腎臟替代治療和抗凝

腎臟替代治療和抗凝如今，多達20%的重癥監(jiān)護病房患者需要腎臟替代療法（RRT）,而持續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）是首選技術(shù)。在CRRT中，必須有效地對體外回路進行抗凝，以防止回路或過濾器凝結(jié)并保持過濾器性能。目前，CRRT有多種全身性和區(qū)域性抗凝模式。在世界范圍內(nèi)，普通肝素是使用最廣泛的抗凝劑。所有全身性抗凝不佳均與嚴(yán)重的不良反應(yīng)有關(guān)。最重要的是出血并發(fā)癥和肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT-II）。檸檬酸局部抗凝（RCA）是一種安全有效的技術(shù)。與全身性抗凝相比，RCA可以延長過濾器運行時間，減少出血并發(fā)癥，可以有效控制酸堿狀態(tài)，并減少諸如HIT-II的不良事件。如今，RCA可被推薦為大多數(shù)需要CRRT的危重患者的首選治療方法。重癥監(jiān)護病房（ICU）中多達50%的重癥患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）。今天，所有ICU患者中約有10-20%需要腎臟替代治療（RRT）。那些患者的最佳RRT仍然是一個爭論的問題。然而，由于改善的血液動力學(xué)穩(wěn)定性和更好的容量控制，連續(xù)腎替代療法（CRRT）比間歇療法更可取。在CRRT期間，必須對體外回路進行有效的抗凝，以防止回路或過濾器凝結(jié)并保持過濾器性能。回路內(nèi)的血液凝結(jié)會降低溶質(zhì)清除率，并可能導(dǎo)致失血。另外，較短的過濾器壽命會增加工作量和總體處理成本。直到最近，最常用的抗凝方式是全身應(yīng)用普通肝素（UFH）或其他抗凝劑。顯然，對于任何全身性抗凝劑而言，防止體外回路中凝結(jié)所需的劑量也會削弱患者的凝血功能。因此，全身性抗凝劑通常會增加出血的風(fēng)險，而對于經(jīng)常有凝血功能受損和血小板計數(shù)降低的重癥患者，出血風(fēng)險甚至更高。出血并發(fā)癥可能最致命，但在任何情況下都會增加輸血需求并增加與輸血相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，全身性抗凝的患者會在“Scylla和Charybdis”之間移動，即，抗凝和出血過多的風(fēng)險與抗凝效率低下，反復(fù)過濾器凝結(jié)和輸送失敗有關(guān)。病因中最具威脅性的風(fēng)險是出血，經(jīng)過單獨的風(fēng)險評估，許多患者未接受任何抗凝治療。不出所料，其中的過濾器運行時間很短。如今，針對抗凝劑的新策略僅限于體外循環(huán)。有區(qū)域肝素-魚精蛋白抗凝（RHPA），但最有前途的方法是區(qū)域檸檬酸鹽抗凝（RCA）。在這篇綜述中，我們將討論針對CRRT的最相關(guān)的抗凝策略，重點是RCA。全身抗凝CRRT普通肝素UFH是一種葡糖氨基聚糖，由葡萄糖胺和艾杜糖酸的重復(fù)硫酸化的二糖構(gòu)成。它由內(nèi)皮細(xì)胞，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞合成。肝素增加了酶抑制劑抗凝血酶III（ATIII）的活性，從而增強了ATIII抑制Xa因子（Stuart-Prower因子），IIa（凝血酶），IXa，Xia和XIIa的活性的能力。如今，肝素已成為危重患者抗凝的標(biāo)準(zhǔn)藥物。它的主要優(yōu)點包括低成本，通過實驗室檢測（凝血酶原時間，aPTT）和床旁檢測（活化凝血時間，ACT）監(jiān)測其效果的廣泛可能性。此外，肝素可以通過魚精蛋白的給予立即拮抗。由于這些原因，肝素一直是最常用的抗凝在CRRT了幾十年。盡管已在臨床實踐中實施，但CRRT中的全身性肝素抗凝治療表現(xiàn)出一些主要和次要的不良反應(yīng)，包括出血事件，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT-II），促炎作用以及由于肝素耐藥性導(dǎo)致的無效抗凝作用。出血事件在危重疾病期間，患者出血風(fēng)險增加（例如，先前的手術(shù)，創(chuàng)傷，凝血?。?。因此，肝素的全身抗凝治療可增加這些患者出血的風(fēng)險。全身肝素治療CRRT時，有5-40%的患者發(fā)生出血事件，并且已經(jīng)描述了致命的出血并發(fā)癥。與RCA相比，全身性肝素抗凝治療中出血事件更頻繁發(fā)生。圖1總結(jié)了比較肝素與RCA的研究得出的出血事件發(fā)生頻率。肝素誘導(dǎo)的血小板減少作為全身性肝素治療的不利影響，肝素和血小板因子4（PF4）的復(fù)合物可以觸發(fā)針對這些復(fù)合物的抗體的產(chǎn)生。在醫(yī)學(xué)和外科手術(shù)患者中，這種抗體產(chǎn)生的發(fā)生率在8%和17%之間變化。肝素-PF4復(fù)合物的抗體可以與血小板質(zhì)膜上的FcYRIIA受體結(jié)合。這種結(jié)合激活血小板，導(dǎo)致促凝顆粒的釋放。隨后導(dǎo)致血栓形成狀態(tài)，可能危及生命，血栓形成或血栓栓塞。幾項研究表明，與RCA相比，全身肝素治療的患者HIT-II發(fā)生率更高。肝素和炎癥ATIII通過在膿毒癥中保持微血管完整性發(fā)揮抗炎作用，從而保護其免受隨后的器官功能障礙。通過肝素結(jié)合，ATIII的保護作用減弱。除了ATIII介導(dǎo)的肝素對炎癥的作用外，肝素本身還具有促炎和抗炎作用。肝素特別是在敗血病患者中使用肝素是否具有保護性或有害性仍存在爭議。肝素抵抗患者之間肝素反應(yīng)的差異很大。當(dāng)每天總劑量超過35,0IU靜脈UFH需將aPTT延長至正常平均值1.5-2倍時，建議使用“肝素抵抗”一詞。肝素耐藥性可能由ATIII缺乏癥介導(dǎo)。先天性AT【缺乏癥很少見（1：20-1：50），許多臨床情況（例如圍手術(shù)期出血，休克，肝硬化，血液透析本身）可導(dǎo)致ATIII水平降低并最終導(dǎo)致抗凝治療效率低下肝素可減少過濾器的使用壽命。肝素抗性也可以獨立于ATIII而發(fā)展。原因是肝素與各種肝素結(jié)合分子（例如PF4,膠原蛋白，生長因子）或酶（例如彈性蛋白酶）的結(jié)合。此外，尤其是在心臟外科手術(shù)患者中，經(jīng)常觀察到VIII因子水平升高。然后，肝素與因子VIII的結(jié)合可以促進肝素耐藥性的發(fā)展。肝素耐藥性可能導(dǎo)致CRRT的抗凝無效，并導(dǎo)致過濾器使用壽命縮短。臨床實踐在CRRT期間，可以通過單獨的管線或直接將肝素注入體外回路。在大多數(shù)情況下，選擇直接輸注到CRRT回路的動脈端。基本原理是，最高的肝素濃度存在于預(yù)濾器部位，因此在主要激活凝血系統(tǒng)的部位。但是，這種應(yīng)用模式的獨特優(yōu)勢尚未得到證實。肝素作用可以通過aPTT測量來控制，也可以通過ACT作為即時檢驗來控制。目標(biāo)范圍是在考慮患者出血風(fēng)險的前提下制定的，可能會有很大差異。低分子量肝素與UFH相比，低分子量肝素（LMWH）與肝素結(jié)合蛋白的結(jié)合程度較小。此外，與UFH相比，它們與IIa的結(jié)合更主要是結(jié)合Xa因子。患有腎功能衰竭的患者可通過腎臟消除LMWH，并延長其生物學(xué)半衰期。因此，過量用藥的風(fēng)險很高。在CVVH期間，大多數(shù)LMWH并未在臨床上相關(guān)的去除程度。因此，通過每日測量抗Xa活性來監(jiān)測LMWH的抗凝作用至關(guān)重要。推薦的抗Xa活性范圍是0.25至0.35IU/ml?？筙a測試價格昂貴，而且在許多醫(yī)院中通常一天24小時都無法使用。因此，使用LMWH嚴(yán)格控制抗凝作用是不可行的。此外，LMWH不能被魚精蛋白完全拮抗。只有少數(shù)研究研究了LMWH在CRRT中的療效。Joannidis等。結(jié)果表明，與依諾肝素相比，UFH在出血事件上沒有差異。值得注意的是，每天都控制抗Xa活性，并相應(yīng)調(diào)整依諾肝素的劑量。盡管與肝素相比，依諾肝素的過濾器壽命顯著延長（22vs.31h；p<0.017），但這兩種技術(shù)的總壽命都很短且令人失望。在另一項研究中，LMWH和UFH組的過濾器壽命相同，而LMWH組的過濾器成本更高。由于CRRT中有關(guān)LMWH的數(shù)據(jù)很少，因此無法就其使用提出最終建議。直接凝血酶抑制劑阿加曲班是IIa因子（凝血酶）的直接抑制劑。它是衍生自l-精氨酸的小分子，分子大小為5Da。它在肝臟中代謝并分泌膽汁。阿加曲班的半衰期為45分鐘，因此在停止連續(xù)輸注后2-4小時其抗凝作用就會減弱。阿加曲班可以為應(yīng)用抗凝在CRRT患者HIT-II。Link及其同事在30例HIT-II陽性患者中進行的一項研究中，阿加曲班被用作CRRT的抗凝劑。2名患者發(fā)生了少量出血，但沒有患者出現(xiàn)大出血。然而，總體平均過濾器通暢時間只有24小時。另一種直接的凝血酶抑制劑是重組水蛭素，它也被批準(zhǔn)用于治療HIT-II。水蛭素通過腎臟消除。腎功能不全患者的正常半衰期為1-2小時，可延長至50小時。水蛭素的分子量為6980Da，因此既不通過血液透析也不能通過血液濾過可靠地去除。一種解毒劑不存在。水蛭素的抗凝作用不能通過aPTT可靠地估算，因為該關(guān)系不是線性的。該蝰蛇毒凝血時間（ECT）是更可靠；但是，ECT大多數(shù)醫(yī)院都沒有提供。水蛭素在CRRT期間被連續(xù)輸注，但過濾器的運行時間很短，并且出血并發(fā)癥的發(fā)生率高達38%。迄今為止，只有一項前瞻性隨機對照試驗（RCT）將阿加曲班和水hi素對HIT-II患者的CVVHD進行比較。過濾器的運行時間沒有變化，即使用阿加曲班為32小時，使用水a(chǎn)nd素為27小時。在該試驗中，以及在其他觀察性研究中，水蛭素的相關(guān)出血發(fā)生率更高（OR3.9）。此外，某些患者還會產(chǎn)生水蛭素抗體，從而進一步增加出血風(fēng)險?？傊瑢τ谛枰鼓腍IT陽性患者，阿加曲班是CRRT中首選的抗凝劑。值得注意的是，僅RCA是不夠的，因為HIT-II需要有效的抗凝作用才能停止凝結(jié)激活并防止血栓形成和血栓栓塞。在這種情況下，值得注意的是，RCA通常不足以防止HIT-II患者的濾血器凝結(jié)。因此，在RCA-CRRT期間重復(fù)濾膜凝結(jié)可能是HIT-II的早期臨床征象。它應(yīng)觸發(fā)診斷檢查以排除此類患者的HIT-II。局部抗凝CRRT最廣泛使用的抗凝方式是全身性肝素。但是，最近幾十年來，已經(jīng)測試了多種抗凝策略。主要重點是開發(fā)僅使回路抗凝而不使患者抗凝的技術(shù)。后一種技術(shù)稱為區(qū)域抗凝技術(shù)。在這里，我們描述RHPA和RCA。肝素-魚精蛋白抗凝RHPA是通過將UFH輸注到體外循環(huán)的動脈管路中，然后連續(xù)注入精蛋白后過濾器而實現(xiàn)的。魚精蛋白的劑量必須有效地結(jié)合預(yù)過濾器注入的UFH。該方法需要在循環(huán)中和系統(tǒng)地測量aPTT。循環(huán)aPTT應(yīng)該加倍，而全身性aPTT應(yīng)該在正常范圍內(nèi)。在臨床實踐中，會出現(xiàn)一些處理問題。肝素-魚精蛋白復(fù)合物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收并分解。然后將兩種物質(zhì)釋放到體循環(huán)中并重新活化。該消除半衰期肝素和魚精蛋白的含量差異很大。因此，肝素-魚精蛋白輸注的比例不是恒定的，必須經(jīng)常調(diào)整。拮抗預(yù)先過濾的輸注肝素所需的魚精蛋白的過濾后劑量的計算是困難的。另外，魚精蛋白會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括血管舒張和低血壓，補體因子，組胺和其他炎癥介質(zhì)的釋放。魚精蛋白可能會導(dǎo)致肺動脈高壓和右心衰竭。最重要的是，它也可能損害凝血本身。在小型研究中，RHPA被認(rèn)為是可行的，但并不優(yōu)于對照組。在ANZICS組的一項前瞻性隨機試驗中，將RHPA與RCA進行了比較。該研究包括212名患者和857個CRRT回路。RHPA和RCA組在基線人統(tǒng)計學(xué)和臨床特征方面沒有差異。APACHEII平均得分為25，兒茶酚胺68%的患者需要進行治療，而73%的患者需要機械通氣。RHPA組和RCA組之間的任何臨床結(jié)局參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異。醫(yī)院死亡率分別為29%和31