非酒精性脂肪性肝病的診斷及治療的研究發(fā)展

非酒精性脂肪性肝病的診斷及治療的研究發(fā)展定義及天然病史早在1962年Leery就發(fā)現(xiàn)某些患者的肝組織學(xué)病變與酒精性肝病無(wú)法鑒別，均有顯著的脂肪沉積，直到1980年，Luawig將與飲酒無(wú)關(guān)的脂肪肝稱為NAFLD［1］，是一種無(wú)過(guò)量飲酒史而出現(xiàn)肝本質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。NAFLD的組織學(xué)包含單純脂肪變性和伴有肝細(xì)胞損害和炎癥的脂肪變性。后者稱之為非酒精性脂肪性肝炎〔NASH〕，可進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化。單純性脂肪變性患者的預(yù)后良好，對(duì)198例該類患者進(jìn)行的為期21年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)：3例進(jìn)展為肝硬化，僅1例死于肝相關(guān)疾病，而11%的NASH患者死于肝相關(guān)疾病。另外，很多隱原性肝硬化患者具有NAFLD的代謝性危險(xiǎn)因素，這些患者可能就是以前未被認(rèn)識(shí)的NAFLD。當(dāng)進(jìn)展為肝硬化時(shí)，肝脂肪變性改變可能消失。因而更易造成診斷上的困難。但NAFLD進(jìn)展為肝硬化大約需要數(shù)10年的時(shí)間，少數(shù)可發(fā)生肝細(xì)胞癌［2］。病因肥胖性脂肪肝：Marceau等對(duì)重度肥胖癥進(jìn)行肝活檢研究發(fā)現(xiàn)，86%伴有肝細(xì)胞脂肪變性，74%有肝纖維化，24%有脂肪性肝炎，2%發(fā)生肝硬化。病毒性肝炎脂肪肝：多發(fā)生于急性肝炎恢復(fù)期和慢性乙型、丙型肝炎者，由于營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)欠妥如攝入脂肪太多而活動(dòng)減少造成的，也與炎性肝細(xì)胞的變性有一定關(guān)系。糖尿病性脂肪肝：4%～46%的脂肪肝患者有糖尿病，約50%糖尿病患者有糖尿病性脂肪肝，1型糖尿病患者發(fā)生脂肪肝是由于胰島素缺乏，血漿脂蛋白去除能力降低所致。2型糖尿病患者是由于高胰島素血癥抑制了脂肪酸氧化，使脂肪沉積在肝細(xì)胞引起脂肪肝。藥物性脂肪肝：胺碘酮、DEAEH等抑制脂肪酸的氧化并抑制呼吸鏈，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生脂肪肝。另外大劑量使用皮質(zhì)激素?cái)?shù)周后即可使脂肪分解，血漿游離脂肪酸增加，導(dǎo)致脂肪肝。發(fā)病機(jī)制肝臟在脂類代謝、游離脂肪酸的輸入及脂類和脂蛋白的儲(chǔ)存和輸出等方面起著核心作用。多種原因?qū)е碌母闻K脂肪沉積，肝細(xì)胞脂肪變性，而肥胖和糖尿病者體內(nèi)普遍存在著胰島素抵抗引起的高胰島素血癥，高胰島素血癥促使血清脂肪酸水平升高，被肝臟攝取的過(guò)量脂肪酸在肝臟內(nèi)構(gòu)成甘油三酯并在其中堆積，最終導(dǎo)致變性。其中也不能忽視瘦素的作用。另外許多藥物也抑制線粒體的氧化使細(xì)胞內(nèi)游離的脂肪酸增加，肝細(xì)胞對(duì)游離脂肪酸的利用也增長(zhǎng)，在肝細(xì)胞內(nèi)合成甘油三酯并儲(chǔ)存在肝細(xì)胞導(dǎo)致肝臟脂肪沉積。自在基產(chǎn)生增長(zhǎng)，引起脂質(zhì)過(guò)氧化，由于乙醛、游離脂肪酸的增長(zhǎng)和甲硫氨酸膽堿的減少均可誘導(dǎo)P450CYP2E1合成增長(zhǎng)，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸濃度增長(zhǎng)，可促進(jìn)過(guò)氧化物酶的氧化，產(chǎn)生大量高度活性的自在基，同時(shí)某些藥物可以直接抑制呼吸鏈產(chǎn)生自在基，自在基使脂質(zhì)過(guò)氧化，胞膜脂質(zhì)過(guò)產(chǎn)生4-hydroxynonenal〔HXN〕和malondialde-hyde〔MDA〕，HXN可趨化中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎癥，而MDA作用于核因子NF-KB使致炎因子基因表達(dá)，釋放出IL-8、ICAM-1、TNF-ɑ等，同時(shí)HXN和MDA均可與細(xì)胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，構(gòu)成Mallory小體，二者又可激活貯脂細(xì)胞，促進(jìn)膠原纖維的合成，構(gòu)成纖維化以至肝硬化。臨床診斷臨床表現(xiàn)：輕度非酒精性脂肪性肝病多無(wú)臨床癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，約有25%的非酒精性脂肪性肝病患者有輕度的乏力，中、重度非酒精性脂肪性肝病患者可出現(xiàn)慢性肝炎的表現(xiàn)如乏力，肝區(qū)隱痛不適，腹脹，多數(shù)有肝腫大，可伴有脾腫大［3］，且脾腫大水平與肝細(xì)胞脂肪沉積的水平成正相關(guān)。研究者揣測(cè)這種脾腫大與肝細(xì)胞脂肪沉積引起的肝竇阻力增大、門脈壓力升高有關(guān)系。少數(shù)患者由于脂肪大量浸潤(rùn)肝包膜膨脹牽引肝韌帶或脂肪囊腫破裂的炎癥，可有右上腹劇烈疼痛和壓痛，以至發(fā)熱、白細(xì)胞增加等炎性表現(xiàn)。病理改變：大多數(shù)非酒精性脂肪性肝病患者肝臟增大，觸之比正常肝臟硬，肝細(xì)胞內(nèi)有大型胞漿巨囊脂肪泡，把肝細(xì)胞核推擠到胞膜邊沿造成肝細(xì)胞腫脹，大多數(shù)脂肪浸潤(rùn)分布于小葉區(qū)，有的伴有肝細(xì)胞壞死、瘀膽或纖維化構(gòu)成。隨著病情進(jìn)展而分為肝細(xì)胞的脂肪變性、壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)和Mallory小體構(gòu)成、以至有纖維化和假小葉構(gòu)成。實(shí)驗(yàn)室檢查：輕度非酒精性脂肪性肝病可無(wú)明顯異常，中、重度脂肪肝90%以上患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。也有堿性磷酸酶、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶異常，血清膽紅素可輕度，常伴有脂類代謝和糖類代謝異常，但肝臟穿刺活檢證明的非酒精性脂肪性肝病僅有20%～30%患者有上述1項(xiàng)或兩項(xiàng)以上異常，故實(shí)驗(yàn)室檢查不能精確反映病變水平。超聲檢查：B超對(duì)脂肪肝的診斷如出現(xiàn)肝臟近場(chǎng)回升加強(qiáng)，且高于腎臟，而遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，肝內(nèi)管狀構(gòu)造顯示不清楚，十分是伴有肝臟大時(shí)可考慮診斷為脂肪肝。按回聲衰減水平不同可將脂肪肝分3度：①輕度：近場(chǎng)回聲加強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減不明顯，肝內(nèi)管狀構(gòu)造可分辨體認(rèn)。②中度：近場(chǎng)回聲加強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，后方管狀構(gòu)造走行模糊。③重度：近場(chǎng)回聲明顯加強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減明顯以至無(wú)回聲區(qū)，輪廓不清，管狀構(gòu)造難以分辨體認(rèn)。CT檢查：CT診斷脂肪肝的標(biāo)準(zhǔn)為，肝臟密度普遍低于脾臟，肝/脾CT比值小于1，但存在假陽(yáng)性和假陰性的可能性。具體的臨床資料和相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查可彌補(bǔ)影像學(xué)檢查的不足。治療祛除病因，治療原發(fā)?。红畛∫蚴穷A(yù)防和治療的最基本辦法，應(yīng)針對(duì)不同病因進(jìn)行治療。肥胖性脂肪肝給予合理的飲食和減肥包含適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)如步行、慢跑、健身操等。糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行合理、科學(xué)的減肥和正確的藥物治療。藥物性脂肪肝除去用藥，病毒性肝炎所致脂肪肝用抗病毒藥物治療。肝保衛(wèi)劑：①易善復(fù)：是從大豆中提取的高純度多烯磷脂酰膽堿，其含有人體不能合成的必須磷脂〔EPC〕。EPC能對(duì)受損的肝細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，進(jìn)而增長(zhǎng)膜的流動(dòng)性和穩(wěn)定性。且可使中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化而容易代謝。促進(jìn)肝內(nèi)沉積的脂肪消退，阻攔肝臟炎癥，恢復(fù)肝功能［4］。②熊去氧膽酸：有類似膽固醇樹脂消膽胺的作用，可降血脂并能穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)而減輕肝細(xì)胞浸潤(rùn)，保衛(wèi)肝細(xì)胞。對(duì)脂肪肝患者有治療作用。③凱西萊：一種含有游離硫基的甘氨酸衍生物，具有降低肝細(xì)胞ATP酶的活性，提升肝細(xì)胞ATP含量，恢復(fù)電子傳遞功能，改善肝細(xì)胞構(gòu)造和功能。抑制肝細(xì)胞線粒體過(guò)氧化物脂質(zhì)構(gòu)成，進(jìn)而保衛(wèi)肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，通過(guò)維護(hù)肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量，防止甘油三酯在體內(nèi)積聚，進(jìn)而減少肝臟的脂質(zhì)積［5］。降脂藥的應(yīng)用：很多降脂藥可驅(qū)使血脂集中于肝臟進(jìn)行代謝，使脂質(zhì)貯集于肝內(nèi)并損害肝臟。有高血壓及糖尿病的脂肪肝患者應(yīng)在醫(yī)生指點(diǎn)下進(jìn)行。血脂康是天然他汀，含有羥甲基戊二酰輔酶A復(fù)原酶抑制劑并含有多種必須氨基酸和不飽和脂肪酸。有報(bào)道稱血脂康治療NAFLD和并高脂血癥48例，安全有效［6］。但Maddrelg教授對(duì)他汀藥物引起肝損害現(xiàn)象進(jìn)行了評(píng)價(jià)，而且有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表示清楚他汀藥物可引起肝壞死［7］。因而用他汀類藥物要慎重。中藥治療：中醫(yī)以為NAFLD的常見誘由于飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘厚味、情志刺激。臨床上多采取疏肝健脾，祛痰化濕，活血化瘀，滋陰補(bǔ)腎法。預(yù)后大多數(shù)非酒精性脂肪性肝病經(jīng)過(guò)正規(guī)系統(tǒng)治療后，預(yù)后良好。但是對(duì)于肝功能反復(fù)不正常的患者應(yīng)予以看重。以下為參考文獻(xiàn)1裴強(qiáng)，王曉素，王憲波.非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24〔4〕：304.2龐淑珍，吳愛華，蔡中起.非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24〔1〕：71.3楊雨田，楊悅婭.脂肪肝的門診調(diào)查與臨床分析［J］.臨床肝膽病雜志，2002，18〔2〕：107-108.4朱建紅，朱起貴.非酒精性脂肪性肝病防治的研究進(jìn)展［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24〔6〕：470.