人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則

人體細(xì)胞治療爭辯和制劑質(zhì)量把握技術(shù)指導(dǎo)原則一、序言體細(xì)胞治療是指應(yīng)用人的自體、同種異體或異種〔非人體〕的體細(xì)胞，傷細(xì)胞〔IVS〕等等；體內(nèi)移植體外加工過的骨髓細(xì)胞或造血干細(xì)胞；體內(nèi)接種〔瘤苗〕；體內(nèi)植入經(jīng)體外操作過的細(xì)胞群如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等等。由于體細(xì)胞治療的最終制品不是某一種單一物質(zhì)而是一類具有生物學(xué)效〔實(shí)施操作程序，以確保體細(xì)胞治療的安全、有效。二、申報資料產(chǎn)使用狀況申請表體細(xì)胞治療制劑的名稱及命名依據(jù)選題的目的和立題依據(jù)

臨床應(yīng)用的風(fēng)險性評估1．體細(xì)胞類型和供體的狀況體細(xì)胞類型供體假設(shè)體細(xì)胞來源于同種異體，需說明供體的年齡、性別，供體必需符合國HBVHCVHIV-1/2、梅毒抗體、細(xì)菌、霉菌均為陰性，必要時需ABO供體做HLA-I類和II類分型檢查，并證明與受體〔病人〕相匹配，同時供給檢測方法和依據(jù)。假設(shè)體細(xì)胞來源于動物，必需供給動物的來源，遺傳背景，安康證明〔如〕，飼養(yǎng)條件，應(yīng)用此類體細(xì)胞的必要性和安全性。細(xì)胞系假設(shè)承受細(xì)胞系進(jìn)展體細(xì)胞治療，應(yīng)按國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)展主細(xì)胞庫、種子志、保存、估量使用壽命，在保存和復(fù)蘇條件下穩(wěn)定性的依據(jù)。生產(chǎn)細(xì)胞庫不應(yīng)體細(xì)胞的采集應(yīng)對采集體細(xì)胞的技術(shù)方法的安全性、可行性、穩(wěn)定性進(jìn)展充分論證，應(yīng)供給體細(xì)胞采集技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，應(yīng)說明采集體細(xì)胞的地址/環(huán)境，所用方法，預(yù)防共用設(shè)備和設(shè)施可能帶來的穿插污染等措施。體細(xì)胞的分別/制造商供給的產(chǎn)品說明及分析合格證明。當(dāng)應(yīng)用單克隆抗體進(jìn)展有關(guān)操作時，應(yīng)參照國家藥品治理當(dāng)局有關(guān)規(guī)定進(jìn)展。體細(xì)胞的檢定在體細(xì)胞采集及分別過程中的適當(dāng)階段，應(yīng)對體細(xì)胞進(jìn)展質(zhì)控檢定，包所用的方法、材料及設(shè)備，并制定合格標(biāo)準(zhǔn)。1．培育基〔例如水應(yīng)符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)〕，殘留的培育基成分資料。血清的使用除能證明體細(xì)胞培育或激活需要血清外，應(yīng)避開使用任何血清。不得使〔包括人的病原體〕進(jìn)展檢查、篩選。例如，牛血清應(yīng)進(jìn)展病毒和支原體污染的檢查篩選等。人血液成份的應(yīng)用批號、質(zhì)量檢定合格報告，應(yīng)盡可能用已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。條件培育基的應(yīng)用在體細(xì)胞培育中使用細(xì)胞培育來源的條件培育基時，有可能增加了制劑嘗試用確定的試劑取代條件培育基。在應(yīng)用條件培育基時應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：①應(yīng)具體供給條件培育基的來源、加工及使用說明。〔人〕細(xì)胞制備條件培育基時，應(yīng)對供者按獻(xiàn)血員標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展傳染因子的檢查。毒在體外擴(kuò)增的力量亦應(yīng)考慮?？股氐膽?yīng)用培育基中盡量避開使用內(nèi)酰胺類抗生素。假設(shè)承受青霉素類抗生素，應(yīng)做其他成份批產(chǎn)品供給詳盡的質(zhì)量檢定報告。培育基的檢定〔例如已參加血清及生長添加物等〕應(yīng)進(jìn)展無菌試/或支持生長試驗(yàn)。生產(chǎn)過程生產(chǎn)部門對制備工藝流程應(yīng)有具體的標(biāo)準(zhǔn)操作程序和適時修訂的程序。對細(xì)胞得率、生物學(xué)效應(yīng)、均一性及純度的影響。長期培育時定期進(jìn)展的和在體外培育后輸注前對全部培育物進(jìn)展的質(zhì)量把握系統(tǒng)。質(zhì)量把握應(yīng)對全部成份分別、培育及最終處理細(xì)胞所用的器具進(jìn)展質(zhì)量把握。各及全部檢定結(jié)果?！菜摹丑w細(xì)胞制劑的檢定與質(zhì)量把握各批體細(xì)胞的檢定包括為驗(yàn)證操作過程對最初數(shù)批體細(xì)胞所進(jìn)展的檢定體細(xì)胞所進(jìn)展的檢定，應(yīng)依據(jù)實(shí)施方案制定合格標(biāo)準(zhǔn)。每批體細(xì)胞的檢定得率及存活率：于回輸前應(yīng)進(jìn)展體細(xì)胞得率及存活率檢定。每批細(xì)胞來源確實(shí)認(rèn)：應(yīng)注明供者的來源并加以標(biāo)記或確定批號。無菌試驗(yàn)：每批培育的體細(xì)胞在患者輸注前均應(yīng)進(jìn)展無菌試驗(yàn)。建3～424取培育液及/或沉淀物用丫啶橙染色或革蘭染色，追加一次污染檢測。進(jìn)展長期培育的體細(xì)胞，應(yīng)進(jìn)展支原體檢查。對大多數(shù)自體體細(xì)胞產(chǎn)品〔如支原體檢測〕可能對制品的應(yīng)用來說耗時測結(jié)果在制品應(yīng)用時還無結(jié)果，應(yīng)說明可獲得結(jié)果的時間。體細(xì)胞的純度與均一性在體細(xì)胞回輸前，應(yīng)證明其純度和均一性已到達(dá)可應(yīng)用水平。型細(xì)胞污染或取代。定相應(yīng)的限量指標(biāo)。生物學(xué)效應(yīng)〔申報臨床前完成〕檢定工程：體細(xì)胞制品的得率和存活率：體細(xì)胞制品的純度和均一性或特征性外表標(biāo)志：體細(xì)胞制品的生物學(xué)效應(yīng)；體細(xì)胞制品外源因子的檢測包括：·細(xì)菌·真菌·支原體·病毒·內(nèi)毒素〔如牛血清蛋白、抗體、血清、抗生素、固相微粒等〕。定所的復(fù)核檢定報告。體細(xì)胞制劑的穩(wěn)定性依據(jù)穩(wěn)定性的試驗(yàn)結(jié)果確定有效期，說明體細(xì)胞制劑的保存條件、保存標(biāo)準(zhǔn)。1．安全性評價傳代過程中失去對該生長因子的依靠，不能再予以使用。對同種異體細(xì)胞的移植，必需從免疫學(xué)方面供給其安全性依據(jù)。據(jù)。毒性試驗(yàn)盡可能模擬臨床回輸方式，高于臨床用量的一樣組織類型的動物體細(xì)胞的體細(xì)胞，按具體狀況制定毒性反響的評價方法。致癌試驗(yàn)對于某些長期培育的體細(xì)胞，應(yīng)進(jìn)展致癌性試驗(yàn)。①體外試驗(yàn)：軟瓊脂克隆形成試驗(yàn)做動物毒性試驗(yàn)。2．有效性評價體細(xì)胞的表型種產(chǎn)物〔或因子〕，可通過體外試驗(yàn)加以檢測。體外試驗(yàn)/增加或抑制效應(yīng)、造血細(xì)胞增殖力量等。體內(nèi)試驗(yàn)物學(xué)功能及其治療效果?！擦丑w細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)方案〔臨床分期〕、試用的病例數(shù)、事前制定病例選擇與淘汰的標(biāo)準(zhǔn)。制品，必需供給具體的操作過程。用必需的臨床與試驗(yàn)室檢測的工程?！财摺逞兄萍霸囉脝挝患柏?fù)責(zé)人