第3章藥物的雜質(zhì)檢查

第三章藥物的雜質(zhì)檢查第一節(jié)藥物的雜質(zhì)及其來(lái)源

一、藥物的純度

藥物的純度是指藥物純凈的程度，反映藥物質(zhì)量的優(yōu)劣。含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素。

藥物的雜質(zhì)是指藥物中存在的無(wú)治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)動(dòng)物有害的物質(zhì)。

雜質(zhì)(foreign、impurities)包括：

1.有毒副作用的物質(zhì)如：砷鹽和重金屬

2.本身無(wú)毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)

如：水分、異構(gòu)體

3.本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)如：Cl-、

SO42-信號(hào)雜質(zhì)——反映工藝或純度？二、藥物中雜質(zhì)的來(lái)源1.生產(chǎn)過(guò)程中引入（1）原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物（2）試劑、溶劑、催化劑類

（3）生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來(lái)的雜質(zhì)(As\Pb\Fe)++例：阿斯匹林的生產(chǎn)乙?；煌耆畻钏?雜質(zhì))剩余原料Asiplin雜質(zhì)的來(lái)源制劑過(guò)程中可能產(chǎn)生新物質(zhì)如：

制備過(guò)程中加熱滅菌鹽酸普魯卡因注射劑

進(jìn)一步脫羧轉(zhuǎn)化對(duì)氨基苯甲酸苯胺引起毒性反應(yīng)雜質(zhì)的來(lái)源2貯藏過(guò)程中引入

(1)保管不善或貯存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(2)包裝不當(dāng)雜質(zhì)的來(lái)源CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過(guò)氧化物）藥典規(guī)定:起封后24小時(shí)內(nèi)使用例：麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下,易氧化分解為醛及有毒的過(guò)氧化物.雜質(zhì)的來(lái)源三種檢查方法含量測(cè)定法靈敏度法對(duì)照法三雜質(zhì)的限量檢查第二節(jié)藥物的雜質(zhì)限量及其計(jì)算雜質(zhì)限量

在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下,藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量.

通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾（ppm）來(lái)表示雜質(zhì)量≤雜質(zhì)限量＜雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格操作:平行試驗(yàn)比較兩比色管的顏色或濁度,判斷雜質(zhì)限量是否符合規(guī)定.管2（對(duì)照管）管1（樣品管）

取限度量的待檢雜質(zhì)對(duì)照品配成的對(duì)照溶液,與一定量供試品配成的供試品溶液在相同條件下處理,比較反應(yīng)結(jié)果,判斷供試液中所含雜質(zhì)限度是否符合規(guī)定.1.對(duì)照法雜質(zhì)限量的計(jì)算m*已知：cAs＝1g/ml＝1×106g/mlVAs＝2.0mlL＝=1ppm=0.0001%砷斑法檢查Glucose中的Asm2.0**乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查對(duì)照品溶液:標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比較,濁度不得更大.計(jì)算：氯化物限量是多少(%)？

用TLC檢查鹽酸Procaine注射液中的對(duì)氨基苯甲酸的限量。供試品中Procaine的濃度為cs＝2.5mg/ml，對(duì)照品溶液中對(duì)氨基苯甲酸的濃度為30

g/ml，在同一薄層板上按同一條件點(diǎn)樣、展開、顯色觀察。

供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。求鹽酸Procaine注射液中對(duì)氨基苯甲酸的限量。L=(30/2.5）×10-3×100%=1.2%特殊雜質(zhì)L的計(jì)算

在供試品溶液中加入試劑,在試驗(yàn)條件下反應(yīng),不得出現(xiàn)正反應(yīng).既以檢測(cè)條件下反應(yīng)靈敏度控制雜質(zhì)限量.

如：蒸餾水中氯化物的檢查5滴1mL0.2mg/50mL4μg/mL2.靈敏度法

以一定的方法測(cè)定雜質(zhì)的含量或含量相關(guān)的物理量3.含量測(cè)定法

高效液相色譜法藥物中的雜質(zhì)按來(lái)源分為

一般雜質(zhì)：在自然界分布廣，容易引入藥物中的物質(zhì)

。如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘?jiān)?。其檢查方法收載在藥典的附錄中

第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查

2.特殊雜質(zhì)：指在有關(guān)藥物生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中，因其生產(chǎn)工藝或藥物本身的性質(zhì)可能引入的雜質(zhì)。

隨藥物的品種而異，如：Aspirin中的游離水楊酸、甾體激素中的其他甾體來(lái)源分為檢查方法收載在藥典正文各藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一、氯化物檢查法（一）原理標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法

樣品管對(duì)照管1.0mL用水稀釋至50mL6.0mL0.60g0.010%(濃度：10gCl－/ml)（二）檢查方法

藥典附錄除另有規(guī)定外，取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的供試品葡萄糖中氯化物檢查在暗處放置5min

(避免AgCl分解)同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較即得（三）測(cè)定條件

1.標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液10gCl/ml，50ml供試溶液中含50～80g的Cl所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液5～8ml。

2.反應(yīng)需在硝酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀HNO310ml為宜。

a)加速AgCl渾濁的形成；b)產(chǎn)生較好的乳濁；c）避免弱酸銀鹽如Ag2CO3、

Ag3PO4以及Ag2O沉淀的形成。需在硝酸酸性條件下？（三）測(cè)定條件

3.試劑：硝酸銀5.避光、暗處放置5分鐘后比濁，因AgCl見光易分解。

4.供試液和對(duì)照液稀釋后，再加AgNO3溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀

（三）測(cè)定條件

6.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。7.務(wù)必遵循平行操作原則

（三）測(cè)定條件

（四）干擾及排除

1.若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

（1）內(nèi)消色法：倍量法，如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查。

（2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。

a.內(nèi)消色法如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查.

（四）干擾及排除

向供試品溶液中加入某種試劑,使溶液顏色褪去后再依法檢查.例：高錳酸鉀中氯化物的檢查因溶液呈紫色,加入適量乙醇,使顏色消失后再檢查.b.外消色法（四）干擾及排除

2.當(dāng)有其它干擾物質(zhì)存在時(shí)，必需在檢查前除去（1）碘中氯化物的檢查

（2）碘化物中氯化物的檢查（3）溴化物中氯化物的檢查（四）干擾及排除

3.不溶于水的有機(jī)藥物

（1）加水振搖，過(guò)濾

（2）加熱，放冷，過(guò)濾

（3）溶于有機(jī)溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后進(jìn)行檢查。（四）干擾及排除4.有機(jī)藥物中有機(jī)氯雜質(zhì)的檢查，具體情況，具體分析（四）干擾及排除如：雜質(zhì)中鹵素原子連接于苯環(huán)上

——先進(jìn)行有機(jī)破壞,使分解后再檢查.氧瓶燃燒進(jìn)行樣品處理.二、硫酸鹽檢查法（一）原理對(duì)照法（二）測(cè)定條件1.標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg的所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液1～5ml。

2.反應(yīng)需在鹽酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。

2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O

樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液3.試劑：氯化鋇5.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

4.供試液和對(duì)照液稀釋后，再加BaCl2溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀

（二）測(cè)定條件***藥物中硫酸鹽檢查時(shí)，所用的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照液是A.標(biāo)準(zhǔn)氯化鋇B.標(biāo)準(zhǔn)醋酸鉛溶液C.標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀溶液D.標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液

E.以上都不對(duì)

三、鐵鹽檢查法（一）硫氰酸鹽法1.原理2.檢查方法

藥典附錄

除另有規(guī)定外，取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的供試品：（一）硫氰酸鹽法4ml25ml稀HCl30%硫氰酸銨過(guò)硫酸銨50mgH2O50mlH2O

樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液3mlHNO3與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液一定量制成的對(duì)照溶液（取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液，置50ml納氏比色管中，加水使成25ml，加稀鹽酸4ml與（NH4）2S2O850mg，用水稀釋使成35ml后，加30%NH4SCN溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻）

比較，即得。（一）硫氰酸鹽法（二）巰基醋酸法本法靈敏度較高，但試劑較貴

***Ch.P（2010年版）規(guī)定鐵鹽的檢查方法為

A.硫氰酸鹽法B.巰基醋酸法C.普魯士藍(lán)法D鄰二氮菲法E.水楊酸顯色法***中國(guó)藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不對(duì)

四、重金屬檢查法以鉛為代表，共有4種方法

系指在實(shí)驗(yàn)條件下，能與CH3CSNH2或Na2S作用顯色的金屬雜質(zhì)。五毒/Ag/Cu/Sn/Ni/Co/Zn第一法硫代乙酰胺法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物

1.原理懸濁液操作方法樣品管對(duì)照管2.測(cè)定條件（1）用Pb(NO3)2

配制標(biāo)準(zhǔn)鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液臨用前稀釋而成，標(biāo)準(zhǔn)Pb(NO3)2溶液10gPb2+/ml，適宜比色范圍為27ml溶液中含10～20g的Pb2+。

硫代乙酰胺法

（2）本法用2mlpH3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值為3～3.5

（3）顯色劑：CH3CSNH2

硫代乙酰胺法

供試品如有色，需處理后方可檢查。A.外消色法：在對(duì)照管中加稀焦糖溶液或其他無(wú)干擾的有色溶液（指示劑調(diào)節(jié)）B.內(nèi)消色法C.改用第四法，微孔濾膜過(guò)濾法3.干擾及排除硫代乙酰胺法

內(nèi)消色法

——與氯化物檢查時(shí)的處理方法類似

第二法熾灼殘?jiān)?/p>

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機(jī)藥物。1.

原理：500～600℃熾灼，使有機(jī)結(jié)合的重金屬游離，經(jīng)處理后，依一法檢查。2.操作方法熾灼殘?jiān)℉2SO4進(jìn)一步消化溶解

含鈉及氟的有機(jī)藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）熾灼殘?jiān)℉NO3處理后,必須蒸干除盡NxOy

熾灼溫度嚴(yán)格控制：500-600℃3.注意事項(xiàng)

（三）第三法硫化鈉法

適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。1.原理

對(duì)照法懸濁液2.測(cè)定條件

（1）NaOH堿性條件下（5mL)（2）顯色劑：Na2S（5d)硫化鈉法（四）第四法微孔濾膜法

適用于含2～5g重金屬雜質(zhì)及有色供試液的檢查。

依一法檢查，經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾后比較色斑。***重金屬檢查中，加入CH3CSNH2時(shí)溶液控制最佳的pH值是A.1.5B.3.5

C．7.5D.9.5E.11.5***微孔濾膜法是用來(lái)檢查A.氯化物B.砷鹽C.重金屬

D.硫化物E.氰化物***Ch.P(2010年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是

A.硫化氫試液

B.硫代乙酰胺試液

C.硫化鈉試液

D.氰化鉀試液

E.硫氰酸銨試液***葡萄糖中進(jìn)行重金屬檢查時(shí)，適宜的條件是A.用硫代乙酰胺為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D.用硫化鈉為試液E.結(jié)果需在黑色背景下觀察

***現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進(jìn)行重金屬檢查，應(yīng)采用《中國(guó)藥典》上收載的重金屬檢查的哪種方法

A.一法

B.二法

C.三法

D.四法

E.以上都不對(duì)***下面哪些方法為《中國(guó)藥典》收載的重金屬檢查方法

A.500～600℃熾灼殘?jiān)?按一法操作

B.pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液

C.堿性下，加入硫化鈉試液

D.按一法操作，結(jié)果用微孔濾膜過(guò)濾后觀察色斑

E.以上都對(duì)五、砷鹽檢查法

（一）古蔡法

Ch.P（2010）采用As毒——須嚴(yán)格控制，常有3種方法1.原理

遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較古蔡法2.操作方法（1）標(biāo)準(zhǔn)砷斑用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備（2）供試品需經(jīng)有機(jī)破壞，則標(biāo)準(zhǔn)砷溶液應(yīng)平行操作古蔡法黃色棕色3.測(cè)定條件

（1）標(biāo)準(zhǔn)砷溶液臨用新配，1gAs/ml。（2）酸為反應(yīng)物，酸量應(yīng)足夠，所以加濃鹽酸5ml。（3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：古蔡法A.還原As5+為As3+，加快反應(yīng)速度；

C.SnCl2與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；（3）酸性SnCl2及KI的作用是：D.可抑制微量Sb的干擾，在實(shí)驗(yàn)條件下，100gSb存在不干擾。B.KI被氧化生成的I2又可被SnCl2還原為I-，I-與反應(yīng)中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成AsH3的反應(yīng)不斷進(jìn)行；（4）Pb(Ac)2棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，Pb(Ac)2棉花60mg裝管高度60～80mm。（5）鋅粒應(yīng)無(wú)砷（6）砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即觀察3.測(cè)定條件

古蔡法4.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時(shí)，加HNO3，△，使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如Na2S2O3中砷鹽的檢查。古蔡法（2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+還原為Fe2+。如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查（3）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，要先把有機(jī)物破壞后,再進(jìn)行檢查。4.干擾及排除（4）本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。

酸破壞法：加稀硫酸與溴化鉀——如葡萄糖中砷鹽的檢查堿破壞法：石灰法、無(wú)水碳酸鈉堿融法如：無(wú)水碳酸鈉堿融——苯甲酸鈉常用的有機(jī)破壞方法：4.干擾及排除（二）Ag-DDC法

Ch.P(2010)、USP（25）

標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法

砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，進(jìn)行比較。

a靈敏度高0.5gAs/30mlb可儀器測(cè)定,還可定量

cSb干擾?。ǘ〢g-DDC法

用有機(jī)堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生的HDDC有利于反應(yīng)的進(jìn)行。USP（25）用吡啶，ChP（2010）用三乙胺。

本法適用于含Sb量小于500g的供試品。Ag-DDC法（三）白田道夫法

Ch.P（2000）含Sb藥物中砷鹽的檢查

如葡萄糖酸銻鈉原理對(duì)照法一法不受Sb干擾但靈敏度低***在藥物的雜質(zhì)檢查中，其限量一般不超過(guò)百萬(wàn)分之十的是A.氯化物B.硫酸鹽C.醋酸鹽D.砷鹽

E.淀粉

***在用古蔡法檢查砷鹽時(shí)，導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2S

D.除去HBrE.除去SbH3***古蔡氏法中，SnC12的作用有

A.使As5+→As3+

B.除去H2SC.除去I2

D.組成鋅錫齊

E.除去其它雜質(zhì)

***Ag—DDC法檢查砷鹽的原理為：砷化氫與Ag—DDC吡啶作用，生成的物質(zhì)是

A.砷斑

B.銻斑

C.膠態(tài)砷

D.三氧化二砷

E.膠態(tài)銀**葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應(yīng)有

A．Pb2+標(biāo)準(zhǔn)液

B．SnCl2試液

C．KI試液

D．ZnE．醋酸鉛棉花***古蔡氏法檢砷，藥典規(guī)定制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑時(shí)，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液

A.1mlB.5mlC.2mlD.依限量大小決定

E.以上都不對(duì)***所含待測(cè)雜質(zhì)的適宜檢測(cè)量為A.0.002mgB.0.01～0.02mgC.0.01～0.05mgD.0.05～0.08mgE.0.1～0.5mg

硫酸鹽檢查法中，50ml溶液中(E)

鐵鹽檢查法中，50ml溶液中(C)

重金屬檢查法中，35ml溶液中(B)

古蔡氏法中，反應(yīng)液中(A)

氯化物檢查法中，50ml溶液中(D)A.硝酸銀試液B.氯化鋇試液C.硫代乙酰胺試液D.硫化鈉試液E.硫氰酸鹽試液藥物中鐵鹽檢查（E）

磺胺嘧啶中重金屬檢查（D）藥物中硫酸鹽檢查（B）

葡萄糖中重金屬檢查（C）藥物中氯化物檢查（A）***可用于檢查的雜質(zhì)為A.氯化物B.砷鹽C.鐵鹽D.硫酸鹽E.重金屬

在酸性溶液中與氯化鋇生成渾濁液的方法（D）

在酸性溶液中與硫氰酸鹽生成紅色的方法（C）

在實(shí)驗(yàn)條件下與硫代乙酰胺形成均勻混懸溶液的方法（E）

Ag-DDC法（B）古蔡法（B）***雜質(zhì)檢查中所用的酸是A.稀硝酸B.稀鹽酸C.硝酸D.鹽酸E.醋酸鹽緩沖液1.氯化物檢查法（A）2.硫酸鹽檢查法（B）3.鐵鹽檢查法（B）4.重金屬檢查法（E）5.砷鹽檢查法（D）九、酸堿度檢查法

酸度、堿度、酸堿度、水溶性酸、水溶性堿、游離堿和pH值都是衡量藥物中的酸堿性雜質(zhì)的。酸堿滴定法(NaCl)指示劑法（distilledwater)pH值測(cè)定法(injectedwater5.0~7.0)具體方法十、溶液澄清度檢查法

不溶性雜質(zhì)的存在標(biāo)準(zhǔn)比濁液：硫酸肼+烏洛托品白色渾濁的福末肼聚合物1.00％硫酸肼溶液與10％烏洛托品溶液等量混合配制濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液濁度標(biāo)準(zhǔn)原液濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個(gè)級(jí)號(hào)）澄清度標(biāo)準(zhǔn)溶液配制

與藥物的穩(wěn)定性、理化特性及生理功能相關(guān)，須控制其限量十一、水分測(cè)定法

1.Karl-Fisher水分滴定法

適用于熱不穩(wěn)定的藥物為非水氧化還原滴定反應(yīng)

I2+SO2+H2O2HI+SO3吡啶+甲醇十一、水分測(cè)定法

2.甲苯共沸法適用于

顏色較深的藥物

氧化劑、還原劑皂類、油類十二、易炭化物檢查法

檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。

方法：H2SO4炭化后與對(duì)照液比較。液體石蠟中的樹脂、色素、芳香烴等檸檬酸中的酒石酸對(duì)照液：（1）“溶液顏色檢查”項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對(duì)照液；（3）高錳酸鉀液比色：同置白色背景前，平視觀察比較

檢查不含金屬的有機(jī)藥物或揮發(fā)性無(wú)機(jī)藥物中混入的無(wú)機(jī)雜質(zhì)(金屬氧化物或無(wú)機(jī)鹽類)。

1.原理

樣品炭化后+H2SO4濕潤(rùn)→700～800℃熾灼至恒重→熾灼殘?jiān)蛩峄曳郑?/p>

限量一般為0.1%～0.2%十三、熾灼殘?jiān)鼨z查法2.操作方法

供試品的取樣量應(yīng)根據(jù)熾灼殘?jiān)蘖亢头Q量誤差決定。***熾灼殘?jiān)鼨z查后，將殘?jiān)糇髦亟饘贆z查時(shí)，熾灼溫度應(yīng)為

A.500～600℃B.600～700℃C.700～800℃D.800～1000℃E.1000～1200℃***熾灼殘?jiān)南蘖恳话銥锳.1％B.0.5％～1％C.0.4％～0.5％D.0.2％～0.3％E.0.1％～0.2％十一、干燥失重測(cè)定法

干燥失重是指藥物在規(guī)定條件下經(jīng)干燥后所減失的重量，主要是水分，也包括其它揮發(fā)性物質(zhì)。測(cè)定方法：

（一）常壓恒溫干燥法

適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。干燥溫度一般為105℃。

干燥失重：第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進(jìn)行。

熾灼殘?jiān)旱诙渭耙院蟾鞔畏Q重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)熾灼０.5h后進(jìn)行。

（二）干燥劑干燥法

適用于受熱易分解或揮發(fā)的供試品。干燥劑：硅膠、濃硫酸、P2O5

干燥失重測(cè)定法（三）減壓干燥法

適用于熔點(diǎn)低，受熱不穩(wěn)定或水分難趕除的藥物。

除另有規(guī)定外，壓力應(yīng)在2.67kPa（20mmHg）以下。干燥失重測(cè)定法

A．干燥失重測(cè)定法B．熾灼殘?jiān)鼨z查

C．兩者皆是D．兩者皆不是1.有機(jī)物雜質(zhì)檢測(cè)法（D）2.不溶物的測(cè)定法（D）3.雜質(zhì)檢查法（C）4.有機(jī)藥物中不揮發(fā)無(wú)機(jī)物的檢測(cè)法(B)5.藥物中揮發(fā)性物質(zhì)的檢測(cè)法（A）***干燥失重測(cè)定的方法有A．熾灼（500～600℃）法B．常壓恒溫干澡法C．減壓干燥法D．干燥劑干燥法E．減壓干燥劑干燥法***干燥失重測(cè)定中應(yīng)注意哪幾個(gè)方面

A.供試品平鋪在稱量瓶中的厚度一般不超過(guò)5mmB.干燥溫度一般為105℃C.可用干燥劑干燥

D.主要指水分和揮發(fā)性物質(zhì)

E.測(cè)定時(shí)間不超過(guò)3小時(shí)

熱分析法是在程序控制溫度下，精確記錄待測(cè)物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系，研究其受熱過(guò)程所發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學(xué)變化，對(duì)物質(zhì)進(jìn)行（四）熱分析法干燥失重測(cè)定法

物理常數(shù)（如m.p和b.p）的確定的方法

對(duì)物質(zhì)進(jìn)行鑒別和純度檢查亦可用于藥物的穩(wěn)定性研究及制劑輔料的優(yōu)選熱分析法1.熱重法（TGA）

熱重法是在程序控制溫度下，測(cè)量物質(zhì)質(zhì)量與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。

記錄質(zhì)量變化對(duì)溫度的關(guān)系曲線即熱重曲線。熱重曲線的縱坐標(biāo)為質(zhì)量(m)，橫坐標(biāo)為溫度(T)或時(shí)間(t)。m

本法適用于藥物結(jié)晶水的測(cè)定和貴重藥物或在空氣中極易氧化藥物的干燥失重分析。特點(diǎn)：準(zhǔn)確測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量變化及變化速度、樣品用量少、速度快2.差熱分析法（DTA）

差熱分析法是在程序控制溫度下，測(cè)量待測(cè)物質(zhì)和參比物之間的溫度差（△T）與溫度(或時(shí)間)之間的關(guān)系的一種技術(shù)。

差熱分析曲線記錄的縱坐標(biāo)為樣品與參比物的溫度差(T)，T與熱容量差(CR—Cs)成正比，橫坐標(biāo)為溫度。差熱分析法△T

本法可鑒別藥物或其多晶形，可檢查藥物的純度差熱分析法3.差示掃描量熱法（DSC）

差示掃描量熱法是在程序控制溫度下，測(cè)量輸給待測(cè)物質(zhì)和參比物的能量差與溫度(或時(shí)間)關(guān)系的一種技術(shù)。

本法可鑒別藥物或其多晶形、純度檢查以及熔點(diǎn)和水分等的測(cè)定。差示掃描量熱法十二、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法

1.有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法是用以檢查藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入的有害有機(jī)溶劑，包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環(huán)氧乙烷。2.檢查方法藥典采用氣相色譜法3.測(cè)定法殘留溶劑的測(cè)定有直接進(jìn)樣法和頂空進(jìn)樣法兩種。有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法***藥典（2000年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項(xiàng)目是

A.硫酸鹽檢查

B.氯化物檢查

C.溶出度檢查

D.重金屬檢查

E.砷鹽檢查***在藥物生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)的途徑為

A.原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成

B.合成過(guò)程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成

C.需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成

D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)

E.由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì)**臨床所用藥物的純度與化學(xué)品及試劑純度的主要區(qū)別是A.所含雜質(zhì)的生理效應(yīng)不同B.所含有效成分的量不同C.所含雜質(zhì)的絕對(duì)量不同D.化學(xué)性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)速度不同E.所含有效成分的生理效應(yīng)不同***檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品的量為

A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g***藥物中氯化物雜質(zhì)檢查，是使該雜質(zhì)在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是A.硫酸B.硝酸

C.鹽酸D.醋酸E.磷酸

***藥典（2000年版）規(guī)定，檢查氯化物雜質(zhì)時(shí)，一般取用標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液（10μgCl－/ml）5～8ml的原因是A.使檢查反應(yīng)完全B.藥物中含氯化物的量均在此范圍C.加速反應(yīng)D.所產(chǎn)生的濁度梯度明顯E.避免干擾

***采用硝酸銀試液檢查氯化物時(shí)，加入硝酸使溶液酸化的目的是A．加速生成氯化銀渾濁反應(yīng)B．消除某些弱酸鹽的干擾C．消除碳酸鹽干擾D．消除磷酸鹽干擾E．避免氧化銀沉淀生成***當(dāng)采用比濁法檢查氯化物雜質(zhì)時(shí)，若藥物本身有顏色而干擾檢查的話，應(yīng)該選用的處理方法為A．內(nèi)消色法B．外消色法C．比色法D．差示比濁法

E．差示可見分光法

***若要進(jìn)行高錳酸鉀中氯化物的檢查，最佳方法是

A.加入一定量氯仿提取后測(cè)定B.氧瓶燃燒C.倍量法D.加入一定量乙醇E.以上都不對(duì)***下列哪些條件為藥物中氯化物檢查的必要條件A.所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置5分鐘D.用硝酸銀標(biāo)準(zhǔn)溶液做對(duì)照E.在白色背景下觀察

特殊雜質(zhì)的檢查法二、化學(xué)性質(zhì)的差異一、物理性質(zhì)的差異

第四節(jié)特殊雜質(zhì)檢查三、光學(xué)性質(zhì)的差異四、色譜性質(zhì)的差異

臭味及揮發(fā)性差異顏色差異溶解行為差異旋光性質(zhì)的差異對(duì)光吸收性質(zhì)的差異吸附或分配性質(zhì)的差異一物理性質(zhì)差異

2.雜質(zhì)無(wú)揮發(fā)性利用藥物在室溫或加熱揮發(fā)后,遺留殘?jiān)谝欢囟燃訜嶂梁阒?其重量不得超過(guò)規(guī)定.

例：乙醇中不揮發(fā)物的檢查.(一)嗅味及揮發(fā)性差異1.雜質(zhì)有特殊氣味：例：乙醇中的雜醇油（異臭）一物理性質(zhì)差異

藥物自身無(wú)色

生產(chǎn)中引入有色的有關(guān)物質(zhì)或分解產(chǎn)物.例：磺胺嘧啶原料藥顏色檢查

——磺胺苯環(huán)上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.(二)顏色差異一物理性質(zhì)差異

根據(jù)藥物與雜質(zhì)溶解度的差異例：葡萄糖中糊精的檢查

(三)溶解行為的差異一物理性質(zhì)差異

1.藥物有旋光度而雜質(zhì)沒(méi)有例:黃體酮在乙醇中[α]+186°~+198°(四)旋光性質(zhì)的差異2.雜質(zhì)有旋光度而藥物沒(méi)有例:硫酸阿托品中莨菪堿的檢查,供試品水溶液50mg/mL不得過(guò)-0.4°一物理性質(zhì)差異

1酸堿性的差異例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲檢查甲基橙不得顯紅色

2氧化還原性的差異

例：氯化物中碘化物檢查供試品與含亞硝酸鈉的淀粉指示劑不得顯藍(lán)。

Cl－的氧化電位高(1.35)不能被氧化為Cl2.I-的氧化電位低(0.53)能被氧化為I2

二化學(xué)性質(zhì)差異

3雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀間苯二酚中鄰苯二酚檢查4雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色

Aspirin中游離水楊酸的測(cè)定5雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體

鹽酸乙基嗎啡中胺鹽檢查.二化學(xué)性質(zhì)差異檢查原理紫堇色（有酚羥基）阿司匹林+Fe3+×（無(wú)酚羥基）水楊酸+Fe3+Aspirin中游離水楊酸的測(cè)定水楊酸鑒別反應(yīng)

色譜法

(一)薄層色譜法(TLC)

(二)高效液相色譜法(HPLC)

(三)氣相色譜法(GC)

三色譜行為差異

根據(jù)藥物與雜質(zhì)對(duì)吸附劑的吸附或?qū)φ归_劑的解析能力不同(Rf值的差異),加以分離和檢查.(一)薄層色譜法(TLC)

三色譜行為差異

本法靈敏、簡(jiǎn)便、快速；不需特殊的設(shè)備、費(fèi)用低；分離和鑒定同步進(jìn)行.1.TLC法特點(diǎn)

三色譜行為差異1)雜質(zhì)對(duì)照品法

——適用于雜質(zhì)已知并有雜質(zhì)對(duì)照品的情況.

方法根據(jù)雜質(zhì)限量,取供試品溶液和一定濃度的雜質(zhì)對(duì)照品溶液,分別點(diǎn)于同一薄層板上展開,定位后進(jìn)行檢查.

三色譜行為差異2.TLC法應(yīng)用——適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況.2)供試品自身對(duì)照法

三色譜行為差異2.TLC法應(yīng)用例：氫化可的松中“其他甾體”檢查供試液:3mg/ml對(duì)照液:60g/ml(供試液稀釋50倍)判斷:供試液的雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)≯3個(gè),且供試液的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色≯對(duì)照液主斑點(diǎn)顏色.2)供試品自身對(duì)照法

——選用質(zhì)量符合規(guī)定的與供試品相同的藥物作為對(duì)照品.3)標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)照法

三色譜行為差異

根據(jù)供試品與雜質(zhì)的對(duì)照品保留時(shí)間相同測(cè)定各雜質(zhì)峰面積.(二)高效液相色譜法(HPLC)特點(diǎn)分離效能高、應(yīng)用范圍廣，能準(zhǔn)確、快速、分離分析同時(shí)進(jìn)行

三色譜行為差異(三)氣相色譜法(GC)——用于藥物中揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查,如藥物中殘留溶劑、農(nóng)藥殘留量等.

三色譜行為差異(一)紫外分光光度法

(二)可見分光光度法

四光譜行為差異光譜法腎上腺素腎上腺酮紫外分光光