R結(jié)合部分AngⅡ是由組織蛋白酶和糜酶途徑從血管緊張素原轉(zhuǎn)化而來(lái)，特別是在局部RAS中，此途徑不能被ACEI抑制1ARB能帶來(lái)更充分的RAS阻斷和雙重保護(hù)N.S.Kalupahana&N.Moustaid-Moussaobesityreviews.2011Oct.31AngⅡ——直接與間接的靶器官損傷血管緊張素II死亡↓ 腎小球?yàn)V過(guò)率下降

蛋白尿/白蛋白尿

腎小球硬化↑ 醛固酮增多腎衰左室肥大纖維化重塑凋亡血管收縮血管肥大內(nèi)皮功能障礙動(dòng)脈硬化卒中高血壓血栓心律失常心衰心梗AT1

受體血管的重塑破壞血腦屏障

AngⅡ可透過(guò)區(qū)域AngⅡ不能透過(guò)區(qū)域腦內(nèi)存在循環(huán)來(lái)源及局部生成的AngⅡMichael.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2010.50:439-65.血管緊張素作用途徑

生理作用AngⅡ破壞鹽負(fù)荷自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠的血腦屏障

高鹽飲食高鹽飲食+高鹽飲食+AngⅡ灌注AngⅡ灌注+ARBShokeiKim-Mitsuyama,etal.Stroke2005,36:1077-1082.血腦屏障破壞后的染料滲漏AngⅡ介導(dǎo)的腦內(nèi)過(guò)氧化物生成增加顯微照片顯示大腦皮層及海馬區(qū)AngⅡ灌注