兒童原發(fā)性腎病綜合征診療方案

兒童原發(fā)性腎病綜合征診療方案【概述】腎病綜合征是由于腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白的通透性增加，大量血漿蛋白自尿中丟失而導(dǎo)致一系列病理生理改變的一種臨床綜合征，以大量蛋白尿，低白蛋白血癥，高脂血癥和水腫為其主要臨床特點(diǎn)。按其病因可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性三種類型。原發(fā)性者較為多見；繼發(fā)性者占10%左右，多見于過敏性紫瘢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎等疾病。先天性腎病是指生后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的腎病或大量蛋白尿，主要見于因遺傳因素導(dǎo)致者基。本章涉及原發(fā)性腎病綜合征。原發(fā)性腎病綜合征根據(jù)有無血尿，高血壓，氮質(zhì)血癥和補(bǔ)體下降在臨床上又分為單純型腎病和腎炎性兩型（具體見診斷標(biāo)準(zhǔn)）?！九R床表現(xiàn)】本病可發(fā)生于各年齡組，一般以學(xué)齡前為發(fā)病高峰，單純型較腎炎型發(fā)病偏早。男：女為2?4：1。水腫常為主訴，輕者僅為晨起眼瞼水腫，重者出現(xiàn)全身可凹性水腫，陰囊水腫，并伴有體腔積液即胸水、腹水、心包積液。由于長期蛋白丟失，患兒可有蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良，出現(xiàn)疲憊、厭食、蒼白和精神萎靡等癥狀。長期應(yīng)用激素者還有生長落后。腎炎型患者可有肉眼血尿、高血壓。雖然腎病綜合征本身表現(xiàn)主要為程度不同浮腫，但其常出現(xiàn)以下合并癥，需了解合并癥各種表現(xiàn)，利于臨床早期識(shí)別和處理。（一）感染：是本征最常見的合并癥，也是本癥死亡的主要原因，而且是病情反復(fù)和/或加重的先導(dǎo)或誘因，并影響皮質(zhì)激素的療效。常見的感染可發(fā)生在呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚以及腹膜。病原微生物有細(xì)菌（包括結(jié)核）、真菌、病毒、支原體和卡氏肺孢子蟲等。腹膜炎常見于有腹水的患兒，致病菌以莢膜菌（如肺炎鏈球菌）和大腸桿菌為多見，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛和腹脹，腹肌緊張和反跳痛可不顯著。皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用可能使感染的臨床表現(xiàn)不典型，如無明顯發(fā)熱，而且感染引起的血白細(xì)胞升高也容易與激素引起者相混淆，因此應(yīng)提高對(duì)感染的警惕，定期主動(dòng)排查。（二）高凝狀態(tài)、血栓形成：原因包括肝臟合成凝血因子增加；尿中丟失抗凝血酶m；高脂血癥血液粘稠、血流緩慢、血小板聚集增加；感染或血管壁損傷激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；利尿劑的應(yīng)用、血容量減少、血液濃縮；激素應(yīng)用促進(jìn)高凝等。腎病并發(fā)的血栓常見于腎靜脈、股靜脈、肱靜脈和肺栓塞。外周靜脈血栓常造成局部引流不暢,雙側(cè)肢體水腫程度不等,栓塞側(cè)肢體活動(dòng)受限等癥狀和體征,容易發(fā)現(xiàn)和診斷。腎靜脈血栓可以表現(xiàn)非常隱匿，沒有明顯的臨床癥狀，僅為急性腎靜脈主干的血栓形成者產(chǎn)生明顯臨床癥狀，如腰痛、血尿、b超發(fā)現(xiàn)一側(cè)腎臟腫大，以及其他原因不能解釋的急性腎功能衰竭。胸悶、氣短、咯血，提示肺栓塞。近年也有報(bào)道腎病并發(fā)門靜脈、腸系膜靜脈、以及心臟等少見部位的血栓，易引起漏診和誤診。（三）電解質(zhì)紊亂：①低鈣血癥和骨質(zhì)疏松：由于血白蛋白下降可致總鈣水平下降，游離鈣多可維持正常，但持續(xù)腎病狀態(tài)時(shí)維生素d代謝改變，游離鈣也減少。骨質(zhì)疏松是由于VitD水平減低，腸鈣吸收不良、骨骼對(duì)甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)作用的敏感性降低、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等，加上激素的應(yīng)用所致。②低鉀血癥：利尿劑應(yīng)用或激素利尿、納差、吐瀉而忽略補(bǔ)鉀所致。（四）腎上腺皮質(zhì)功能不全及低血容量休克：低血容量休克是腎病綜合征伴發(fā)的急性危重癥之一?；純撼霈F(xiàn)意識(shí)淡漠，四肢末端涼，心音低鈍，尿少，腹痛，皮膚見大理石狀花紋，脈搏細(xì)弱，血壓低等，治療不及時(shí)易危及生命。出現(xiàn)低血容量休克的原因有：①腎上腺皮質(zhì)功能不全為內(nèi)在因素。長期應(yīng)用大劑量外源性激素，患兒自身腎上腺皮質(zhì)功能受抑制，當(dāng)突然停用或在應(yīng)激狀態(tài)下，易出現(xiàn)休克。②低蛋白血癥是發(fā)病基礎(chǔ)。血漿膠體滲透壓降低致使血管內(nèi)液體滲至組織液中，導(dǎo)致血容量明顯不足；③入量不足及不適當(dāng)?shù)氖褂美騽┖烷L期免鹽飲食可成為誘因。掌握低血容量休克的早期診斷指標(biāo)，對(duì)其治療非常有意義。在休克早期臨床診斷中的重要指標(biāo)除了重視血壓的檢測外，還有心率的檢測。安靜時(shí)心率>120次/分，且無其他原因可解釋時(shí)，常提示早期血容量不足，應(yīng)予重視和追蹤。血色素Hb>15g/L,紅細(xì)胞壓積HCT>0.45時(shí)，提示有低血容量出現(xiàn)；HCT>0.50時(shí)可尋及休克體征。目前認(rèn)為心率的增快和Hb，HCT的升高，可作為判斷早期血容量休克較可靠的客觀檢測指標(biāo)。發(fā)生低血容量休克時(shí)必須迅速擴(kuò)容，同時(shí)可靜滴氫化可的松，有條件時(shí)補(bǔ)充血漿或其代用品以維持有效血容量。(五)急性腎功能衰竭：原因主要有以下幾類：①血容量不足或低血容量休克時(shí)腎血灌注不足，可致腎前性氮質(zhì)血癥，如其持續(xù)存在可導(dǎo)致急性腎功能衰竭；②嚴(yán)重的腎小球病變，如新月體性腎小球腎炎，重癥急性腎小球腎炎等；③藥物引起的腎小管，腎間質(zhì)病變；④急性腎靜脈主干的血栓形成；⑤病因不明的特發(fā)性AFR是指由于腎間質(zhì)顯著水腫，腎小管為蛋白管型阻塞致近端小管和腎小囊內(nèi)靜水壓增高，導(dǎo)致腎小球有效濾過下降；或由于腎小球臟層上皮細(xì)胞足突廣泛融合，有效濾過面積減少而致者。對(duì)于腎病患者應(yīng)注意觀察有效循環(huán)血容量情況，如出現(xiàn)血色素增高，體位性低血壓，血尿素氮升高重于血肌酊升高，常提示病人血容量不足。在應(yīng)用晶體或膠體溶液糾正血容量之前不宜使用口服或靜脈利尿劑,注意避免使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑(ARB),否則會(huì)加重腎臟缺血，甚至誘發(fā)急性腎功能衰竭。【診斷與鑒別診斷】診斷標(biāo)準(zhǔn)為①大量蛋白尿，即尿蛋白定性3+?4+,定量三50mg/(kg?d)或三40mg/(h-m2)或隨機(jī)或晨尿尿蛋白/肌酊(mg/mg)>2.0。②低蛋白血癥，血漿白蛋白<25g/L。③高膽固醇血癥，血膽固醇>5.④水腫(可輕可重)。以上四項(xiàng)中以前兩項(xiàng)為診斷必須具備的條件。單純型腎?。褐痪哂猩鲜霰憩F(xiàn)者。腎炎型腎?。撼邆渌拇筇卣魍?，還須具以下四項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，即：①2周內(nèi)分別3次以上離心尿檢查RBC^IO個(gè)/HP,并證實(shí)為腎小球源性血尿者。②反復(fù)或持續(xù)高血壓(學(xué)齡兒童三130/90mmHg,學(xué)齡前兒童三120/80mmhg),并除外其他因素所致。③氮質(zhì)血癥，BUN>10.7mmol/l(30mg/dl),并除外由于血容量不足所致。④血總補(bǔ)體或C3反復(fù)降低。原發(fā)性腎病綜合征應(yīng)與繼發(fā)性腎病綜合征，急性腎炎蛋白尿突出者及表現(xiàn)為腎病的IgA腎病者進(jìn)行鑒別?！局委煛?一)一般治療休息和飲食：高度水腫，并發(fā)感染或其它嚴(yán)重合并癥者應(yīng)臥床休息，限制水，鈉鹽攝入，對(duì)已無水腫者盡量保持接近正常生活制度及飲食。每日蛋白攝入量1.5?2g/kg,以優(yōu)質(zhì)蛋白為宜。注意補(bǔ)充鈣及維生素D。治療期間停止疫苗注射。(二)利尿治療一般水腫可口服雙氫克尿睡1?2mg/(kg?d),并加用安體舒通。嚴(yán)重水腫可用速尿1?2mg/(kg?d)靜注，對(duì)頑固性水腫，一般利尿劑無效者，可應(yīng)用利尿合劑[低分子右旋糖酊5?10ml/kg,內(nèi)加多巴胺2?3ug/(kg?min),酚妥拉明2ug/(kg-min)持續(xù)靜點(diǎn)1小時(shí)，于靜點(diǎn)完畢后靜推速尿1-1.5mg/kg],重度水腫可連用5?10日。對(duì)于血白蛋白＜15g/L,通常利尿措施無效，重度水腫，或伴發(fā)低血容量者可應(yīng)用白蛋白0.5-1.Og/kg于2?3小時(shí)內(nèi)輸注，繼之給予速尿1?2mg/kg利尿。輸注過程中應(yīng)注意監(jiān)測血壓。(三)腎上腺皮質(zhì)激素治療.初發(fā)腎病的治療：常用潑尼松中長程療法，療程9?12個(gè)月。誘導(dǎo)緩解階段：足量潑尼松60mg/(m2-d)或2mg/(kg?d)(按身高的標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算)先分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改為每晨頓服，療程6周。鞏固維持階段：隔日晨頓服L5mg/(kg-d)或40mg/(m2-d),共6周，然后逐漸減量。根據(jù)激素治療效果原發(fā)性腎病綜合征分為以下三型：激素敏感型：以強(qiáng)的松足量2mg/(kg-d)或60mg/(m2?d)治療W4周尿蛋白陰轉(zhuǎn)者。激素耐藥型：以強(qiáng)的松足量治療〉4周尿蛋白仍陽性者，但需排除干擾激素療效的因素，如合并感染，嚴(yán)重高凝狀態(tài)，血栓形成，其他合并藥物的影響如利福平，苯妥英鈉等。激素依賴型：對(duì)激素敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者。腎病復(fù)發(fā)和頻復(fù)發(fā)：復(fù)發(fā):連續(xù)3次,晨尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為3+或4+,或24h尿蛋白定量三50mg/kg或尿蛋白定量三40mg/(h?m2),或尿蛋白/肌酊(mg/mg)三2.0。頻復(fù)發(fā)：指腎病病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)三2次，或一年內(nèi)反復(fù)三3次。難治性腎病，包括頻復(fù)發(fā)，激素依賴性腎病及激素耐藥性腎病。.非頻復(fù)發(fā)腎病的治療：(1)積極尋找復(fù)發(fā)誘因，如感染、高凝、未規(guī)律服藥等，部分患兒在去除誘因后可自發(fā)緩解。(2)若尿蛋白持續(xù)不改善，將潑尼松恢復(fù)到復(fù)發(fā)前的劑量或?qū)?fù)發(fā)時(shí)隔日口服激素治療改為同劑量每日口服，服用2-4周，如轉(zhuǎn)陰移行減量，如不轉(zhuǎn)陰則重新誘導(dǎo)緩解。移行減量法：維持兩天量的2/3量隔日晨起頓服，另將兩天量的1/3量，于次日晨頓服并逐漸于2-4周周內(nèi)減完。隔日最大量一般不大于80mgo重新誘導(dǎo)緩解：潑尼松60mg/(m2?d)或2mg/(kg?d)(按身高的標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算，最大劑量80mg/d)分次或晨頓服，直至尿蛋白連續(xù)轉(zhuǎn)陰3天后改為40mg/(02?€0或1.5!^/施?€1)隔日晨頓服4周，然后用4周以上的時(shí)間逐漸減量。(四)免疫抑制劑的治療適用于難治性腎病以及出現(xiàn)激素副作用的患者。常用免疫抑制劑的使用方法：.環(huán)磷酰胺(CTX)：大劑量CTX沖擊療法有兩種方法①CTX8?12mg/(kg?d),加入NS100ml內(nèi)靜滴1?2小時(shí)，連續(xù)2d,1次/2周。②CTX500-750mg/m2.次，加入NS100ml內(nèi)靜滴1?2小時(shí)，每月1次，以上兩種療法達(dá)到累積量不超過200mg/kg停藥，用藥期間需水化治療。副作用：白細(xì)胞減少、肝功能異常、出血性膀胱炎及對(duì)性腺功能的影響。.環(huán)胞素A：誘導(dǎo)緩解階段：初始劑量為5mg/(kg?d),或100?150mg/(m2?d),每12小時(shí)1次，于服藥后一2周末查血藥濃度，調(diào)整劑量使血藥谷濃度維持在80?120ng/ml,建議誘導(dǎo)期3?6個(gè)月。連續(xù)使用環(huán)胞素A3個(gè)月蛋白尿減少不足50%,即認(rèn)為環(huán)胞素A耐藥,應(yīng)停止環(huán)胞素A該用其他治療，有效則建議誘導(dǎo)6個(gè)月后逐漸減量維持。鞏固維持階段：環(huán)胞素A應(yīng)緩慢減量，每月減少0.5mg/kg,減至lmg/(kg?d)時(shí)維持，總療程1?2年。副作用：腎小管損害、高鉀、多毛、高血壓。.驍悉(嗎替麥考酚酯膠囊MMF):20?30mg/(kg咱)或800?1200mg/m2,分兩次口服(最大劑量lgBid),建議誘導(dǎo)期4?6個(gè)月，而后逐漸減量維持，每3?6個(gè)月減少10mg/(kg?d),總療程1?2年。連續(xù)使用MMF4個(gè)月無效者可認(rèn)為MMF耐藥。副作用：胃腸反應(yīng)和感染、貧血、白細(xì)胞減少、肝功能異常。(五)難治性腎病的治療.頻繁反復(fù)及激素依賴腎病的治療：(1)拖尾療法：激素誘導(dǎo)緩解后，潑尼松每4周減量0.25mg/kg,給予能維持緩解的最小有效激素量(0.5?0.25mg/kg)隔日口服，連用9?18個(gè)月。(2)在感染時(shí)增加激素維持量：將復(fù)發(fā)時(shí)隔日口服激素治療改為同劑量每日口服。(3)改善腎上腺皮質(zhì)功能：氫化可的松7.5-15mg/d口服或ACTH[0.4U/(kg-d),總量不超過25U]靜滴3?5天，然后激素減量，再用1次ACTH預(yù)防復(fù)發(fā)。(4)更換激素種類：去氟克特與相同劑量的強(qiáng)的松比較，能維持66%的SDNS患兒緩解。(5)免疫抑制劑治療：可應(yīng)用上述免疫抑制藥物。(6)免疫調(diào)節(jié)劑治療：左旋咪門坐2.5mg/kg,隔日服用12?24個(gè)月，可降低FRNS及SDNS復(fù)發(fā)率。.激素抵抗腎病的治療：臨床同為激素抵抗者，但病理表現(xiàn)可以各不相同，對(duì)各種免疫抑制劑的治療反應(yīng)也不同，在預(yù)后和自然病程上有很大差別。因此一旦明確為激素抵抗者，建議盡早進(jìn)行腎活檢?？山o予甲龍沖擊并聯(lián)合免疫抑制劑治療。甲龍沖擊方法：甲龍用量15?30mg/(kg?次)(總量＜lg),置于5%?10%GS100ml靜滴，1?2h內(nèi)滴入，連用3d為1個(gè)療程；沖擊后48h,繼以強(qiáng)的松1?2mg/(kg?d)隔日頓服維持，間隔1?2周再使用第2個(gè)療程。一般應(yīng)用2?3個(gè)療程，建議如果1個(gè)療程有效后不必再使用。甲龍沖擊治療