全球及中國ADC藥物發(fā)展歷程及市場發(fā)展空間預(yù)測分析

全球及中國ADC藥物發(fā)展歷程及市場發(fā)展空間預(yù)測分析

ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈和細(xì)胞毒性小分子藥物三部分組成。小分子藥物通過偶聯(lián)鏈連接至單抗，ADC藥物依靠單抗對腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的特異性和靶向性，達(dá)到腫瘤細(xì)胞，并通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，偶聯(lián)鏈在細(xì)胞內(nèi)低PH值或溶酶體蛋白作用下斷裂，釋放出細(xì)胞毒藥物。ADC藥物的出現(xiàn)填補(bǔ)了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物之間的空白，提高了藥物的特異性并改善了治療窗口。

ADC藥物的概念早在1960s就已經(jīng)出現(xiàn)，目前全球共有5種ADC藥物獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市，其中T-DMI是唯一一種獲批用于實體瘤治療的ADC藥物，2018年銷售額為9.79億瑞士法郎。

一、發(fā)展歷程

ADC藥物發(fā)展至今已經(jīng)經(jīng)歷了三代，第一代為2000年FDA批準(zhǔn)的首個ADC藥物gemtuzumabozogamicin，該藥物由靶向CD33的單抗和calicheamicin偶聯(lián)形成，適應(yīng)癥為急性髓性白血病（AML）,但由于該藥物的linker中含有在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定的腙鍵且靶點的特異性不強(qiáng)，在上市后的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與化療相比，該藥物與化療聯(lián)合治療并沒有提高生存率，致死毒性反而更高，因此該藥物于2010年被輝瑞主動撤市。但在經(jīng)歷劑量調(diào)整/補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)后于2017年重新獲得FDA批準(zhǔn)上市。

第二代ADC藥物為2011年上市的brentuximabvedotin（靶向CD30）和2013年上市的trastuzumabemtansine（即T-DM1，靶向HER2），這兩個藥物也是目前僅有的被FDA和EMDA批準(zhǔn)上市的藥物。其中T-DMI為FDA批準(zhǔn)的首個用于實體瘤治療的ADC藥物。與第一代ADC藥物相比，第二代ADC采用了結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定的linker，安全性更好；同時也選擇了毒性更高的小分子藥物，有效性更好。但第二代ADC藥物仍存在著DAR值不均一的問題，由于藥物實際上是包含了未結(jié)合小分子的抗體、部分結(jié)合小分子的抗體和過結(jié)合小分子的抗體的混合物。未結(jié)合小分子的抗體會與其他抗體競爭抗原結(jié)合位點，從而降低ADC藥物的活性；另一方面藥物與抗體的過度結(jié)合也會導(dǎo)致抗體聚集、穩(wěn)定性下降、非特異性毒性增長，半衰期降低等問題。此外第二代ADC藥物還存在治療窗口（即最低有效劑量和最高耐受劑量間的差值）狹窄的問題，主要是由脫靶后毒性產(chǎn)生。

目前有多個第三代ADC藥物如Vadastuximabtalirine、IMGN779和MEDI4276等陸續(xù)進(jìn)入到不同臨床階段。與第二代ADC藥物相比，第三代ADC藥物DAR值多為2-4，不含有未結(jié)合小分子的抗體，藥物的穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)性質(zhì)均有所提高，在血液中的解離減少，藥物的“治療窗口”（即最低有效劑量和最高耐受劑量）也得到了延長。藥物的療效得到提高，而毒性得到降低。

二、市場發(fā)展空間預(yù)測

2018年全球有超過600個涉及ADC藥物的臨床試驗在進(jìn)行之中，其中有40%處于臨床I期，32%處于臨床I/II期,17%處于臨床II期。9%處于臨床III期，2%處于注冊前階段。當(dāng)年有近202個ADC藥物已進(jìn)入臨床試驗，其中116個正在積極進(jìn)展中，在過去的12個月里，大約出現(xiàn)了23個新的ADC藥物，增速達(dá)30%。大約有70%的藥物處于臨床前/發(fā)現(xiàn)階段。在臨床階段的候選藥物中，超過12%的用于治療乳腺癌，而大約10%正在開發(fā)用于非霍奇金淋巴瘤的治療。以AML和多發(fā)性骨髓瘤為靶點的候選藥物占臨床總藥物量的14%(各占7%)。ADC藥物的靶點呈現(xiàn)出多元化的態(tài)勢，除了傳統(tǒng)的HER2以外，TROP2、Nectin-4等靶點也逐步得到重視。

中國新發(fā)病乳腺癌患者約30.4萬人，占比8%；死亡約7.0萬人，占比3%。死亡/發(fā)病的比例約為23%，是一種相對預(yù)后較好的癌種，早期、中期發(fā)現(xiàn)的患者比例相對較高。

《2020-2026年中國ADC藥物(抗體偶聯(lián)藥物)行業(yè)競爭格局分析及投資潛力研究報告》數(shù)據(jù)顯示：假設(shè)二線治療持續(xù)用藥為12萬元/年；輔助治療的用藥方案為21天/周期，共14周期，對應(yīng)用藥費用約為10萬元；預(yù)計國內(nèi)HER2-ADC用于新發(fā)乳腺癌的輔助治療市場空間約為8億元，二線治療市場空間約為9億元，合計空間約為17億元。

Adcetris已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥包括經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤或CD30陽性的蕈樣肉芽腫。

2018年末我國總?cè)丝?3.95億人；可測算我國淋巴瘤每年新發(fā)病約10萬人；Adcetri