高分子水凝膠

高分子水凝膠2014.9.28主要內(nèi)容水凝膠簡介1高強度水凝膠2

微凝膠3自愈合水凝膠4

可注射水凝膠5其他6水凝膠的定義Structure:IndividualmoleculesInfinitenetworkLiquidSolidProperties:凝膠的分類Factorsinducinggelation:Chemical:CopolymerizationCrosslinkingIrreversible,permanentinsoluble化學(xué)交聯(lián)水凝膠的設(shè)計與合成Hoffman,A.S.Adv.DrugDeliv.Rev.,2002,43,35自由基共聚反應(yīng)交聯(lián)化學(xué)交聯(lián)水凝膠的設(shè)計與合成自由基共聚反應(yīng)交聯(lián)是迄今用于醫(yī)用高分子水凝膠設(shè)計和制備的最常用方法，早期報導(dǎo)的有關(guān)凝膠材料大都是基于這一技術(shù)獲得的。依賴于所需的合成原料化學(xué)結(jié)構(gòu)與性能特點，兩種主要的途徑被廣泛采用：一是通過一種或多種低分子量烯類單體在交聯(lián)劑存在下直接進行交聯(lián)共聚反應(yīng)；二是先使原本不具聚合反應(yīng)活性的一些水溶性聚合物轉(zhuǎn)變?yōu)楹删酆戏磻?yīng)基團的衍生物、再進行交聯(lián)共聚反應(yīng)。6根據(jù)所用的單體和溶劑，可以考慮使用輻射、紫外照射或化學(xué)引發(fā)聚合。共聚交聯(lián)中常用的化學(xué)引發(fā)劑有：①熱不穩(wěn)定的過氧化物；②氧化還原體系，其中氧化劑如過硫酸銨或過氧化氫，還原劑有亞鐵鹽、焦亞硫酸鹽或四甲基乙二胺。相比較而言，用于合成包埋生物分子的水凝膠時采用輻射聚合法更具優(yōu)勢。其主要原因是輻射聚合不需外加化學(xué)引發(fā)劑、反應(yīng)溫度較低且不易使生物分子失活。例如，有人采用電子束輻射不同濃度PEO和PVA混合水溶液得到了性能優(yōu)良的、可用作傷口敷料的共混型水凝膠。聚合方法：7結(jié)構(gòu)互補基團間反應(yīng)交聯(lián)一些生物相容性聚合物分子鏈上通常含有諸如一OH、一COOH、一NH2一類的功能基團。這些基團不僅賦予聚合物良好的水溶性，而且可與一些結(jié)構(gòu)互補的化合物發(fā)生諸如Schiff堿、加成、縮合一類的化學(xué)反應(yīng)、彼此間形成化學(xué)交聯(lián)鍵。利用這些特性，具有不同結(jié)構(gòu)與性能特點的醫(yī)用水凝膠可被設(shè)計與合成。例如，用戊二醛交聯(lián)含胺基的殼聚糖大分子得到可生物降解的載藥凝膠微球：8多功能反應(yīng)物之間的縮合反應(yīng)(見下圖)亦被用于一些高分子水凝膠的合成。典型的反應(yīng)物包括多糖、膠原蛋白、PAAc、PVA和PEG。9HydrogelSynthesis

Sawhney,A.S.;Pathak,C.P.;Hubbell,J.A.Macromolecules,1993,26,58110凝膠的分類（Physicalcrosslink）Micro-crystalliteHydrogenbondingIoncooperationCoil-helixtransitionComplexPhaseseparationReversible,time-dependent鈣離子與海藻酸的交聯(lián)模型Ca2+selectivelychelatedbyGunits

moreCa2+required結(jié)晶與分子間氫鍵作用交聯(lián)有人研究發(fā)現(xiàn)，將聚乙烯醇(PVA)水溶液進行凍融(freezethawing)處理可得到一種高強度高彈性的凝膠，凝膠的性質(zhì)取決于PVA的分子量、濃度、凍結(jié)時間和溫度以及凍結(jié)的循環(huán)次數(shù)，而凝膠的形成則歸因于PVA分子在低溫下的結(jié)晶作用；這種結(jié)晶作用可促使PVA形成其功能類似于物理凝膠網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)點的微晶。一些水溶性聚合物也能借分子間/內(nèi)氫鍵作用聚集交聯(lián)、進而形成相應(yīng)的高分子水凝膠，已被報導(dǎo)的有聚甲基丙烯酸/PEG體系和聚甲基丙烯酸接枝PEG體系等。13互穿網(wǎng)絡(luò)（InterpenetratingNetworks,IPN)Madefrompoly(N-acryloylglycinamide)(PAG)andpoly(acrylicacid)(PAAc)HydrogenbondingbetweenthetwotypesofpolymeratlowtemperaturesSasase,H.;Aoki,T.;Katono,H.;Sanui,K.;Ogata,N.;Ohta,R.;Kondo,T.;Okano,T.;Sakurai,Y.Makromol.Chem.,RapidCommun.,1992,13,577

14OtherIPNsFrompoly(acrylamide),PAAm,andPAAcwhichformhydrogenbondsatlowtemperatureKatono,H.;Maruyama,A.;Sanui,K.;Ogata,N.;Okano,T.;Sakurai,Y.J.ControlledRelease,1991,16,21515來源天然高分子水凝膠合成高分子水凝膠天然水凝膠：瓊脂糖、海藻酸鹽、殼聚糖、膠原、血纖蛋白、明膠和透明質(zhì)酸等；合成水凝膠：聚氧化乙烯（PEO）或聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚丙烯酰胺（PAAm）、N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm）、聚甲基丙烯酸羥乙酯（PHEMA）等。天然與合成高分子雜化水凝膠。17許多天然源聚合物及合成聚合物均可形成水凝膠而作為組織工程支架使用，如下表：18天然水凝膠：生物相容性好（天然衍生的聚合物水凝膠由于其組成與結(jié)構(gòu)類似于天然細胞外基質(zhì)，例如膠原是哺乳動物組織細胞外基質(zhì)的主要蛋白質(zhì)，明膠則是其變性衍生物，而透明質(zhì)酸常存在于成年動物的各種組織中，海藻酸鹽和殼聚糖均是親水性的線性多糖，結(jié)構(gòu)類似于糖胺聚糖，植入體內(nèi)后異體反應(yīng)?。?。但因來源不同，結(jié)構(gòu)與性能存在批次間差異，因此有一定的局限性，合成水凝膠：生物相容性較差，但合成聚合物水凝膠的結(jié)構(gòu)與性能可控，重復(fù)性好。天然與合成高分子雜化水凝膠：兼有天然材料和合成材料的優(yōu)點。三類凝膠材料的性能比較：19凝膠化理論模型Flory-Stockmayer模型

GelPoint:逾滲模型凝膠化以前凝膠化點凝膠化以后凝膠化理論模型比例式Flory-Stockmayer模型逾滲模型（d=3）Mw

-

(p<pc)

=1

=

1.74Rchar

-(p<pc)

=0.5

=

0.85Mmax

-1/(p

<pc)

=0.5

=0.46Fg

(p

>pc)

=1

=0.39E

(p

>pc)

=3

=1.8逾滲模型與Flory-Stockmayer模型的臨界指數(shù)對比

Convenientmethodstodeterminegelpoint:

FallingballTiltedtesttube凝膠化點的確定Mechanicalpropertiesatsol-geltransition:Zero-shearviscosity

EquilibriummodulusGeappears(Ge0)凝膠化點的確定dynamicmoduliatgelpointWinter&Chambonatgelpoint:

G’

G”

n

G’:storagemodulusG”:lossmodulus:angularfrequencyn:relaxationexponentRelaxationmodulus:

Winter’sCriterionConstitutiveEquation:Zero-shearviscosityatgelpoint:Equilibriummodulusatgelpoint:Interpolationtodeterminegelpoint:

tanindependentof;evaluationofn

fromKramers-Kr?nigrelation:Cgel=7.6％n=0.61海藻酸鈉水溶液的動態(tài)粘彈性Ca-alginategelssolutioncriticalgelatgelpoint:G’

G”n

水凝膠的溶脹行為與溶質(zhì)運移Flory-Rehner理論

聚電解質(zhì)凝膠

（離子凝膠）溶質(zhì)運移中的主導(dǎo)因素是擴散作用相關(guān)長度

聚合物鏈的均方末端距（即無擾尺寸）

聚合物骨架鍵長l，通常是1.54?；特征比值Cn（無擾鏈與自由連接鏈均方末端距的比值）；交聯(lián)點間平均分子質(zhì)量；聚合物體積膨脹系數(shù)v2,s；重復(fù)單元分子量Mr

。水凝膠簡介生物醫(yī)用材料（藥物載體、隱形眼鏡、人工肌肉）石油化工（驅(qū)油劑、脫水劑）農(nóng)業(yè)（保水劑、結(jié)露防止劑）日用、化妝品（衛(wèi)生巾、紙尿褲、面膜等）水凝膠的應(yīng)用34Bae,Y.H.;Vernon,B.;Han,C.K.;Kim,S.W.J.ControlledRelease,1998,53,24935可注射水凝膠在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用水凝膠止血防粘連材料將微球通過噴涂裝置涂灑在出血部位高分子顆粒和溶液吸收血液中的水分并迅速膨脹，并在表面形成高濃度的血小板和其它血液成分的聚集，迅速止血通過溶液－凝膠轉(zhuǎn)變材料在創(chuàng)面形成水凝膠，能夠適應(yīng)鼻腔的不規(guī)則空間，真正完全覆蓋創(chuàng)面，充分止血、防止術(shù)后粘連隨著傷口愈合材料逐漸降解，避免了抽除時的二次創(chuàng)傷和出血

材料表面形貌（SEM）動物模型

殼聚糖-透明質(zhì)酸止血材料對正常粘膜組織的影響止血部位（SEM）在出血部位聚集血小板和其它血液成分，形成致密纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，迅速止血。殼聚糖凝膠微球止血（3天）Merocel填塞止血（3天）

殼聚糖-透明質(zhì)酸止血材料填塞型止血材料（術(shù)后3天）（術(shù)后3天）

殼聚糖-透明質(zhì)酸止血材料填塞型止血材料（術(shù)后14天）（術(shù)后14天）水凝膠醫(yī)用敷料通孔海藻酸水凝膠的制備通孔海藻酸鹽水凝膠生物學(xué)評價軟骨細胞培養(yǎng)1星期后軟骨掃描電鏡觀察動物實驗形態(tài)學(xué)觀察組織學(xué)觀察a,Schematicdiagramofthemulti-membraneonion-likestructures;b,multi-membranebiomaterialwith'onion-like'structurebasedonchitosan.47Vol452|6March2008|doi:10.1038/nature0661948a,Multi-membranetubulararchitecture,resemblingabloodvessel.

b,Microscopicmulti-membranecapsule.

c,Macroscopicmulti-membranearchitecturebasedonalginatehydrogel.49多層膜海藻酸鹽水凝膠形貌圖a:一層；b:二層；c:三層；d:四層；e：洋蔥橫切面圖；f,g:SEM圖片aｅdcbｆｇ水凝膠的一些性質(zhì)

水凝膠簡介形狀、表面積/體積比,水含量,透明性,溶脹性強度聚合物種類交聯(lián)程度溫度溶液組成影響水凝膠性質(zhì)的因素

水凝膠簡介可以作為保護細胞或者其它物質(zhì)的介質(zhì)很高的傳導(dǎo)性生物相容性可以注射便于改性水凝膠的優(yōu)點傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)水凝膠的缺點響應(yīng)速率慢力學(xué)強度低聚合物分子鏈密度低(交聯(lián)點密度低)分子鏈間摩擦力小在凝膠過程中形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu)不均勻水凝膠交聯(lián)網(wǎng)缺陷示意圖高強度水凝膠

拓撲結(jié)構(gòu)(topological(TP))水凝膠雙網(wǎng)絡(luò)(doublenetwork(DN))凝膠四臂(Tetra-armPolymers)水凝膠大分子復(fù)合微球(macromolecularmicrospherecomposite(MMC))水凝膠過氧化膠團（peroxidizedmicelles（pMIC）)凝膠納米復(fù)合(nanocomposite(NC))水凝膠

高強度水凝膠

Advancedmaterials,2001,13(7):485-487.PEG穿過α-環(huán)糊精并封端用三聚氰氯交聯(lián)

拓撲膠的交聯(lián)劑是一種特殊的8字形材料，聚合物分子鏈可以在里面滑移。拓撲結(jié)構(gòu)水凝膠（Topological(TP)gel）溶脹比可達原重500倍，拉伸到原長的20倍α-環(huán)糊精之間發(fā)生交聯(lián)

化學(xué)交聯(lián)凝膠與聚多輪烷凝膠形變示意圖

（a）第一網(wǎng)絡(luò)與第二網(wǎng)絡(luò)物質(zhì)的量比要高（b）第一網(wǎng)高交聯(lián)密度，第二網(wǎng)絡(luò)松散交聯(lián)雙網(wǎng)絡(luò)凝膠(DN凝膠)DN凝膠示意圖Advancedmaterials,2003,15(14):1155-1158.

PAMPS-1-4PAAm-2-0.1SNgel和PAMPS-1-4/PAAm-2-0.1DNgel壓縮應(yīng)力應(yīng)變行為高強度水凝膠四臂水凝膠Macromolecules,2008,41(14):5379-5384.

不同凝膠壓縮應(yīng)力應(yīng)變曲線高強度水凝膠四臂水凝膠制備示意圖四臂水凝膠接近聚合物理想網(wǎng)絡(luò)Advancedmaterials.2007,19,1622–1626大分子微球復(fù)合凝膠形成過程NS與MMC(A6)凝膠應(yīng)力應(yīng)變曲線（a）范圍（b）小應(yīng)變MMC(A6)凝膠壓縮性能測試大分子微球復(fù)合(MMC)水凝膠高強度水凝膠SoftMatter,2011,7,2943–2952pMIC凝膠形成過程SEM觀測凝膠形成過程凝膠循環(huán)壓縮應(yīng)力應(yīng)變曲線凝膠循環(huán)壓縮應(yīng)力時間曲線過氧化膠團凝膠（pMIC）高強度水凝膠

NC凝膠形成的原理圖Macromol.RapidCommun.2006,27,1023–1028

納米復(fù)合水凝膠(NC凝膠)高強度水凝膠S-M凝膠（LaponiteXLS/PAAm)凝膠拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線納米復(fù)合水凝膠AkhileshK.Gaharwarat.el,HighlyExtensible,Tough,andElastomericNanocompositeHydrogelsfromPoly(ethyleneglycol)andHydroxyapatiteNanoparticles,Biomacromolecules2011,12,1641–1650聚乙二醇與羥基磷灰石制備高延伸性、韌性和彈性納米復(fù)合水凝膠nHAp-PEG納米復(fù)合水凝膠制備PEG+丙烯酰氯+三乙胺PEG-二丙烯酸酯(PEGDA)nHAp分散于光引發(fā)劑水溶液nHAp均勻分散的納米粒子溶液注射入模具紫外輻射光引發(fā)交聯(lián)圖1nHAp-PEG納米復(fù)合材料水凝膠制備示流程意圖圖2nHAp-PEG納米復(fù)合凝膠微孔結(jié)構(gòu)圖3干nHAp-PEG納米復(fù)合凝膠Raman光譜圖4nHAp含量對nHAp-PEG納米復(fù)合材料拉伸性能影響（a）nHAp-PEG納米復(fù)合材料有高的彈性；（b）(c)

nHAp含量對nHAp-PEG納米復(fù)合材料力學(xué)性能影響。圖5nHAp-PEG納米復(fù)合凝膠體系的物理交聯(lián)與化學(xué)交聯(lián)對協(xié)同作用提高力學(xué)性能示意圖圖6nHAp-PEG納米復(fù)合凝膠壓縮性能圖7nHAp-PEG納米復(fù)合凝膠的振蕩剪切測試:（a）壓力掃描（b）頻率掃描圖8nHAp-PEG納米復(fù)合凝膠不同溫度下溶脹動力學(xué)EffectofnHAponcelladhesion.MC3T3-E1subclone4mousepreosteoblastcellswereseededonfullyhydratedhydrogels.ApurePEGhydrogeldoesnotpromoteproteinadsorption(noattachedcellsvisible).AdditionofnHApsignificantlyenhancedcelladhesionofthePEG-nHAphydrogel.ThepresenceofnHApprovidedbioactiveattachmentsitestotheosteoblastcells,whichleadtoelongatedlamellipodiaandpseudopodia.1.水溶性的納米復(fù)合PEG-nHAp前體溶液可以簡單注射并光引發(fā)交聯(lián)制備納米復(fù)合凝膠；2.

PEG-nHAp納米復(fù)合凝膠優(yōu)異力學(xué)性能、高生物相容性與可注射性，在藥物釋放與軟組織修復(fù)上有潛在用途。Nature2012,489:133微凝膠通常指大小在幾十納米到幾微米的凝膠粒子；尺寸小，具有很快的溶脹與去溶脹速率，靈敏的刺激響應(yīng)性；分散在溶劑中，粘度低，便于注射與涂布；獨特的納米結(jié)構(gòu)特性：如界面效應(yīng)、表面效應(yīng)、體積效應(yīng)等；優(yōu)異的藥物負載能力，較高的化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性等；通過離子鍵、氫鍵及疏水相互作用等將生物活性分子嵌合到交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中；聚電解質(zhì)微凝膠更能結(jié)合帶有相反電荷的小分子藥物、核酸類藥物(siRNA，DNA等)及蛋白質(zhì)；各種經(jīng)過化學(xué)修飾而具有特殊功能的微凝膠更能實現(xiàn)多種用途，例如通過修飾靶向分子使其具有靶向輸送藥物的能力；將可以酶促降解或刺激斷裂的交聯(lián)劑引入微凝膠體系，能實現(xiàn)細胞內(nèi)的藥物釋放等。微凝膠自診斷能力，即體系在受到外界作用產(chǎn)生裂紋或損傷時能做出某種響應(yīng)，感知這種裂紋或損傷；自修復(fù)功能，感受到損傷后，愈合劑開始進行修復(fù)，完成材料性能和結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，自修復(fù)的核心是能量補給和物質(zhì)補給；動態(tài)化學(xué)鍵，即非共價鍵，如弱相互作用的氫鍵、分子間作用力(范德華力)、配位作用、親疏水作用等，或可逆共價鍵，如溫和條件下可逆的亞胺鍵、雙硫鍵、酰腙鍵等。具有自愈合功能的水凝膠尿素維他命B12可逆共價鍵的主要反應(yīng)類型亞胺鍵的自愈合氫鍵和離子相互作用實現(xiàn)自愈合分子印跡水凝膠為獲得具有在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點上與模板分子完全匹配的三維空穴的聚合物的實驗制備技術(shù)；模擬生物界的抗體－抗原作用原理，當(dāng)體系中存在著模板分子時，將具有結(jié)構(gòu)上互補的功能單體通過共價鍵或非共價鍵(主要作用力為氫鍵，離子鍵，偶極，金屬螯合，疏水作用，范德華力)與模板分子結(jié)合，功能單體通過聚合使這些模板分子以互補的形式固定下來；聚合后，除去模板分子，從而使獲得的聚合物能專一性地結(jié)合模板分子或類似物；免疫診斷、藥物控制釋放、生物傳感器?？勺⑸渌z特點：原位成形，方便在體內(nèi)手術(shù)時以微創(chuàng)的方式進行，造成較小的疤痕同時減少病人的痛苦，均勻有效地封裝藥物/細胞；應(yīng)用：藥物運載，細胞封裝，組織工程?？审w內(nèi)降解的可注射水凝膠：天然聚合物（殼聚糖，透明質(zhì)酸，藻酸鹽，明膠，肝素，硫酸軟骨素等），可生物降解的合成聚合物（多肽，聚酯，聚磷腈等）。87可注射水凝膠的要求（一）生物相容性，降解產(chǎn)物也應(yīng)該具有生物相容性;（二）凝膠前應(yīng)有足夠低的粘度，允許藥物/細胞均勻分散;（三）注射后，應(yīng)具有溫和的凝膠化條件和適當(dāng)?shù)哪z程度，以避免毒性，劇烈反應(yīng)造成的過熱，迅速外滲到周圍組織，并有效地封裝細胞/藥物;（四）足夠的穩(wěn)定性和韌性，支持內(nèi)部/外部負載，保持一個相對穩(wěn)定的環(huán)境，保持細胞的活性，以及與周圍組織的力學(xué)強度相匹配;（五）足夠的孔隙率，孔徑和孔互連，為細胞、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的自由交換提供空間;（六）可生物降解，為細胞的生長和重排以及新組織建立提供空間。SchemeofahydrogelforthedeliveryofsiRNAandsubsequentinhibitionofgeneexpressioninincorporatedandneighboringcells.Thesolutionsofalginate,photoactivederivedalginate,orcollagenaremixedwithsiRNAandGFP-positivecells,andhydrogelsarethenformedbyioniccrosslinking,photocrosslinking,orthermogelling,respectively.ThesiRNAdiffusesthroughthehydrogeltoreachtheincorporatedcells,anditisalsoreleasedfromthehydrogeltolocallyaffectsurroundingcellsthatarepartofthehosttissue.Schemeofahydrogelformationviathecrosslinkingofpolysaccharide-derivatizedstarcopolymersbydimeric,heparin-bindinggrowthfactors.Thegelshowedasustainedreceptor-mediatedVEGFreleaseofapproximately30%over10daysviahydrogelerosionuponexposuretotheVEGFreceptorVEGFR-2,andincreasedtheproliferationofVEGF-responsiveporcineaorticendothelialcells.Designofthestarpoly(ethyleneglycol)–heparinhydrogelsshowingdecoupledmechanicalandmodularbiomolecularcharacteristics.Theengineeredgelmaterialscouldbepreciselytailoredbydecouplingthebiomolecularfunctionalizationfromthevariationoftheviscoelasticmatrixcharacteristics,whichgre