影響肝臟脂質(zhì)代謝的自噬途徑,人體生理學(xué)論文

影響肝臟脂質(zhì)代謝的自噬途徑,人體生理學(xué)論文摘要：肝臟是脂質(zhì)代謝的重要場(chǎng)所，肝臟脂質(zhì)代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致脂肪肝、肝功能衰竭等嚴(yán)重疾病。自噬在維持肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，自噬加強(qiáng)或抑制可影響脂質(zhì)代謝，但其詳細(xì)途徑尚不完全清楚。飲食、環(huán)境、藥物等因素能夠通過(guò)AMPK、mTOR、PPAR、SIRT1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等自噬途徑影響肝臟脂質(zhì)代謝。脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)自噬也有影響。本文就最近幾年自噬影響脂質(zhì)代謝途徑的研究進(jìn)展作一綜述。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：自噬;肝臟;脂質(zhì)代謝;肝臟是人體脂質(zhì)代謝的中心器官，在脂類的消化、吸收、運(yùn)輸及分解等代謝經(jīng)過(guò)中起重要作用，肝臟脂質(zhì)代謝紊亂會(huì)引起脂肪肝、肝硬化等嚴(yán)重疾病。近年，研究者發(fā)現(xiàn)自噬在維持肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)中有很重要的作用。飲食、環(huán)境、藥物等因素可通過(guò)影響自噬，調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝。該文就最近自噬影響脂質(zhì)代謝途徑的研究進(jìn)展作一綜述。一、肝臟自噬特點(diǎn)自噬是一種高度調(diào)節(jié)、保守的細(xì)胞經(jīng)過(guò)，其通過(guò)溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)組分，維持細(xì)胞的物質(zhì)能量平衡。自噬可影響重要細(xì)胞經(jīng)過(guò)，包括炎癥、免疫應(yīng)答、宿主防御、脂質(zhì)代謝和存儲(chǔ)、線粒體穩(wěn)態(tài)、聚集蛋白的去除等。Singh等(2018)提出，營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，細(xì)胞將脂滴中以甘油三酯(triglyceride,TG)形式儲(chǔ)存的脂質(zhì)水解成脂肪酸以獲得能量。饑餓時(shí)，自噬啟動(dòng)，將細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器隔離在雙膜囊泡中，運(yùn)至溶酶體以降解供能。自噬可選擇性作用于特定底物，例如，分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediatedautophagy,CMA)是一種選擇性自噬，只對(duì)靶蛋白進(jìn)行溶酶體降解。肝臟有豐富的溶酶體和高水平的自噬。自噬在維持肝臟脂質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用，加強(qiáng)自噬可增加肝臟脂肪消耗，減少肝臟脂質(zhì)積累，抑制自噬會(huì)引起肝臟脂質(zhì)積累，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致疾病。二、肝臟脂質(zhì)代謝肝臟是體內(nèi)脂質(zhì)代謝的中心器官，在脂類的各種代謝經(jīng)過(guò)中起重要作用。肝臟有豐富的酶系統(tǒng)，是合成脂肪酸、膽固醇、磷脂、膽汁、卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase,LCAT)的主要場(chǎng)所，是生成酮體、氧化分解脂肪酸的重要器官。Schneider等(2020)提出脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶通常被CMA降解，在CMA缺陷動(dòng)物中可觀察到相關(guān)脂類代謝異常，這些發(fā)現(xiàn)指示CMA介入肝臟脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。脂質(zhì)自噬是一種特異性針對(duì)脂滴(lipiddroplet,LD)的自噬，是新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞脂質(zhì)代謝介入者。在肝臟，脂質(zhì)自噬和脂肪酶驅(qū)動(dòng)的脂肪分解同樣在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。三、影響脂質(zhì)代謝的自噬途徑影響自噬的因素主要有兩大類，一是藥物影響，二是飲食及環(huán)境影響。這些因素均可調(diào)節(jié)自噬活性，影響肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)。調(diào)節(jié)的途徑有:(1)AMPK途徑;(2)mTOR途徑;(3)PPAR途徑;(4)SIRT1途徑;(5)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;(6)其他途徑。(一)AMPK途徑腺苷-磷酸激活的蛋白激酶(adenosine5-monophosphate(AMP)-activatedproteinkinase,AMPK)是體內(nèi)調(diào)節(jié)能量代謝的重要分子。AMPK能被體內(nèi)各種物質(zhì)激活，是通過(guò)自噬相關(guān)蛋白1(Atg1)來(lái)調(diào)節(jié)自噬的激酶。Wei等[1]發(fā)現(xiàn)Zn[2]+是脂質(zhì)自噬的強(qiáng)啟動(dòng)子，通過(guò)激活Ca[2]+/CaMKK/AMPK通路，誘導(dǎo)脂質(zhì)自噬。Huang等[2]對(duì)小鼠肝細(xì)胞的研究結(jié)果表示清楚，4-氯二吡啶甲酸復(fù)合物(4-chlorodipicolinicacid,VOdipic-Cl)通過(guò)激活LKB1/AMPK依靠性信號(hào)通路的自噬，降低肝臟脂質(zhì)積累。Lee等[3]發(fā)現(xiàn)二十六烷醇作用于AMPK-亞基的別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)，激活A(yù)MPK，通過(guò)磷酸化抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A復(fù)原酶的活性，誘導(dǎo)肝臟自噬，減少肝臟脂質(zhì)積累。Chen等[4]發(fā)現(xiàn)5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-4-呋喃核糖苷(5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleotide,AICAR)激活A(yù)MPK，可限制纖維化，這可能是LX-2細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactor-，TGF-)調(diào)節(jié)自噬引起的。Li等[5]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可加強(qiáng)肝臟自噬、抑制脂肪組織自噬，使肝臟中微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)和AMPK的表示出水平顯著升高，進(jìn)而改善高脂飲食(highfatdiet,HFD)誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性和高血清TG水平。WD40-重復(fù)蛋白是牽涉各種細(xì)胞活動(dòng)的大型、高度保守的銜接子家族，RACK1是僅有WD40重復(fù)序列的蛋白質(zhì)。Zhao等(2021)發(fā)現(xiàn)RACK1可加強(qiáng)AMPK磷酸化后的Atg14L-Beclin1-Vps34-Vps15復(fù)合物構(gòu)成，促進(jìn)自噬。RACK1在Thr50處被AMPK磷酸化后介入自噬體生物復(fù)合物的構(gòu)成。RACK1的Thr50磷酸化加強(qiáng)，與Vps15,Atg14L和Beclin1直接結(jié)合，促進(jìn)自噬起始復(fù)合物的組裝。除此之外，果膠蜂花粉多糖、胃饑餓素、TGF-活化激酶-1(TAK1)等，均能激活A(yù)MPK。(二)mTOR途徑哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)，由人類mTOR基因編碼，是一種蛋白激酶。mTOR與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，構(gòu)成mTOR復(fù)合物1和mTOR復(fù)合物2。mTOR作為兩種復(fù)合物的核心，發(fā)揮絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶作用，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞自噬。與AMPK途徑不同，激活mTOR抑制自噬，抑制mTOR激活自噬。雷帕霉素可與mTOR復(fù)合物靶點(diǎn)結(jié)合，是mTOR抑制劑。Rujano等[6]研究發(fā)現(xiàn)自噬失調(diào)、溶酶體酸化缺陷與mTOR信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。ATP6AP2錯(cuò)義突變使V-ATP酶組裝受損，隨后出現(xiàn)糖基化和自噬缺陷。Wang等(2021)發(fā)現(xiàn)，CYP7A1表示出顯著減弱生長(zhǎng)因子/AKT信號(hào)對(duì)mTOR機(jī)制靶標(biāo)的激活。Wang確定了一種新的CYP7A1-AKT-mTOR信號(hào)軸，該信號(hào)軸可選擇性誘導(dǎo)肝臟自噬。AICAR治療激活雷帕霉素/Akt通路的機(jī)械目的，抑制TGF-誘導(dǎo)的自噬通量和溶酶體內(nèi)脂滴降解[4]。Zhong等[7]發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦(Irb)通過(guò)激活PPAR-y和p-AMPK，抑制p-Akt和p-mTOR，使LC3BIl和LC3BIl/l比值增加，在自發(fā)性2型糖尿病db/db小鼠肝臟中誘導(dǎo)自噬。Irb通過(guò)上調(diào)PPAR-y表示出，激活A(yù)MPK/Akt/mTOR信號(hào)通路，誘導(dǎo)肝臟自噬。He等(2021)的實(shí)驗(yàn)顯示黃連素通過(guò)抑制ERK/mTOR通路，誘導(dǎo)高水平的自噬通量，在體內(nèi)外均可改善肝臟脂質(zhì)積累。Liu等(2021)發(fā)現(xiàn)纖維連接素Ⅲ型疾病域5(FNDC5)缺乏癥可通過(guò)mTOR途徑損傷自噬。Song等(2021)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可激活PRKA，通過(guò)PRKA-mTOR-ULK1信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)自噬。同時(shí)，木通皂苷D、胰高血糖素樣肽-1類似物，均能抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。除此之外，激活mTOR會(huì)下調(diào)V-ATP酶表示出，毀壞溶酶體和自噬酸化，引起自噬功能障礙。所以抑制mTOR可加強(qiáng)自噬，減少肝臟脂質(zhì)積累。InokuchiShimizu等(2020)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞特異性缺失Tak1的禁食小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的肝細(xì)胞增加癥，與其WT對(duì)照組相比，存在mTORC1活性增加和自噬抑制?？梢?jiàn)，激活A(yù)MPK和mTOR在調(diào)控自噬中起著相反的作用，AMPK和mTOR互相協(xié)調(diào)共同調(diào)控自噬活性。(三)PPAR途徑PPAR(peroxisomeproliferator-activatedreceptor)即過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體，是一種配體誘導(dǎo)的核受體蛋白，是PPAR的一種亞型。PPAR介入肝臟自噬調(diào)控調(diào)控自噬相關(guān)蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)脂肪酸-氧化，進(jìn)而調(diào)節(jié)自噬。PPAR可能為自噬信號(hào)與自噬基因轉(zhuǎn)錄之間的紐帶。Wei等[1]發(fā)現(xiàn)鋅可通過(guò)激活脂質(zhì)自噬Zn[2]+/MTF-1/PPAR途徑減少肝臟脂質(zhì)沉積。Zn[2]+通過(guò)加強(qiáng)金屬反響元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子MTF-1在PPARDNA啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，激活自噬和脂肪分解的關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄。Hsiao等[8]的實(shí)驗(yàn)顯示吡格列酮通過(guò)PPAR和PPAR依靠的方式加強(qiáng)細(xì)胞質(zhì)脂質(zhì)分解、-氧化和自噬，減輕肝臟脂肪變性。Cho等(2021)的實(shí)驗(yàn)證明PPAR對(duì)SIRT1信號(hào)傳導(dǎo)也有調(diào)節(jié)作用。研究者也發(fā)現(xiàn)了與PPAR作用恰好相反的核受體法尼醇X受體(FXR)。Lee等(2020)發(fā)現(xiàn)PPAR和FXR分別在禁食和喂養(yǎng)的肝臟中被激活。PPAR和FXR均調(diào)節(jié)小鼠肝臟自噬，前者的藥理學(xué)活化逆轉(zhuǎn)了進(jìn)食狀態(tài)下自噬的正常抑制，誘導(dǎo)自噬脂質(zhì)降解或噬脂，而后者的藥理學(xué)活化強(qiáng)烈抑制在禁食狀態(tài)下的自噬誘導(dǎo)。PPAR和FXR競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合自噬基因啟動(dòng)子中的共有位點(diǎn)，具有相反的轉(zhuǎn)錄輸出。這些結(jié)果揭示了通過(guò)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)調(diào)節(jié)自噬的互補(bǔ)、聯(lián)鎖機(jī)制。(四)SIRT1途徑SIRT1(sirtuintype1)是沉默信息調(diào)節(jié)因子-2家族的成員，且是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依靠性組蛋白/蛋白質(zhì)脫乙?；?。蛋白質(zhì)和組蛋白的去乙酰化使基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)功能上調(diào)或下調(diào)。Colak等(2020)發(fā)現(xiàn)SIRT1的去乙酰化調(diào)節(jié)作用可誘導(dǎo)肝臟自噬，減少肝臟脂質(zhì)積累。Sun等[9]發(fā)現(xiàn)SIRT1對(duì)于黃連素在禁食反響中加強(qiáng)自噬和抑制肝臟脂質(zhì)儲(chǔ)存經(jīng)過(guò)是必需的。黃連素促進(jìn)SIRT1去乙?；?，并通過(guò)自噬相關(guān)蛋白5(Atg5)依靠性方式誘導(dǎo)自噬以調(diào)節(jié)脂質(zhì)利用。Ding等[10]的實(shí)驗(yàn)中，白藜蘆醇(一種天然多酚)和熱量限制激活SIRT1，誘導(dǎo)自噬，并證明自噬是由SIRT1-FoxO信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)的。SIRT1自噬途徑需要中等熱量限制(30%)和白藜蘆醇(藥理學(xué)SIRT1激活劑)的保衛(wèi)作用。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過(guò)SIRT1-FoxO信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)自噬。Sathyanarayan等[11]發(fā)現(xiàn)脂肪甘油三酯脂酶(adiposetriglyceridelipase,ATGL)加強(qiáng)SIRT1活性，證明SIRT1對(duì)ATGL介導(dǎo)的自噬和脂質(zhì)自噬是必需的，同時(shí)ATGL通過(guò)SIRT1促進(jìn)自噬以控制肝臟脂滴分解代謝。Zhang等(2021)發(fā)現(xiàn)天然多酚白藜蘆醇(resveratrol,RSV)增加了cAMP、SIRT1、磷酸化蛋白激酶A(pPRKA)、磷酸化AMP活化蛋白激酶(pAMPK)水平，以及HepG2細(xì)胞中SIRT1活性，能通過(guò)cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬。除此之外，人參皂苷Rb2、2-甲氧基雌二醇等，均能激活SIRT1。(五)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是一種動(dòng)態(tài)細(xì)胞器，是脂質(zhì)代謝的原始位置，脂質(zhì)代謝相關(guān)酶及調(diào)節(jié)蛋白分布在其上。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticulumstress,ERS)是普遍存在于真核細(xì)胞中的應(yīng)激-防御機(jī)制。源于ER的正常蛋白質(zhì)折疊能力擾動(dòng)，誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激[12]。在壓力情況下，ER環(huán)境受損，蛋白質(zhì)成熟受損，導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)積累，這種特征性應(yīng)激反響稱為未折疊蛋白質(zhì)反響(UPR)。研究發(fā)現(xiàn)，ERS時(shí)細(xì)胞通過(guò)上調(diào)GRP78等分子伴侶的表示出來(lái)促進(jìn)未折疊/錯(cuò)誤折疊蛋白進(jìn)行正確折疊，故GRP78表示出上調(diào)被視為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生的標(biāo)志，同時(shí)還可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)對(duì)未折疊/錯(cuò)誤折疊蛋白進(jìn)行降解，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷[13]。在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭到毀壞時(shí)，未折疊蛋白質(zhì)反響的3條信號(hào)通路，激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)，蛋白激酶RNA樣ER激酶(PERK)和肌醇需要酶-1(IRE1)，分別通過(guò)加強(qiáng)蛋白質(zhì)折疊能力、減少蛋白質(zhì)生成和促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白質(zhì)降解等途徑緩解細(xì)胞內(nèi)壓。自噬的程度和細(xì)胞內(nèi)壓力水平有關(guān)[12],UPR保衛(wèi)細(xì)胞免受壓力，有助于細(xì)胞穩(wěn)態(tài)重建。然而，在長(zhǎng)期ERS期間，UPR活化又促進(jìn)細(xì)胞死亡。ERS可調(diào)節(jié)自噬，誘導(dǎo)細(xì)胞存活或死亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)未折疊蛋白質(zhì)反響和胞質(zhì)內(nèi)Ca[2]+濃度變化及其相關(guān)分子信號(hào)調(diào)控自噬，促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白質(zhì)表示出，誘導(dǎo)凋亡。自噬可能通過(guò)負(fù)反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白質(zhì)表示出，避免胞內(nèi)應(yīng)激水平加劇，維持細(xì)胞功能，抵抗細(xì)胞凋亡，華而不實(shí)所牽涉的其他分子信號(hào)還需進(jìn)一步研究[12]。Kwanten等(2021)以為ER應(yīng)激誘導(dǎo)自噬以恢復(fù)細(xì)胞完好性，ER應(yīng)激既可誘導(dǎo)可以抑制自噬，即便是以選擇性的方式，互相反應(yīng)也存在，華而不實(shí)自噬影響ER的轉(zhuǎn)換和錯(cuò)誤折疊蛋白的去除，調(diào)節(jié)ERS。C1q/TNF相關(guān)蛋白9(C1q/TNF-RelatedProtein9,CTRP9)可預(yù)防非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)。Jung(2021)發(fā)現(xiàn)HFD喂養(yǎng)小鼠的肝臟中，腺病毒介導(dǎo)的CTRP9過(guò)表示出顯著誘導(dǎo)AMPK磷酸化和自噬，抑制ERS標(biāo)記。表示清楚CTRP9通過(guò)AMPK介導(dǎo)的自噬誘導(dǎo)緩解ERS來(lái)減輕肝臟脂肪變性。(六)其他途徑兩種酶基因(Pip4k2a和Pip4k2b)缺失，使自噬體去除缺陷，自噬停止，導(dǎo)致禁食期間小鼠肝臟中脂滴和自噬小泡大量富集[14]。乙醇抑制Rab7活性，使自噬泡與LDs的運(yùn)輸、靶向和融合受損，抑制自噬[15]。p300依靠性VPS34乙?；?去乙?；荲PS34活化的生理學(xué)關(guān)鍵，它控制著經(jīng)典自噬和非經(jīng)典自噬的啟動(dòng)。p300的失活誘導(dǎo)VPS34脫乙?；?，自噬啟動(dòng)[16]。Lin等(2021)以為GTPase家族M(IRGM)基因變異會(huì)影響自噬調(diào)節(jié)，增加人類患非酒精性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)。Martinez-Lopez等(2021)發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的特定神經(jīng)元可對(duì)肝臟中的脂質(zhì)吞噬進(jìn)行遙測(cè)控制。溶酶體相關(guān)膜蛋白3(LAMP3)過(guò)表示出，在HepG2細(xì)胞中激活A(yù)kt并上調(diào)脂肪生成酶FASN和SCD-1的表示出，通過(guò)激活PI3K/Akt途徑調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝[17]。Ca[2]+和Ca[2]+結(jié)合蛋白可調(diào)節(jié)自噬信號(hào)通路的啟動(dòng)，在自噬體與溶酶體間室融合后期起作用。在內(nèi)吞道路中，有學(xué)者在肝細(xì)胞內(nèi)體和自噬體中發(fā)現(xiàn)了AnxA6。AnxA6和其他膜聯(lián)蛋白可能代表了新的Ca[2]+效應(yīng)因子，調(diào)節(jié)自噬和肝細(xì)胞內(nèi)吞經(jīng)過(guò)的收斂步驟[18]。內(nèi)毒素處理(5mg/kg)介導(dǎo)的TLR4刺激可誘導(dǎo)自噬，有助于在敗血癥期間維持脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)[19]。PLIN2過(guò)表示出保衛(wèi)脂質(zhì)小滴免受巨自噬/自噬，PLIN2缺乏則加強(qiáng)自噬并消耗肝臟TG。在plin2-/-小鼠中加強(qiáng)自噬可預(yù)防嚴(yán)重的ER應(yīng)激誘導(dǎo)的肝細(xì)胞增加癥和肝細(xì)胞凋亡[20]。不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸差異調(diào)節(jié)自噬和細(xì)胞凋亡。Mei等(2018)發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸油酸，促進(jìn)富含TG的脂滴構(gòu)成并誘導(dǎo)自噬;飽和脂肪酸棕櫚酸，很少轉(zhuǎn)化為富含TG的脂滴，抑制自噬并顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Tan等(2020)提出棕櫚酸通過(guò)蛋白激酶C介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)自噬。Shen等(2021)發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可使Hsp27磷酸化，促進(jìn)其誘導(dǎo)的自噬。能影響自噬的因素還有很多，包括鈣通道阻滯劑、脂聯(lián)素、磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶、甲狀腺激素、釩(IV)-氯二苯甲酸鹽等。除此之外，等熱量喂養(yǎng)、富含多不飽和脂肪酸(PUFA)的飲食、運(yùn)動(dòng)、宇宙飛行、輻射等均能直接或間接調(diào)節(jié)自噬。四、自噬對(duì)脂質(zhì)代謝的影響(一)抑制脂質(zhì)的生物合成Jia等(2021)使高脂飲食(highfatdiet,HFD)喂養(yǎng)的C57BL/6J小鼠口服熊果酸(ursolicacid,UA)連續(xù)8周后發(fā)現(xiàn)，UA通過(guò)誘導(dǎo)肝臟自噬改善小鼠脂質(zhì)和葡萄糖代謝，并觀察到脂肪生成基因(如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterolregulatoryelement-bindingprotein1,SREBP1)下調(diào)。Jung等[21]在HFD喂養(yǎng)小鼠的肝臟中發(fā)現(xiàn)，CTRP9過(guò)量表示出顯著誘導(dǎo)AMPK磷酸化和自噬，且SREBP1表示出顯著下降，抑制LD構(gòu)成。Huang等[2]的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，VOdipic-Cl通過(guò)激活自噬，顯著抑制LD構(gòu)成，緩解HFD喂養(yǎng)小鼠血清和肝臟TG水平增加，減少肝臟脂質(zhì)積累。(二)促進(jìn)脂質(zhì)消耗，促進(jìn)脂滴分解AC2F肝細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)證明，脂多糖誘導(dǎo)的自噬可促進(jìn)LD降解，抑制小鼠肝臟脂質(zhì)積累[19]。Martinez-Lopez等[22]的實(shí)驗(yàn)證明，嚴(yán)寒誘導(dǎo)的中樞自噬激活以互補(bǔ)方式激活脂質(zhì)體和細(xì)胞溶質(zhì)脂肪酶，抑制自噬可阻止脂質(zhì)利用。Kaushik等(2021)提出，CMA去除脂滴外表的保衛(wèi)屏障，促進(jìn)脂質(zhì)自噬體組裝及細(xì)胞質(zhì)脂肪酶脂解，用于隨后的溶酶體脂質(zhì)降解。Martinez-Lopez等(2021)發(fā)現(xiàn)除了利用細(xì)胞溶質(zhì)脂肪酶降解LD的經(jīng)典途徑外，LD還被隔離在自噬體中:自噬體選擇性攝取LD，并通過(guò)自噬相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)脂滴隔離的膜曲率，自噬體與溶酶體融合后利用溶酶體酶分解LD組分。自噬體與LD靶向融合及運(yùn)輸受損導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累及脂肪變性[15]。促進(jìn)TG發(fā)動(dòng)。自噬從脂滴中氧化發(fā)動(dòng)TG。Schulze等[15]發(fā)現(xiàn)小鳥(niǎo)苷三磷酸酶Rab7是肝細(xì)胞脂質(zhì)自噬的關(guān)鍵協(xié)調(diào)者，營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致脂滴和溶酶體隔室外表的Rab7活化，促進(jìn)TG發(fā)動(dòng)。Zhang等(2021)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表示清楚，亞硝酸鈉可通過(guò)自噬加強(qiáng)TG分解。Zhang等[23]利用載脂蛋白M(apolipoproteinM,ApoM)敲除小鼠研究肝臟TG代謝，發(fā)現(xiàn)ApoM缺失引起自噬功能障礙，主要通過(guò)抑制TG分解導(dǎo)致肝臟脂肪變性(TG積累)。促進(jìn)脂肪酸氧化。饑餓時(shí)，自噬能降解LD，使脂肪酸進(jìn)入線粒體被氧化。Baena等(2021)以為抑制自噬導(dǎo)致TG貯庫(kù)中游離脂肪酸構(gòu)成減少，進(jìn)而減少-氧化的底物，加重肝臟脂肪變性。Tetsuya等[24]發(fā)現(xiàn)，禁食狀態(tài)下自噬促進(jìn)核受體共抑制因子1(NCoR1)降解，使PPAR活化，進(jìn)而促進(jìn)-氧化及酮體生成。五、脂質(zhì)代謝對(duì)自噬的影響近來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)自噬與脂質(zhì)代謝之間可互相影響。自噬在維持脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，脂質(zhì)代謝不平衡反應(yīng)性誘導(dǎo)自噬啟動(dòng)或停止，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，使其恢復(fù)至平衡狀態(tài)。而肝臟的某些特征如極強(qiáng)的再生能力使其成為自噬依靠的器官。脂質(zhì)增加時(shí):Alexaki等(2020)發(fā)現(xiàn)自噬與鞘脂代謝有關(guān)，肝臟中鞘脂從頭合成過(guò)度活潑踴躍可誘導(dǎo)自噬。Nakadera等(2021)發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性導(dǎo)致V-ATP酶下調(diào)，通過(guò)毀壞溶酶體和自噬酸化引起自噬功能障礙。Deng等(2021)發(fā)現(xiàn)過(guò)量脂質(zhì)和膽固醇積累抑制細(xì)胞自噬功能，并促進(jìn)ERS。HFD一方面可加強(qiáng)自噬，另一方面也會(huì)損傷自噬，導(dǎo)致后期的脂質(zhì)積累。Baena等(2021)向雌性大鼠補(bǔ)充10%液體果糖8周后，發(fā)現(xiàn)肝臟脂質(zhì)積累可致自噬缺陷。脂質(zhì)減少時(shí):空腹、饑餓或營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，為維持能量供應(yīng)，機(jī)體激活自噬以分解脂質(zhì)，增加LDs數(shù)量，通過(guò)直接消耗脂質(zhì)或糖異生方式供能。饑餓導(dǎo)致包括肝臟和腎臟在內(nèi)的脂肪外組織大量構(gòu)成脂滴，這對(duì)酮生成至關(guān)重要。除此之外，這個(gè)經(jīng)過(guò)在自噬缺陷的肝臟和腎臟中受損。Takagi等(2021)的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了肝、腎自噬對(duì)饑餓誘導(dǎo)的脂滴構(gòu)成和隨后的酮生成至關(guān)重要，最終維持全身能量穩(wěn)態(tài)。其他情況:Zhang等(2021)發(fā)現(xiàn)甘草香豆素(GCM)通過(guò)脂質(zhì)代謝紊亂重新激活受損的自噬。Zhang等(2021)發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸BCAA引起肝臟mTOR活化，抑制脂質(zhì)誘導(dǎo)的肝臟自噬，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡，阻斷肝臟FFA/TG轉(zhuǎn)化，并增加肝細(xì)胞對(duì)FFA介導(dǎo)的脂毒性及易感性。脂質(zhì)積累可誘導(dǎo)自噬，BCAA抑制此種自噬，加重肝臟損傷。綜上所述，自噬在肝臟脂質(zhì)代謝的經(jīng)過(guò)中起重要的調(diào)節(jié)作用。飲食、環(huán)境、藥物等因素可通過(guò)各種自噬途徑調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝。有些因素使脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致疾病發(fā)生;有些因素使紊亂的脂質(zhì)代謝恢復(fù)平衡。脂質(zhì)代謝與自噬之間的影響是互相的。研究自噬影響肝臟脂質(zhì)代謝的途徑，可為預(yù)防和治療肝臟脂質(zhì)代謝紊亂提供新靶點(diǎn)。以下為參考文獻(xiàn)[1]WeiCC,LuoZ,HogstrandC,etal.ZincreduceshepaticlipiddepositionandactivateslipophagyviaZn2+/MTF-1/PPARandCa2+/CaMKK/AMPKpathways.FASEBJ,2021,326355~7028．[2]HuangY,LiuF,ZhangF,etal.Vanadium(IV)-chlorodipicolinatealleviateshepaticlipidaccumulationbyinducingautophagyviatheLKB1/AMPKsignalingpathwayinvitroandinvivo.JInorgBiochem,2021,18366~76．[3]LeeJH,JiaY,ThachTT,etal.HexacosanolreducesplasmaandhepaticcholesterolbyactivationofAMP-activatedproteinkinaseandsuppressionofsterolregulatoryelementbindingprotein-2inHepG2andC57BL/6Jmice.NutrRes,2021,4389~99．[4]ChenM,LiuJ,YangL,etal.AMP-activatedproteinkinaseregulateslipidmetabolismandthefibroticphenotypeofhepaticstellatecellsthroughinhibitionofautophagy.FEBSOpenBio,2021,7811~820．[5]LiM,SharmaA,YinC,etal.MetforminameliorateshepaticsteatosisandimprovestheinductionofautophagyinHFD-inducedobesemice.MolMedRep,2021,16680~686．[6]RujanoMA,SerioMC,PanasyukG,etal.MutationsintheX-linkedATP6AP2causeaglycosylationdisorderwithautophagicdefects.JExpMed,2021,2143707~3729．[7]ZhongJ,GongW,LuL,etal.Irbesartanameliorateshyperlipidemiaandliversteatosisintype2diabeticdb/dbmiceviastimulatingPPAR-，AMPK/Akt/mTORsignalingandautophagy.IntImmunopharmacol,2021,42176~184．[8]HsiaoPJ,ChiouHC,JiangHJ,etal.Pioglitazoneenhancescytosoliclipolysis，-oxidationandautophagytoamelioratehepaticsteatosis.SciRep,2021,79030．[9]SunY,XiaM,YanH,etal.Berberineattenuateshepaticsteatosisandenhancesenergyexpenditureinmicebyinducingautophagyandfibroblastgrowthfactor21.BrJPharmacol,2021,175374~387．[10]DingS,JiangJ,ZhangG,etal.ResveratrolandcaloricrestrictionpreventhepaticsteatosisbyregulatingSIRT1-autophagypathwayandalleviatingendoplasmicreticulumstressinhigh-fatdiet-fedrats.PLoSOne,2021,12e0183541．[11]SathyanarayanA,MashekMT,MashekDG.ATGLpromotesautophagy/lipophagyviaSIRT1tocontrolhepaticlipiddropletcatabolism.CellRep,2021,191~9．[12]鄭璐，韓冰，湯雷，等．內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬對(duì)肝細(xì)胞凋亡的影響．中國(guó)病理生理雜志，2022,35332~339．[13]徐靜尊，魯敏．內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬及其交互作用影響內(nèi)皮細(xì)胞凋亡．中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2022,35240~250．[14]LundquistMR,GoncalvesMD,LoughranRM,etal.Phosphatidylinositol-5-phosphate4-kinasesregulatecellularlipidmetabolismbyfacilitatingautophagy.MolCell,2021,70531~544．[15]SchulzeRJ,RasineniK,WellerSG,etal.Ethanolexposurei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