促泌劑的過去、現(xiàn)在、未來

促泌劑的過去、現(xiàn)在與將來促泌劑的緣起：磺脲的研發(fā)及諾和龍的應(yīng)運(yùn)而生過去現(xiàn)在未來新時期促泌劑治療中的核心地位符合中國國情的治療模式探討：未來促泌劑無可替代的臨床地位目錄1954年fanke和fuchs等注意到磺胺類藥物-氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時能導(dǎo)致患者血糖降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP有導(dǎo)致低血糖的作用1942年Loubatières發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺β細(xì)胞分泌起降糖作用故事從1942年開始……促泌劑的發(fā)展歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能1942法國故事1954德國故事1942開始《Joslin糖尿病學(xué)》第14版1954年人工合成第一個磺脲類--甲苯磺丁脲，并第一次商業(yè)應(yīng)用于治療T2DM第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……1、CurrentDiabetesReports2005,5:329-332;CurrentScienceInc.ISSN1534-48272、《Joslin糖尿病學(xué)》第14版安全性嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多氯磺丙脲引起水儲留伴低鈉血癥酒精誘發(fā)的面部潮紅較多引起血壓升高等問題與蛋白結(jié)合高的藥物相互作用多1療效顯著的降糖效果被大量研究證實(shí)作用時間過長受體親和力小脂溶性/細(xì)胞膜通透性差服用劑量大(200-3000mg/d)第一種口服的降糖藥提高T2DM生活質(zhì)量優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)第一代磺脲的發(fā)現(xiàn)1954年醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齊特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲《Joslin糖尿病學(xué)》第14版P715低較高脂溶性細(xì)胞膜通透性差較好蛋白結(jié)合率高低低血糖多較一代少仍未解決嚴(yán)重低血糖增加降糖效果/劑量好/數(shù)百-千mg/d好/幾十mg/d體重增加

受體親和力一代二代第二代磺脲的產(chǎn)生及改進(jìn)1966年1、國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病學(xué)》第14版共性二代磺脲的特點(diǎn)與共性第二代磺脲類藥物仍不能糾正2型糖尿病特征性的早相胰島素分泌缺陷達(dá)峰時間長，主要作用是增加后期的胰島素分泌，這就增加了餐后后期和空腹低血糖的發(fā)生率2，以及為避免低血糖的加餐引起體重增加*控釋片在數(shù)天后穩(wěn)定#控釋片無半衰期92~4#6-121-210半衰期(h)1腎臟60%腎臟80%主要經(jīng)腎臟肝臟腎臟、膽道各50%排泄途徑11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齊特格列吡嗪格列苯脲達(dá)峰時間(h)11.2-1.9%療效(HbA1C)2格列美脲磺脲的結(jié)構(gòu)共性導(dǎo)致無法克服的問題OSOOHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲格列本脲磺脲基團(tuán)與SUR1結(jié)合慢，解離慢沒有直接改善早相的作用低血糖發(fā)生率高快速結(jié)合快速解離降糖能力強(qiáng)改善早相低血糖發(fā)生率低慢速結(jié)合慢速解離良好降糖作用不直接改善早相低血糖發(fā)生率高快速結(jié)合快速解離降糖能力弱改善早相低血糖發(fā)生率低諾和龍的研發(fā)傳奇（1976-1985）氯茴苯酸磺脲非磺脲促泌劑=〉被動主動的研發(fā)=〉OOHHNOCI1976年與SUR1快速結(jié)合快速解離磺脲類促泌劑HNOSOOR1HNR2通過磺脲基團(tuán)與SUR1結(jié)合起作用與SUR1快速結(jié)合快速解離瑞格列奈OHOOHNNO諾和龍獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來高親和力Diabetes47:345–351,1998;J.F.*不同促泌劑與SUR結(jié)合位點(diǎn)不同，有些結(jié)合2個位點(diǎn)，2個位點(diǎn)有2個Kd值。諾和龍結(jié)合1個位點(diǎn)Kd值越小，親和力越大促泌劑諾和龍格列美脲*格列吡嗪格列苯脲格列齊特Kd(nM)0.4±0.096.1±0.0317±30.1-1100-40025550600*B細(xì)胞上的磺脲受體起效時間：0－30分鐘達(dá)峰時間：1小時半衰期：1小時4-6小時被清除<8％經(jīng)腎排出諾和龍?與SUR1的高親和力決定

快速起效直接改善早相分泌SchmitzO,etal.DiabetesCare2002;25(2):342-6時間（min）04812162024胰島素（mU/L）0510152025基線期治療后瑞格列奈-模擬生理性胰島素分泌6am10am2pm6pm10pm2am6am胰島素瑞格列奈健康對照組諾和龍促泌模式更接近健康人.促泌峰值30-90min,維持4-6h.諾和龍更接近健康人胰島素分泌模式圖KikuchiM.DiabetMed1996;13(9Suppl6):S151-5諾和龍是高效率的降糖藥物次研究為空腹成年wistar大鼠/不同劑量下120分鐘的血糖人常用劑量1：諾和龍0.5-2mg/ac，格列苯脲5-20mg/d，格列美脲1-8mg/d諾和龍與格列本脲、格列美脲相比，達(dá)到相當(dāng)?shù)慕堤切Ч麜r諾和龍用量最小1、SFDA藥品說明書（mmol/L）3.004.0002.00葡萄糖劑量（mg/kg）0.0030.010.030.100.301.003.0010.00諾和龍格列美脲諾和龍?格列苯脲格列美脲格列苯脲ED50：半數(shù)有效量諾和龍全面控制血糖HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L21.8-3.9mmol/L21.5-2.0%11SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335諾和龍刺激胰島素分泌與血糖濃度相關(guān)WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553–4557健康人低血糖的標(biāo)準(zhǔn)為小于2.8mmol/L諾和龍低糖鉗夾（2.78mmol/L）正糖鉗夾（4.4mmol/L左右）時間（分）01002003006420C-肽(ng/ml)來自Joslin糖尿病中心的試驗(yàn)諾和龍血糖高時促泌，血糖水平低時不再促泌諾和龍?比磺脲類藥物的低血糖發(fā)生率減少74%基于4組1年比較的Meta分析,雙盲研究00.511.522.533.54低血糖發(fā)生率%*諾和龍?vs.磺脲類:p<0.03諾和龍?

格列本脲格列齊特格列吡嗪磺脲類匯總

諾和龍?比磺脲類藥物的低血糖發(fā)生率減少74%*SmedegaardJ.Diabetes2000;49(Suppl.1):A131.諾和龍?與二代磺脲比較有禁忌去除此禁忌癥腎功能不全2-320mg/d0.5-4mgac劑量較多小餐后血糖波動發(fā)生率較高嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低低血糖餐時服用方便靈活改善早相不能改善早相全面控制血糖符合部分降FPG為主，部分降PPG為主體重增加不影響2–5kg每日1-2次給藥方式諾和龍?

第二代磺脲類藥物符合生理性促泌回顧歷史，理想的促泌劑應(yīng)該具備

——Joslin糖尿病學(xué)（第十四版，715頁）123能夠恢復(fù)早相分泌增加足夠的胰島素分泌只在高血糖時刺激胰島素的分泌促泌劑占口服降糖藥市場份額最大40.60%促泌劑33.80%AGI13.05%TZD12.55%雙胍類來源于08年Q4中國IMS數(shù)據(jù)：各類口服降糖藥市場份額ADA、EASD共識、ACE/AACE將促泌劑作為治療的重要選擇胰島素促泌劑——2型糖尿病治療核心用藥中國指南將列奈類藥物

作為符合中國國情的一線用藥中國2型糖尿病防治指南2007年版超重、肥胖患者飲食、運(yùn)動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種；噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α–糖苷酶抑制劑加用胰島素飲食、運(yùn)動、控制體重+以下藥物中的一種或多種二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α–糖苷酶抑制劑加用胰島素正常體重患者3個月血糖未達(dá)標(biāo)3個月血糖未達(dá)標(biāo)3個月血糖未達(dá)標(biāo)促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇：β細(xì)胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改變，促泌劑治療不可或缺1促泌劑強(qiáng)效的降糖能力是血糖達(dá)標(biāo)的有力保證2循證醫(yī)學(xué)證明：以促泌劑為基礎(chǔ)的長期強(qiáng)化降糖治療可以減少血管并發(fā)癥3指南越來越關(guān)注降PPG2001年ADA2007年IDF餐后血糖管理2003年ACE/AACE2003年ADA2001年開始提及PPGPPG<10mmol/LPPG<7.8mmol/L進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)PPG重要性餐后血糖是心血管獨(dú)立危險因素Whitehall研究(Fulleretal.1983)赫爾辛基警察研究(Balkau

etal.1998)巴黎前瞻性研究(Eschwege

etal.1985)Tecumseh社區(qū)健康研究(Butleretal.1985)Honolulu心臟研究(Donahueetal.1987)研究顯示PPG和心血管危險的相關(guān)性:研究顯示對于心血管及死亡危險PPG>FPG&HbA1c:糖尿病干預(yù)研究(DIS)(Hanefeldetal.1991)Islington糖尿病研究(Jacksonetal.1992)DECODE(DECODEStudyGroup1999)H.JWoerleetal./DiabetesResearchandClinicalPracice77(2007)280-285020406080100貢獻(xiàn)(%)4.7-6.26.2-6.86.8-7.37.3-7.87.8-8.98.9-15.0＊＊＊＊＊HbA1cSixtilesRelativecontributionofpostprandialGlycemiaoverHbA1csixtiles.*=p<0.05vsbA1c<6.2%A1C<8%的患者以PPG貢獻(xiàn)為主HbA1C<9%時PPG貢獻(xiàn)率達(dá)50-90%IDF制定專業(yè)的PPG管理指南同時針對PPG和FPG的降糖是重要的血糖達(dá)標(biāo)策略期望HbA1C<7%時針對PPG進(jìn)行治療與低血糖的風(fēng)險增加不相關(guān)；然而僅僅針對FPG進(jìn)行治療往往會增加低血糖的風(fēng)險HbA1C接近達(dá)標(biāo)時，降低PPG對降低HbA1c

的效果是降低FPG的兩倍餐后血糖是心血管獨(dú)立危險因素2007年血糖記憶效應(yīng)？UKPDS后續(xù)研究在隨訪1年后，強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異0199719981999200020012002078910糖化紅血蛋白（%）磺脲類-胰島素常規(guī)治療P=0.008P=0.14P=0.82P=0.84P=0.99P=0.71NEnglJMed,2008;359:1577-892007年血糖存在記憶效應(yīng)1997年研究結(jié)束時強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組A1c分別為7.0%和7.9%，心梗和死亡率的差異沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪10年后，HbA1c與常規(guī)治療組已無顯著差異，但任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)、心肌梗死和全因死亡率均顯著降低。199719992001200320052007心梗事件數(shù)傳統(tǒng)治療組186212239271296319SU-胰島素組387450513573636678降低16%P=0.052P=0.011997199920012003200520071.41.21.00.80.60.4HazardRatio全因死亡事件數(shù)傳統(tǒng)治療組213267330400460537SU-胰島素組48961073786810281163降低6%P=0.44P=0.006HazardRatio1.41.21.00.80.60.4降低15%降低13%NEnglJMed,2008;359:1577-89VADT：血糖“記憶效應(yīng)”的累積TIME（yearssincediagnosis）12345678910111213141516HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并發(fā)癥的推動力量建立代謝記憶效應(yīng)VADT循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果提示：促泌劑的核心用藥地位無可替代血糖控制要趁早，在“代謝記憶”形成之前強(qiáng)化降糖長期堅(jiān)持達(dá)標(biāo)同時關(guān)注FPG和PPG，尤其是PPG與心血管病變、死亡等更為密切新診斷T2DM的特點(diǎn)及理想的OAD選擇是什么？思考10203040胰島素原(pmo1/l)0ABCD空腹胰島素原PI/I*102030400分組P1/I(%)胰島素AUCAIRABCD-1000010003000500070009000胰島素(pmo1/l)**分組李延兵等，中華醫(yī)學(xué)雜志2006；86（36）：2537－41新診斷T2DM患者特點(diǎn):

早相分泌缺失，胰島素分泌不足A：FPG<6.1mmol/L(n=48),B:7mmol/L≤FPG<9mmol/L(n=125),C:9mmol/L≤

FPG<11.1mmol/L(n=130),D:FPG≥11.1mmol/L(n=97).新診斷T2DM352例，未接受任何降糖藥物治療；正常對照48例中國新診斷2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主中國孤立PPG升高的新診斷患者占一半左右（49%）49%孤立餐后高血糖12%孤立空腹高血糖39%高空腹＋高餐后高血糖JiaWP,etal.Dibetologia2007;50(2):286-92中國T2DM患者的另一特點(diǎn)：分泌不足是主要表現(xiàn)中國T2DM的胰島功能可能更差（提示中國人胰島素分泌不足是主要表現(xiàn)）我國T2DM患者的平均BMI在24kg/m2左右，

而白種人糖尿病患者的平均BMI多超過30kg/m2中國2型糖尿病防治指南（2007）諾和龍直接改善1相（早相）分泌優(yōu)于磺脲類IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）0306090120150180時間（min）0510152025303540胰島素（ng/ml）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控釋片5mg格列本脲2.5mg安慰劑

糖尿病患者服用諾和龍后，平均胰島素1相分泌水平（AUC0-19min）達(dá)到了（21.99±9.80）mU·L-1·min,健康組服用后為（23.21±5.33）mU·L-1·min。前者稍低于后者，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）過依，寧光等.《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期206-210頁2型糖尿病諾和龍比格列美脲更好控制PPG控制FPG相當(dāng)DerosaGetal.Clinther2003;25:472-84HbA1c*PPGFPG-2.1-2.2-2.6-1.1-1.2-1.1較基線下降（mmol/L）-3-2.5-2-1.5-1-0.50-3-2.5-2-1.5-1-0.50.0諾和龍2.5mg/d格列美脲3mgqd隨機(jī)、雙盲，單中心研究，2型糖尿病患者124例，治療52周篩查期后HbAlc>7.0%者隨機(jī)分入諾和龍或格列美脲組*p<0.05%-3.9**-3.2*-1.8*-2.77891011121314FPG（mmol/L）諾和龍有效降低病程較短患者FPGJohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335FPG較基線下降：1.8-3.9mmol/LManzella2005n=16人,16周1mg,bidMoses2001n=408人,20周0.5-1mg,bid-qidRosenstock2004n=150人,16周0.5-4mg,tidVanGaaletal.n=25人,10周53.8%1-2mgtid38.4%4mgtid*p<0.05vs基線諾和龍控制HbA1C與磺脲類相當(dāng)，PPG更佳LebovitzHE,MedClinNAm2004;88:847–863↓1.5-2%作用強(qiáng)作用較弱PPG（mg/dl）↓50-60↓50-60↓1.5-2%HbA1C（％）FPG（mg/dl）瑞格列奈磺脲類諾和龍安全性、耐受性良好腎臟安全性良好（FDA/EMEA/SFDA批準(zhǔn)無任何腎臟禁忌癥）對增加體重影響?。ǖ脱窍嚓P(guān)進(jìn)食↓+不形成高胰島素血癥）老年安全性高（短效、低血糖少、高腎臟安全性等）新診斷T2DM諾和龍為新診斷T2DM的理想選擇諾和龍?jiān)谛略\斷T2DM中的地位（胰島素分泌相對不足）B細(xì)胞功能下降胰島素分泌質(zhì)量下降PPG先于FPG升高早相胰島素分泌缺失諾和龍的高安全性MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,2007病程較短的患者FPG接近正常水平空腹（夜間時期）早餐餐后（白天時期）早晨時期1514131211109876502468101214161820222411.510.08.44.40.7A1C≥9%A1C8-9%A1C7-8%A1C6.5-7%A1C<6.5%IDF指南指出：當(dāng)HbA1c<8％時，夜間FPG維持在接近正常的水平(mmol/L)血糖濃度糖尿病病程（年）n＝130人68101214161820PPG（mmol/L）諾和龍有效降低PPGLandgraf1999n=195人14周0.5-4mg,tidEsposito2004n=175人52周0.5-4mg,tidLI2007n=230人12周1mg,tidLandgraf2000n=5985人7周Tankova2003n=46人,8周0.5-2mg+飲食或二甲雙胍JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335PPG較基線下降值：3.7-7.2mmol/L-7.2-3.9-4.0-3.7-4.7如果患者A1c<8%(經(jīng)過飲食及運(yùn)動干預(yù))諾和龍是新診斷T2DM患者的理想選擇諾和龍更符合生理促泌，改善新診斷患者早相缺陷諾和龍全面控制血糖療效強(qiáng)，控制PPG更優(yōu)諾和龍安全性高（腎功能，體重，低血糖等），具有劑量依賴性進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥方式增加治療的靈活性諾和龍諾和龍諾和龍單藥應(yīng)用劑量推薦1、SchmitzO,etal.Diabetescare2002:25(2):342—62、VanGaalLF,etal.DiabetesResClinPract2001:53(3):141—83、RosenstockJ,etal.DiabetesCare2004:27(6):1265—704、JovanovicL,etal.JournalofClinicalpharmacology2000;40(1):49—57HbA1c<8%1

新病人HbA1c<8%2以往用過口服藥HbA1c≥8%3,4未用過或已用過藥0.5-1mg/每餐前1-2mg/每餐前1-2mg/每餐前MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,2007當(dāng)糖化>8％時，F(xiàn)PG、PPG同時升高Fasting(nocturnalperiod)Breakfastpostprandial(daytimeperiod)Morningperiod糖尿病

病程(年)1514131211109876502468101214161820222411.510.08.44.40.7A1C≥9%A1C8-9%A1C≥7-8%A1C6.5-7%A1C<6.5%當(dāng)糖化>8％時，F(xiàn)PG顯著升高(mmol/L)血糖濃度n＝130T2DM病程較長的患者PPG/FPG同時升高單一OHA降低HbA1c能力局限SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200100tid阿卡波糖120tid4tid諾和龍45qd匹格列酮1.0-1.58qd,4bid羅格列酮2000qd格華止850tid二甲雙胍8qd格列美脲20qd格列吡嗪控釋片20bid格列吡嗪1.5-2.010bid格列本脲最大劑量(mg)0.5-1.0那格列奈降低HbA1c幅度藥物L(fēng).F.VanGaal,etal.Diabetologia(2004)46:M44–M50OHA聯(lián)合方案應(yīng)該兼顧FPG/PPG↓微血管病變風(fēng)險↓大血管病變風(fēng)險↓HbA1c↓餐后血糖↓空腹血糖恢復(fù)