維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病4例

維奈克拉聯(lián)合阿扎胞昔治療復(fù)發(fā)難治性急

性髓系白血病4例張娟柴俊月北京市第六醫(yī)院血液科，北京100007急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是一組具有高度異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著治療方式的不斷改進(jìn)，白血病的緩解率及生存期均有所提高。但復(fù)發(fā)難治性AML對普通化療藥物反應(yīng)不敏感，療效較差。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞白血病/淋巴瘤因子-2(B-cell1eukemia/1ymphoma-2,BCL-2)是內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路的重要調(diào)控蛋白，其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過度表達(dá)，并與化療耐藥性的形成相關(guān)。Pan等［1］研究發(fā)現(xiàn)，BCL-2抑制劑維奈克拉(venetoclax)可介導(dǎo)凋亡過程，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡并克服耐藥性。Konopleva等［2］最早啟動維奈克拉單藥治療復(fù)發(fā)難治性AML的臨床試驗(yàn)，在32例可評價療效的患者中，2例獲得完全緩解(completeresponse,CR),4例患者獲得完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)Cri(CRwithincompletehematologicrecovery,Cri),總有效率(overallresponserate,ORR)僅為19%。2022年,Muller等［3］研究發(fā)現(xiàn)維奈克拉可顯著提高白血病細(xì)胞對去甲基化藥物的敏感性，這為BCL-2抑制劑與去甲基化藥物的聯(lián)合應(yīng)用開辟了可能性。Aldoss等［4］采用維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物治療33例復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病患者，結(jié)果顯示，10例患者達(dá)到CR,7例患者達(dá)到CRi,4例患者達(dá)到形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)（MLFS）,總有效率為64%,該研究證實(shí)了藥物聯(lián)合應(yīng)用的緩解率高于單藥治療。本研究回顧性分析北京市第六醫(yī)院2022年12月至2022年3月收治的4例應(yīng)用BCL-2抑制劑維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物阿扎胞昔治療的復(fù)發(fā)難治性AML患者的臨床資料,探討聯(lián)合用藥的臨床效果。1病例資料1.1病例1患者女，43歲，2022年12月初因低熱就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)：WBC61.15X109/L,Hb88g/L,PLT217X109/L,骨髓象：增生I級，原始粒細(xì)胞占67%。染色體46,XX[20]o免疫分型：異常髓系表型，P3占56%,表達(dá)CD7、CD117、CD34、CD38、CD33、CD13dim、CD123、HLA-DR、MPO,部分細(xì)胞表達(dá)CXCR4,不表達(dá)CD10.CDllc.CDllb.CD64、CD15、CD56、CD14、CD36、CD300e.CD4、CD2c、CD3,為異常髓系幼稚細(xì)胞?；蛲蛔兪荆篧T1陽性;NPM1陽性；FLT3-ITD陽性。診斷：急性髓系白血病AML-M2。2022年12月行第1個周期TA（叱柔比星+阿糖胞昔）方案后復(fù)查骨髓穿刺療效評估為完全緩解，后經(jīng)3次TA、2次中劑量阿糖胞昔等5個周期鞏固治療，2022年10月復(fù)查骨髓穿刺，評估療效為CRo2022年7月，患者查血常規(guī)示W(wǎng)BC22.15X109/L,Hb103g/L,PLT136X109/L,骨髓穿刺：形態(tài)正常，免疫殘留陽性。考慮白血病分子水平復(fù)發(fā)。2022年7月至2022年H月給予2次TA方案及1次TAG（叱柔比星+阿糖胞甘+粒細(xì)胞刺激因子）方案化療,骨髓穿刺評估療效均為CR。2022年3月24日行中劑量阿糖胞昔方案化療，2022年6月16日復(fù)查骨髓提示原始細(xì)胞占17.5%,免疫分型：異常髓系表型，幼稚細(xì)胞占9.29%?；蛲蛔兪網(wǎng)T1陽性；NPM1陽性；TP53陰性；FLT3陰性；考慮白血病再次復(fù)發(fā)。2022年6月18日至2022年3月2日先后給予2次阿扎胞昔聯(lián)合CAG（阿克拉霉素+阿糖胞甘+粒細(xì)胞刺激因子），2次阿扎胞昔聯(lián)合AA（阿柔比星+阿糖胞甘）,1次阿扎胞昔聯(lián)合IA（伊達(dá)比星+阿糖胞甘），2次阿扎胞昔聯(lián)合AE（阿糖胞昔+依托泊昔）方案等7個周期鞏固化療，骨髓穿刺評估療效均為CRO此后患者定期復(fù)查血常規(guī)未見明顯異常。2022年8月2日復(fù)查骨髓提示原始細(xì)胞占8%o考慮為復(fù)發(fā)難治性AMLO2022年8月16日給予維奈克拉聯(lián)合阿扎胞甘（VenetoclaxlOOmg,dl?28,QD,口服，阿扎胞昔100mg,dl?9,QD,皮下注射）。因經(jīng)濟(jì)原因，與患者溝通后開始接受伏立康哇200mg,Q12h,口服提升維奈克拉藥物濃度。2022年9月24日復(fù)查骨髓穿刺：增生活躍，未見原始粒細(xì)胞，免疫殘留CD34+CD117+原始髓細(xì)胞占0.27%,比例不高，表達(dá)CD34、CD117.CD33、CD38、HLA-DR,不表達(dá)CD7,表型正常，CD34-、CDH7+髓系幼稚細(xì)胞在有核細(xì)胞中占0.97,比例表型均未見異常。分別于2022年9月24日、11月1日、2022年1月22日行第2、3、4個周期維奈克拉聯(lián)合阿扎胞昔治療，期間復(fù)查骨髓穿刺，評價療效均為CR,MRD陰性，未見復(fù)發(fā)傾向。治療過程中，患者口服維奈克拉后出現(xiàn)輕度惡心，給予對癥處理后不適可緩解。1.2病例2患者女性，48歲，2022年3月24日診斷為AML,初診血常規(guī)：WBC116.3X109/L,Hb114g/L,PLT29X109/Lo骨髓形態(tài):原始粒細(xì)胞占41%,白血病免疫分型可見大量髓系原始細(xì)胞，表達(dá)CD34、CD117、MPO、CD123、CD7o基因?qū)WFLT3-ITD陽性，NPM1陽性。染色體：46,XX,del（20）（qll.2,ql3.1）[1]/46,XX[19]O3月26日起給予DA方案化療[柔紅霉素90mg/（m2?d）,dl?3,阿糖胞甘100mg/（m2?d）,dl?7],化療1周期后復(fù)查骨髓穿刺，結(jié)果回報(bào)CR。2022年5月2日、6月12日、7月26均給予大劑量阿糖胞甘（3g/n）2,ql2h,dl?d3）鞏固化療?；熀髲?fù)查骨穿，結(jié)果提示骨髓形態(tài)、殘留、基因均陰性。2022年9月行造血干細(xì)胞移植（男供女、血型0型陽性供B型陽性，HLA配型5/10相合）。2022年11月5日患者發(fā)現(xiàn)左下肢近端腫塊，手術(shù)切除后病理結(jié)果提示白血病髓外累及。2022年12月9日給予HAA方案化療（高三尖杉酯堿+阿糖胞甘+阿克拉霉素）1次，后監(jiān)測骨髓穿刺均未見異常。2022年9月18日復(fù)查骨穿，免疫殘留可見0.03%的異常髓系原始細(xì)胞，WT12.4%。行供者細(xì)胞回輸。2022年10月12日再次給予HAA方案化療1次，2022年3月24日復(fù)查骨髓穿刺提示白血病緩解狀態(tài)。2022年4月1日開始應(yīng)用干擾素8次。2022年4月29日復(fù)查骨髓穿刺，涂片：原始細(xì)胞占75%,考慮白血病復(fù)發(fā)。2022年4月30日開始給予維奈克拉聯(lián)合阿扎胞昔方案（VenetoclaxlOOmg,dl,200mg,d2?28,QD,口服，阿扎胞昔100mg,dl?7,QD,皮下注射）?；熀髲?fù)查骨髓穿刺，結(jié)果提示骨髓形態(tài)、免疫殘留、基因均為陰性。在治療過程中患者無不良反應(yīng)，但患者在經(jīng)過2次維奈克拉聯(lián)合阿扎胞昔治療后失訪，未能對患者的病情進(jìn)一步評估。1.3病例3患者男性，67歲，2022年9月15日體檢時發(fā)現(xiàn)血象異常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.40X109/L,血紅蛋白97g/L,血小板計(jì)數(shù)68X109/L,當(dāng)時無發(fā)熱、皮膚瘀斑等不適，未重視及治療?；颊咧饾u