滅菌制劑和無菌制劑技術(shù)

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滅菌制劑和無菌制劑

中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室2

本章學(xué)習(xí)要求：掌握滅菌的概念和物理滅菌法。了解物理滅菌法的常用設(shè)備。熟悉D、Z、F、Fo值的含義。了解化學(xué)滅菌法和無菌操作法。熟悉空氣濾過的原理及影響因素。了解空氣濾過的常用設(shè)備。熟悉空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn)、測定方法及潔凈室的設(shè)計(jì)。熟悉冷凍干燥的基本原理。3

掌握注射劑的概念、分類、特點(diǎn)及質(zhì)量要求。熟悉注射劑的給藥途徑。掌握注射用水的概念及質(zhì)量要求。掌握注射劑的附加劑。了解注射用油及非水溶劑。4

掌握熱原的概念、性質(zhì)、污染途徑及除去方法。掌握溶解度的概念、影響溶解度的因素及增加溶解度的方法。掌握溶解速度的概念及影響因素。掌握濾過的概念。熟悉濾過的原理、方法、影響因素及濾過器。掌握注射劑的制備過程。

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了解注射劑新產(chǎn)品試制的主要工作。掌握滲透壓的調(diào)節(jié)。掌握輸液的概念和質(zhì)量要求。掌握營養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、種類、質(zhì)量要求。

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掌握注射用無菌粉末、凍干制品。掌握滴眼劑的概念和質(zhì)量要求。熟悉滴眼劑的附加劑和制備過程。了解滴眼劑的藥物吸收途徑及影響因素。

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教學(xué)內(nèi)容

第一節(jié)

概述

第二節(jié)

滅菌與無菌技術(shù)

第三節(jié)

注射劑

第四節(jié)

輸液

第五節(jié)

注射用無菌粉末

第六節(jié)

眼用液體制劑

第七節(jié)

其他滅菌與無菌制劑

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第一節(jié)

概述

一、基本概念

滅菌和無菌制劑：直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。

滅菌(sterilization)：應(yīng)用物理或化學(xué)等方法將物體上或介質(zhì)中所有微生物繁殖體及其芽孢全部殺滅或除去的手段。

滅菌法(thetechniqueofsterilization)：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。9

無菌(sterility)：在任一指定的物體、介質(zhì)或環(huán)境中無任何活的微生物。

無菌操作(aseptictechnique)：在整個操作中利用或控制一定的條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一項(xiàng)操作方法和技術(shù)。

10消毒毒(disinfection)：以以物物理理或或化化學(xué)學(xué)等等方方法法殺殺滅滅物物體體上上或或介介質(zhì)質(zhì)中中的的病病原原微微生生物物。。消毒毒劑劑：：對對病病原原微微生生物物具具有有殺殺滅滅或或除除去去作作用用的的物物質(zhì)質(zhì)。。防腐腐(antisepsis)：用用物物理理或或化化學(xué)學(xué)等等方方法法抑抑制制微微生生物物的的生生長長與與繁繁殖殖，，亦亦稱稱抑抑菌菌。。防腐腐劑劑：：對對微微生生物物的的生生長長與與繁繁殖殖具具有有抑抑制制作作用用的的物物質(zhì)質(zhì)，，亦亦稱稱抑抑菌菌劑劑。。11二、、滅滅菌菌制制劑劑與與無無菌菌制制劑劑的的定定義義與與分分類類1、制劑分類類按給藥途徑：：無菌制劑和和非規(guī)定無菌菌制劑(即限限菌制劑)。。按除去活微生生物的制備工工藝：無菌制制劑分滅菌制制劑和無菌制制劑。廣義上，無菌菌制劑和非無無菌制劑都規(guī)規(guī)定有染菌的的限度，前者者要求不得檢檢出活菌，后后者限制染菌菌的種類與數(shù)數(shù)量。122、定義滅菌制劑：采采用某一物理理或化學(xué)方法法將殺滅或除除去所有活的的微生物繁殖殖體和芽孢的的一類藥物制制劑。無菌制劑：采采用某一無菌菌操作方法或或技術(shù)制備的的不含任何活活的微生物繁繁殖體和芽孢孢的一類藥物物制劑。13注射用制劑：注注射劑、輸液液、注射粉針針等；眼用制劑：滴眼眼劑、眼用膜膜劑、軟膏劑劑、凝膠劑等等；植入型制劑：植植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰潰瘍、燒傷及及外傷用溶液液、軟膏劑、、氣霧劑等。。手術(shù)用制劑，止止血海綿劑和和骨蠟等。14第二節(jié)滅菌與無菌技技術(shù)藥劑學(xué)中滅菌法法可分為三大大類：即物理理滅菌、化學(xué)學(xué)滅菌、無菌菌操作法。15一、物理滅菌菌法(一)干熱滅滅菌法1、干熱空氣滅滅菌法一般認(rèn)為繁殖殖型細(xì)菌在100℃以上上干熱1小時時即被殺死。。耐熱性細(xì)菌菌芽孢在120℃以下長長時間加熱也也不死亡，在在140℃前前后則殺菌效效率急劇增長長。16(1)干熱滅滅菌條件，有有的藥典規(guī)定定為180℃℃，1小時以以上；有的為為160-170℃，2-4小時，，此是大致的的標(biāo)準(zhǔn)而已，，必須通過實(shí)實(shí)驗(yàn)，在保保證滅菌完全全同時對滅菌菌物品無損害害的前提下，，制訂該物品品的干熱滅菌菌條件。(2)時間必須由滅滅菌物品全達(dá)達(dá)到特定溫度度的計(jì)算。17(3)適用于于耐高溫的玻玻璃制品、金金屬制品以及及不允許濕氣氣透的油脂類類(如油性軟軟膏基質(zhì)、注注射用油等)和耐高溫的的粉末化學(xué)藥藥品等。(4)熱原經(jīng)250℃30分鐘鐘，或200℃以上高溫溫至少45分分鐘，可遭破破壞。(5)缺點(diǎn)是是穿透力弱，，溫度不易均均勻，而且由由于滅菌溫度度過高，不適適用橡膠、塑塑料及大部分分藥品。182、火焰滅菌法法系指火焰直接接灼燒滅菌的的方法。滅菌迅速、可可靠、簡便，，適用于耐火火材質(zhì)(如金金屬、玻璃及及瓷器等)的的物品與用具具，不適合于于藥物。193、高速風(fēng)滅菌法法高速風(fēng)滅菌法法，應(yīng)用的風(fēng)風(fēng)速為30-80m/s，風(fēng)溫度高為為190℃，由于降低了了安瓿周圍的的滯流層的厚厚度，使安瓿瓿內(nèi)液體迅速速升溫。2ml的安瓿注射液液應(yīng)用此法，，能于3分鐘的短時間間內(nèi)升高至140℃，對于耐熱性性高的嗜熱脂脂肪芽孢桿菌菌，液溫度達(dá)達(dá)到130℃以上，就呈現(xiàn)現(xiàn)顯著滅菌效效果。20(二)濕熱滅菌法由于蒸氣比熱大，，穿透力強(qiáng)，，容易使蛋白白變性，同時時還有作用可可靠，操作簡簡便等優(yōu)點(diǎn)，濕熱滅菌法法是應(yīng)用最廣廣泛的一種滅滅菌方法，本本法包括熱壓壓滅菌法，流流通蒸氣滅菌菌法和低溫間間歇滅菌等方方法。根據(jù)藥藥品性質(zhì)進(jìn)行行選用。211、熱壓滅菌法本法一般公認(rèn)認(rèn)為最可靠的的濕熱滅菌法法。應(yīng)用大于常壓壓的水蒸氣如如1kg/cm2熱壓蒸氣以15-20分鐘，能殺滅滅所有細(xì)菌增增殖體和芽孢孢。22熱壓滅菌所需需的溫度及與與溫度相當(dāng)?shù)牡膲毫皶r間間如下：(1)115℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；(2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；(3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。濕熱滅菌一般般要求F0＝1－12分分。23熱壓滅菌適用于于耐高溫和耐耐高壓蒸氣的的所有藥物制制劑、玻璃容容器、金屬容容器、瓷器、、橡皮塞、濾濾膜過濾器等等。24熱壓滅菌用的的滅菌器種類類很多，但其其基本結(jié)構(gòu)大大同小異。熱壓滅菌器密密閉耐壓，有有排氣口安全全閥，壓力表表和溫度計(jì)等等部件。有的通蒸氣加加熱，有的用用煤氣、電熱熱或木炭等加加熱。常用的的有手提式熱熱壓滅菌器等等。2526熱壓滅菌器使用用時應(yīng)注意的的問題：(1)應(yīng)先進(jìn)行滅菌菌條件實(shí)驗(yàn)，，確保滅菌效效果。滅菌器的構(gòu)造造、被滅菌物物體積、數(shù)量量、排布均對對滅菌的濕度度有一定影響響。27(2)必須將滅菌器器內(nèi)的空氣排排出。如果滅菌器內(nèi)內(nèi)的空氣存在在，則壓力表表上所表示的的壓力是滅菌菌器內(nèi)蒸氣和和空氣二者的的總壓而非單單純的蒸氣壓壓力。結(jié)果壓壓力雖然到達(dá)達(dá)預(yù)定的水平平，但溫度達(dá)達(dá)不到。若表指指示一一致。。則有有可能能空氣氣沒有有排盡盡，也也可能能壓力力表失失靈，，也可可能不不是飽和蒸蒸氣，應(yīng)找找出原原因，，加以以解決決。28由于水水蒸氣氣被空空氣稀稀釋，，妨礙礙了水水蒸氣氣與滅滅菌物物品的的充分分接觸觸，而而降低低了水水蒸氣氣的滅滅菌效效果。。附有有真空空裝置置的熱熱壓滅滅菌器器，在在通入入蒸氣氣前將將順內(nèi)內(nèi)空氣氣抽出出，可可加快快預(yù)熱熱過程程，縮縮短滅滅菌時時間。。減壓壓還可可有效效地將將多孔孔性物物質(zhì)中中空氣氣驅(qū)除除，有有利于于水蒸蒸氣的的穿透透，同同時滅滅菌器器內(nèi)溫溫度均均勻。。29(3)滅菌時時間必必須由由全部部藥液液溫度度達(dá)到到所要要求的的溫度度時算算起，在開開始升升溫時時，要要求一一定的的預(yù)熱熱時間間。例如250-500ml輸液瓶瓶，預(yù)預(yù)熱時時間為為15-30分鐘。。30一般滅滅菌器器上，，均裝裝有壓壓力表表和溫溫度計(jì)計(jì)，但但通常常是測測定滅滅菌器器內(nèi)的的溫度度，而而不是是被滅滅菌物物內(nèi)的的溫度度，因因此最最好能能設(shè)計(jì)計(jì)直接接測定定被滅滅菌物物內(nèi)溫溫度的的裝置置。同同時為為了確確保滅滅菌溫溫度，，常使使用溫溫度批批示劑劑如利利用某某些熔熔點(diǎn)正正好是是滅菌菌所需需溫度度的化化學(xué)藥藥品作作指示示，以以判斷斷滅菌菌濕度度是否否達(dá)到到。31方法是是將少少量的的藥物物封裝裝于安安瓿內(nèi)內(nèi)，與與滅菌菌物一一起放放入滅滅菌器器的上上下部部位滅滅菌，，滅菌菌后觀觀察藥藥品是是否熔熔化。?；瘜W(xué)學(xué)藥品品指示示劑不不能表表明保保持該該濕度度的確確切時時間。。將耐耐熱的的芽孢孢封裝裝于安安瓿內(nèi)內(nèi)浸透透于干干紙條條中，，制成成生物物性指指示劑劑，廣廣泛地地試驗(yàn)驗(yàn)滅菌菌設(shè)備備及方方法。。但用用于藥藥劑的的常規(guī)規(guī)生產(chǎn)產(chǎn)中，，應(yīng)使使用非非致病病性、、有抵抵抗力力、不不產(chǎn)生生熱原原的菌菌種，，此外外，國國內(nèi)現(xiàn)現(xiàn)已采采用滅滅菌溫溫度和和時間間自動動控制制記錄錄的裝裝置。。32(4)滅菌完完畢后后，停停止加加熱，，一般般必須須使壓壓力表表所指指示的的壓力力逐漸漸下降降到零零，才能能放出出鍋內(nèi)內(nèi)蒸氣氣，使使鍋內(nèi)內(nèi)壓力力與大大氣壓壓相等等后，，稍稍稍打開開滅菌菌鍋待待10－15分分鐘，，再全全部打打開。。這樣樣可避避免內(nèi)內(nèi)外壓壓力差差太大大而使使物品品沖出出鍋外外和使使玻璃璃瓶炸炸裂。。這點(diǎn)點(diǎn)必須須注意意，以以免發(fā)發(fā)生工工傷事事故。。為了了縮短短滅菌菌周期期，也也有對對滅菌菌器內(nèi)內(nèi)盛有有溶液液的容容器噴噴霧水水冷卻卻，以以加速速冷卻卻。332、流通通蒸氣氣滅菌菌流通通蒸蒸氣氣滅滅菌菌是是不不密密閉閉的的容容器器內(nèi)內(nèi)，，用用蒸蒸氣氣滅滅菌菌。。壓壓力力與與大大氣氣壓壓相相等等，，即100℃的的蒸蒸氣氣滅滅菌菌，，時時間間30-60min。缺點(diǎn)點(diǎn)：：不不能能保保證證殺殺滅滅所所有有的的芽芽孢孢，，如如破破傷傷風(fēng)風(fēng)等等厭厭氣氣性性菌菌的的芽芽孢孢，，制制備備過過程程中中要要盡盡可可能能避避免免污污染染，，這這點(diǎn)點(diǎn)必必須須充充分分注注意意。。目前前我我國國藥藥廠廠生生產(chǎn)產(chǎn)注注射射劑劑，，特特別別是是1-2ml注射射劑劑及及不不耐耐高高熱熱的的品品種種，，可可考考慮慮采采用用這這種種滅滅菌菌法法。。343、、煮沸沸滅滅菌菌法法煮沸滅滅菌菌法法就就是是把把安安瓿瓿或或其其他他物物品品(如如注注射射器器、、注注射射針針頭頭等等)放放入入水水中中煮煮沸沸滅滅菌菌，，一一般般是是100℃℃，，30-60min。。此法滅滅菌菌效效果果差差，，必必要要時時加加入入抑抑菌菌劑劑。。354、低溫溫間間歇歇滅滅菌菌法法低溫溫間間歇歇滅滅菌菌法法：：將將待待滅滅菌菌的的制制劑劑或或藥藥品品，，用用60-80℃加熱熱1小時時，，將將其其中中的的細(xì)細(xì)菌菌繁繁殖殖體體殺殺死死，，然然后后在在室室溫溫或或孵孵卵卵箱箱中中放放置置24小時時，，讓讓其其中中的的芽芽孢孢發(fā)發(fā)育育成成為為繁繁殖殖體體，，再再二二次次加加熱熱將將其其消消滅滅為為止止。。加加熱熱和和放放置置需需連連續(xù)續(xù)操操作作三三次次以以上上，，至至全全部部芽芽孢孢消消滅滅為為止止。。36低溫溫間間歇歇滅滅菌菌法法適適用用于于必必須須用用熱熱法法滅滅菌菌但但又又不不耐耐較較高高溫溫度度的的制制劑劑或或藥藥品品。。缺點(diǎn)點(diǎn)：：時時間間長長，，消消滅滅芽芽孢孢的的效效果果不不夠夠完完全全。。應(yīng)用用本本法法滅滅菌菌的的制制劑劑或或藥藥品品，，除除本本身身具具有有抑抑菌菌能能力力者者外外，，須須加加適適量量抑抑菌菌劑劑，，以以增增加加滅滅菌菌效效力力。。375、影影響響濕濕熱熱滅滅菌菌的的因因素素(1)微生物的的種類和和數(shù)量：：各細(xì)菌菌對熱的的抵抗力力相差很很大，處處于不同同發(fā)育階階段，所所需滅菌菌的濕度度與時間間也不相相同，繁繁殖期的的微生物物對高溫溫比衰老老時期的的抵抗力力大。38每個容器器的細(xì)菌菌數(shù)，控控制在10個以內(nèi)為為宜。最初菌數(shù)數(shù)愈少，，達(dá)到滅滅菌時間間愈短。。最初菌數(shù)數(shù)增多也也增加了了耐熱個個體出現(xiàn)現(xiàn)的幾率率。即使使細(xì)菌全全部殺滅滅，而注注射液中中細(xì)菌體體過多，，亦會引引起臨床床上的不不良反應(yīng)應(yīng)，所以以整個性性產(chǎn)過過過程應(yīng)盡盡可能避避免微生生物污染染，盡可可能縮短短生產(chǎn)過過程，并并力求在在灌封后后立即菌菌。芽孢＞繁殖體＞＞衰老體體。39(2)蒸蒸氣性質(zhì)質(zhì)：蒸氣氣有飽和和、濕飽飽和、過過熱三種種。(3)注射液的的性質(zhì)：：注射液液若含有有營養(yǎng)物物質(zhì)，如如糖類,蛋白質(zhì)質(zhì)等，對對微生物物可能有有一種保保護(hù)作用用，能增增強(qiáng)其抗抗熱性。。40(4)pH：藥液pH對細(xì)細(xì)菌的活活性也有有影響。。一般微生物在在中性液液中耐熱熱性最大大，在堿堿性溶液液中次之之；酸性性不利于于微生物物的發(fā)育育。所以以，一般般在生物物堿鹽類類的注射射液，因因pH較較低，，用流通通蒸氣滅滅菌即可可。41加有適當(dāng)當(dāng)抑菌劑劑時，藥藥液經(jīng)100℃℃，30分鐘加加熱，可可殺死死抵抗力力強(qiáng)芽孢孢。所用的抑抑菌劑：：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲甲酚(0.05-0.1%)、三氯氯叔丁醇醇(0.2-0.5%)、苯苯酚(0.1-0.5%)、、硝硝酸苯汞汞或醋酸酸苯汞(0.001-0.002%)。42(5)藥藥物的穩(wěn)穩(wěn)定性：：溫度增增高，化化學(xué)反應(yīng)應(yīng)速度增增加，時時間愈長長，起反反應(yīng)的物物質(zhì)愈多多。因此此，不能能只看到到滅菌殺殺死細(xì)菌菌的一面面，也要要看到保保證藥物物有效性性的一面面。為此此在能達(dá)達(dá)到滅菌菌的前提提下，可可適當(dāng)降降低溫度度或縮短短滅菌時時間。實(shí)踐證明明在力求求避免微微生物污污染和嚴(yán)嚴(yán)格質(zhì)量量控制的的條件下下，維生生素C注射液用用流通蒸蒸氣滅菌菌15分鐘，氯氯化鈉注注射液用用115℃℃，30分鐘是可可行的。。43(三)射線滅菌菌系采用輻輻射、微微波和紫紫外線殺殺死微生生物和芽芽孢的方方法。1、輻射射滅菌系采用放放射性同同位素素素(60Co和137Cs)放放射的射線殺死死微生物物和芽孢孢的方法法。輻射滅菌菌劑量一一般為2.5××104Gy(戈戈瑞)。。44適合于熱敏物物料和制制劑，常常用于維維生素、、抗生素素、激素素、生物物制品、、中藥材材和中藥藥制劑、、醫(yī)療器器械、藥藥用包裝裝材料及及藥用高高分子材材料等。。特點(diǎn)是不升高產(chǎn)產(chǎn)品溫度度，穿透透力強(qiáng)，，滅菌效效率高，，但設(shè)備備貴，有有潛在危危險(xiǎn)性，，對某某些藥物物(特別別是溶液液型)可可能產(chǎn)產(chǎn)生藥效效降低或或產(chǎn)生毒毒性物質(zhì)質(zhì)和發(fā)熱熱物質(zhì)等等。452、微波滅滅菌系采用微微波(頻頻率為300MHz-300kMHz)照照射產(chǎn)生生熱能殺殺死微生生物和芽芽孢的方方法。適合于液液體和固固體物料料，對固固體物料料有干燥燥作用。。特點(diǎn)是能能穿透到到介質(zhì)和和物料深深部，表表里加熱熱一致，，且具具有低溫溫、常壓壓、高效效、快速速(2-3min)、、低能耗耗、無污污染、易易操作、、易維護(hù)護(hù)，產(chǎn)品品保質(zhì)期期長(可可延長1/3以以上)等等。463、紫外線滅菌菌法一般用于滅菌菌的紫外線波波長是200-300nm，滅菌力最強(qiáng)強(qiáng)的是波長為為254nm的紫外線。紫外線進(jìn)行直直線傳播，其其強(qiáng)度與距離離平方成比例例地減弱，并并可被不同的的表面反射。。其穿透作用用微弱，但較較易穿透清潔潔空氣及純凈凈的水，其中中懸浮物或水水中鹽類增多多時，則穿透透程度顯著下下降。所以紫紫外線廣泛作作空氣滅菌和和表面滅菌之之用。47一般在6-15m3的空間可裝置置30瓦(或36-48)紫外線燈一只只，燈距離地地面以2.5m到3m為宜。濕度過大可降降低滅菌效果果，相對濕度度以45％-60％比較適宜。。濕度宜于10-55℃℃

紫外線燈管必須保證無塵油垢，否則輻射強(qiáng)度將大力為降低。

普通玻璃可吸收紫外線，因此安瓿中藥物不能用此法滅菌。

48紫外線的殺菌菌效率，還取取決于微生物物的敏感性。。如在一平面面上輻射強(qiáng)度度為通常應(yīng)用用的最小強(qiáng)度度2mw/cm2(30瓦紫外外線燈于距1米處強(qiáng)度為為85mw/cm2)時殺死枯枯草桿菌芽孢孢需1100秒，而對溶溶血性鏈球菌菌，則僅需275秒?？纱致哉J(rèn)為在在紫外線燈下下直接暴露，，一般繁殖型型微生物約3-5分鐘，，芽孢約10分鐘即可死死亡。紫外線線對酵母特別別是霉菌殺菌菌力較弱。紫外線對人體體如照射過久久，能產(chǎn)生結(jié)結(jié)合膜炎及皮皮膚燒灼等現(xiàn)現(xiàn)象。一般均均在操作前開開啟紫外線燈燈約半小時至至一小時，然然后進(jìn)行操作作。各種規(guī)格的紫紫外線燈，皆皆規(guī)定了有效效使用時間，，一般為3000小時。故每次次使用應(yīng)登記記開啟時間，，并定期進(jìn)行行滅菌效果的的檢查，也可可用具有對254nm靈敏的照度計(jì)計(jì)，來測定其其輻射強(qiáng)度。。50(四)過濾除菌法過濾除菌法是是使藥物溶液液通過無菌的的特定濾器，，除去活的或或死的微生物物而得到不含含微生物的濾濾液。適于不耐熱的的藥液的滅菌菌。51(1)能有效除凈微微生物，溶液液通過濾器順順暢，濾器容容易清洗，操操作簡便。(2)孔徑大小必須須足以阻止細(xì)細(xì)菌和芽孢進(jìn)進(jìn)入濾孔之內(nèi)內(nèi)，大約為0.2μm。。過濾除菌的濾濾器要求：52(3)采用微孔薄膜作作滅菌濾器，，一般選用孔孔徑0.22μm的濾膜膜。(4)G6號垂熔玻璃漏漏斗，其濾孔孔直徑在1.5μm以下，可可以除去細(xì)菌菌，對藥物不不吸附，也也不影響藥液的的pH，常滅滅菌濾器。531、F與F0值在滅菌中的的意義與作用用無菌檢驗(yàn)往往往難以檢出極極微量微生物物，為了保證證產(chǎn)品無菌，，有必要對滅滅菌方法的可可靠性進(jìn)行驗(yàn)驗(yàn)證是很必要要的。主要原因：①滅菌溫度多系系測量滅菌器器內(nèi)的溫度，，不是滅菌物物體內(nèi)的溫度度；②無菌檢驗(yàn)方法法也在局限性性，難以用現(xiàn)現(xiàn)行的無菌檢檢驗(yàn)法檢出微微量的微生物物。(五)滅菌參數(shù)542、D值D值為在一定溫度度下殺死被滅滅菌物品中微微生物90％％所需時間；也可定定義為降低微微生物一個十十位數(shù)或一個個對數(shù)值（如如log100降低到log10））所需的時間間。55微生物致死間曲線線與D值微生生物死亡速度度屬一級過程程。dN/dt=-kt，即lgN0-lgNt=kt/2.303D=t=2.303(lg100-lg10)/kD值因微生物的種種類、環(huán)境、、滅菌溫度不不同而各異。。563、Z值在不同溫度下下對特定的微微生物在特定定介質(zhì)或環(huán)境境中求得D值后，Z值為降低一個個lgD值所需升高的的溫度數(shù)，即即滅菌時間減減少到原來的的1/10時所需升高高的溫度或在在相同滅菌時時間內(nèi)，殺滅滅99%的微微生物所需要要提高的溫度度。Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)，即D2/D1=10(T2-T1)/Z574、F值與與F0值F(或F0)值可作用驗(yàn)驗(yàn)證滅菌可靠靠性的參數(shù)。。(1)F值值F為在一定定溫度(T)，給定Z值值所產(chǎn)生的干熱滅菌效果與參參比溫度(T0)給定Z值所所產(chǎn)生的滅菌菌效果相同時時所相當(dāng)?shù)臅r時間(equivalenttime)，以以分為單位。。58F=t10(T-T0)/Zt是測量被滅菌菌物溫度的時時間間隔，一一般為0.5-1.0或或更小，T是是每個t測量被滅菌菌的溫度，T0是參比溫度。。59(2)F0值F0值為在一定滅菌溫度度(T)、Z值為10℃所產(chǎn)生的濕熱滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅滅菌效果相同同時所相當(dāng)?shù)牡臅r間(min)。60物理F0=t10(T-121)/Z也就是說F0是將各種滅菌菌溫度使微生生物的致死力力轉(zhuǎn)換為滅菌菌物品完全暴暴露于121℃使微生物物致死效力。。61生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)Nt為滅菌后后預(yù)計(jì)達(dá)到的微生生物殘存數(shù)，，即染菌度概概率(probabilityofnonsterility)，當(dāng)Nt為10-6時(原有菌數(shù)數(shù)的百萬分之之一)，可認(rèn)認(rèn)為滅菌效果果較可靠。62F0值的計(jì)算對于于驗(yàn)證滅菌效效果極為有用用，當(dāng)產(chǎn)品以121℃濕熱滅菌時，滅菌器內(nèi)內(nèi)的溫度雖能能迅速升到121℃，，而被滅菌物物品內(nèi)部則不不然，由于包包裝材料性能能及其他因素素影響而使升升溫度各異，，而F0將隨著產(chǎn)品溫溫度(T)變變化而呈指數(shù)數(shù)的變化，故故溫度即使很很小的差別(如0.1-1)將對F0值產(chǎn)生顯著的的影響。同時時要求測定滅滅菌物品內(nèi)的的實(shí)際溫度，，故用F0來監(jiān)測滅菌效效果有重要的的意義。由于于F0是將不同滅菌菌溫度折算到到相當(dāng)于121℃濕熱熱滅菌時的效效力，故F0值可作為滅菌菌過程的比較較參數(shù)。63為了使F0測定準(zhǔn)確，先先應(yīng)選擇靈敏敏度高，重現(xiàn)現(xiàn)性好，精密密度為0.1的熱電偶，，并對熱電偶偶進(jìn)行校驗(yàn)。。滅菌時應(yīng)將熱電偶的的探針置于被被測物的內(nèi)部部，經(jīng)滅菌器器通向柜外的的濕度記錄儀儀，有些滅菌菌記錄儀附有有F0計(jì)算器，在滅滅菌過程中和和滅菌后，自自動顯示F0值。64為了確保滅菌效果果，還應(yīng)注意意兩個問題，，根據(jù)F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅滅菌物中微生生物越多，則則滅菌時間越越長，故生產(chǎn)產(chǎn)過程中應(yīng)盡盡量減少微生生物的污染，，應(yīng)采取各種種措施使每個個容器的含菌菌數(shù)控制在10以下。其次計(jì)算F0時，應(yīng)適當(dāng)考考慮增加安全全因素，一般般增加50％％，如規(guī)定F0為8分，則實(shí)實(shí)際操作應(yīng)控控制F0為12分。65影響F0值的因素：①容器大小、形狀狀及熱的穿透透性等。②滅菌產(chǎn)品溶液的的性質(zhì)、填充充量等。③容器在滅菌器中中的數(shù)量及分分布等。66二、化學(xué)滅菌法本法是指用化化學(xué)藥品直接接作用于微生生物而將其殺殺死，同時不不應(yīng)損害制品品的質(zhì)量，常常用的方法有有：(一)氣體滅滅菌法(1)環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷沸點(diǎn)為為10.9℃，室溫下下為氣體，，在水中溶解解度很大，，1ml水中可溶195ml(20℃，760mmHg)，易穿透塑料料，紙板及及固體粉末末，暴露于空空氣中環(huán)氧氧乙烷就可可從這些物物質(zhì)消散，，環(huán)氧乙烷烷對大多數(shù)數(shù)固體呈惰惰性。67環(huán)氧乙烷的的殺菌作用用，由于其其為烷化劑劑的性質(zhì)，，使菌體蛋蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代。可用于塑料料容器、對對熱敏感的的固體藥物物、紙或塑塑料包裝的的藥物、橡橡膠制品、、注射筒、、注射針頭頭、衣著敷敷料及器械械等。但是是，一些塑塑料、皮革革及橡膠與與環(huán)氧乙烷烷有強(qiáng)親和和力，故需需長達(dá)12-24小時時通通空空氣氣驅(qū)驅(qū)除除。。68環(huán)氧氧乙乙烷烷具具可燃燃可可爆爆，用用時時需需用用惰惰性性氣氣體體二二氧氧化化碳碳或或氟氟利利昂昂稀稀釋釋。。環(huán)氧氧乙乙烷烷的的吸吸入入毒毒性性較較大大與與氨氨相相近近，，無無氨氨樣樣的的剌剌激激嗅嗅味味，，損損害害皮皮膚膚及及眼眼粘粘膜膜，，可可產(chǎn)產(chǎn)生生水水泡泡或或結(jié)結(jié)膜膜炎炎，，故故應(yīng)應(yīng)用用時時要要注注意意。。69用環(huán)環(huán)氧氧乙乙烷烷滅滅菌菌的的程程序序：：將將滅滅菌菌物物品品置置于于滅滅菌菌器器內(nèi)內(nèi)后后，，減減壓壓排排除除空空氣氣，，預(yù)預(yù)熱熱，，環(huán)環(huán)氧氧乙乙烷烷采采用用混混合合氣氣，，一一般般用用環(huán)環(huán)氧氧乙乙烷烷12％％氟氟利利昂昂88％％或或用用環(huán)環(huán)氧氧乙乙烷烷10％％二二氧氧化化碳碳90％％，，在在減減下下輸輸入入混混合合氣氣，，保保持持一一定定濃濃度度、、濕濕度度、、及及溫溫度度，，以以過過一一定定時時間間后后，，抽抽真真空空排排除除環(huán)環(huán)氧氧乙乙烷烷，，然然后后送送入入無無菌菌空空氣氣完完全全排排除除環(huán)環(huán)氧氧乙乙烷烷的的濃濃度度為為850-900mg/L(3小小時時、、45℃℃)，，45mg/L(5小小時時，，45℃℃)，，相相對對濕濕度度以以40％％-60％％為為宜宜濕濕度度為為22-55℃℃。。70(2)甲甲醛醛甲醛醛溶溶液液加加熱熱熏熏蒸蒸，，每每立立方方米米空空間間用用40％％甲甲醛醛溶溶液液30m1室室內(nèi)內(nèi)相相對對濕濕度度宜宜高高，，以以增增進(jìn)進(jìn)甲甲醛醛氣氣體體滅滅菌菌效效果果。。(3)丙丙二二醇醇丙二二醇醇用用于于室室內(nèi)內(nèi)空空氣氣滅滅菌菌具具有有不不揮揮發(fā)發(fā)性性和和無無引引火火性性等等特特點(diǎn)點(diǎn)，，滅滅菌菌用用量量為為1ml/m3，將將丙丙二二醇醇置置蒸蒸發(fā)發(fā)器器中中加加熱熱，，使使蒸蒸氣氣彌彌漫漫全全室室。。71(4)乳乳酸酸用乳乳酸酸蒸蒸氣氣滅滅菌菌用用量量為為2ml/m3，殺菌菌力雖雖不及及甲醛醛，但但對人人無害害。(5)過氧乙乙酸過氧乙酸用用于車車間滅滅菌，，效力力比相相同濃濃度的的甲醛醛大兩兩倍半半，對對粘膜膜，眼眼部無無剌激激性，，對木木制品品、金金屬制制品、、醫(yī)療療器械械均無無影響響。7273(二)應(yīng)用化化學(xué)殺殺菌劑劑在制劑劑工業(yè)業(yè)上應(yīng)應(yīng)用化化學(xué)殺殺菌劑劑，其其目的的在于于減少少微生生物的的數(shù)目目，以以控制制無菌菌狀況況至一一定水水平。?；瘜W(xué)殺殺菌劑劑并不不能殺殺死芽芽孢，，僅對對繁殖殖體有有效。。化學(xué)殺殺菌劑劑的效效果，，依賴賴于微微生物物的種種類及及數(shù)目目，物物體表表面光光滑或或多孔孔與否否，以以及化化學(xué)殺殺菌劑劑的性性質(zhì)。。常用的的有0.1％-0.2％新潔潔爾滅滅溶液液，75％酒精精等。。由于化化學(xué)殺殺菌劑劑常施施用于于物體體表面面，也也要注注意其其濃度度不要要過高高，以以防其其化學(xué)學(xué)腐蝕蝕作用用。74三、無無菌操操作法法無菌操作法法在技技術(shù)上上并非非滅菌菌操作作，是是整個個過程程控制制在無無菌條條件下下進(jìn)行行的一一種操操作方方法。。適用于一些些不耐耐熱藥藥物的的注射射劑、、眼用用劑、、皮試試液、、海綿綿劑和和創(chuàng)傷傷制劑劑的制制備。。75無菌操操作場場所：：①無菌菌操作作室；；②層流流潔凈凈工作作臺；；③無菌菌操作作柜。。76無菌操作柜柜分小小型無無菌操操作與與聯(lián)合合無菌菌操作作兩種種。小型無菌操操作柜柜又稱稱單人人無菌菌柜，，式樣樣有單單面式式與雙雙面式式兩種種。聯(lián)合無無菌操作作柜是是由幾幾個小小型操操作柜柜聯(lián)合合制成成，以以使原原料的的精制制，傳傳遞分分裝及及成品品暫時時存放放等工工作全全部在在柜內(nèi)內(nèi)進(jìn)行行。近年來，，采用用層流流潔凈凈工作作臺作作無菌菌操作作，使使用方方便，，效果果可靠靠。77(一)無菌操操作前前工作作無菌操作前前無菌菌操作作室或或無菌菌操作作所用用的一一切用用具、、材料料以及及環(huán)境境均須須應(yīng)用用滅菌菌法滅滅菌：：1)定期應(yīng)應(yīng)用環(huán)環(huán)氧乙乙烷、、甲醛醛、丙丙二醇醇或乳乳酸等等對空空氣進(jìn)進(jìn)行較較徹底底的滅滅菌。。每天工作前前開啟啟紫外外線一一小時時，中中午休休息時時間也也要開開0.5-1小小時。。2)用用3%酚溶溶液、、2%煤酚酚皂溶溶液、、0.2％％新潔潔爾滅滅溶液液或75％％酒精精等用用對室室內(nèi)的的空間間、用用具(桌椅椅等)、地地面、、墻壁壁等噴噴灑或或擦試試。3)其其它用具：：盡量量用熱熱壓滅滅菌法法或干干熱滅滅菌法法滅菌菌。78(二)無菌操操作操作人人員進(jìn)進(jìn)入操操作之之前要要洗澡澡并換換上已已經(jīng)滅滅菌的的工作作服和和清潔潔的鞋鞋子，，不使使頭發(fā)發(fā)、內(nèi)內(nèi)衣等等露出出來，，以免免造成成污染染機(jī)會會。安瓿要要150-180℃℃，2-3小時時干熱熱滅菌菌；橡橡皮塞塞要以以121℃℃，1小時時熱壓壓滅菌菌；有有關(guān)器器具、、機(jī)器器都要要經(jīng)過過滅菌菌。用無菌菌操作作法制制備的的注射射劑，，大大多要要加入入抑菌菌劑。。小量無無菌制制劑的的制備備，也也可在在無菌菌操作作柜中中進(jìn)行行。79(三)無菌檢檢查法法藥劑或藥品品經(jīng)滅滅菌或或無菌菌操作作法處處理后后，需需經(jīng)無無菌檢檢驗(yàn)證證實(shí)已已無微微生物物生存存，方方能使使用。。滅菌效果，，應(yīng)以以殺死死芽孢孢為標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)(細(xì)菌菌的芽芽孢具具有較較強(qiáng)的的的抗抗熱力力，不不易殺殺死)。在藥劑中選選擇滅滅菌方方法，，與微微生物物學(xué)上上的要要求不不盡相相同，，要達(dá)達(dá)到滅菌的目的的，且且要保保證藥藥穩(wěn)定性性。80法定的無菌菌檢查查法，，包括括有試試管接接種法法和薄薄膜過過濾法法。薄膜過濾用用于無無菌檢檢查的的突出出優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)，在在于可可濾過過較大大量的的樣品品可濾濾除抑抑菌性性物質(zhì)質(zhì)，濾濾過后后的薄薄膜，，即可可直接接接種種于培培養(yǎng)基基管中中，或或直接接用顯顯微鏡鏡觀察察，故故此法法靈敏敏度高高，不不易產(chǎn)產(chǎn)生假假陰性性結(jié)果果，檢檢測次次數(shù)減減少，，節(jié)省省培養(yǎng)養(yǎng)基，，操作作比較較簡單單。81四、空空氣凈凈化技技術(shù)(一)概述述空氣凈凈化分分工業(yè)業(yè)凈化化(塵塵埃粒粒子)和生生物凈凈化(塵埃埃粒子子和微微生物物)。。(二)潔凈室室空氣氣凈化化標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)1、含塵濃度度單位體體積空氣氣中所所含粉粉塵的的個數(shù)數(shù)(計(jì)數(shù)濃濃度)或毫克克量(重量濃濃度)。822、凈凈化方方法常見的的可分分為三三類：：(1)一般凈凈化指標(biāo)是溫度度和濕濕度，，采用用初效效過濾濾器。。(2)中等凈凈化指標(biāo)是溫度度、濕濕度、、含塵塵量和和塵埃埃粒子子(0.15-0.25mg/m3，塵埃埃粒子子不得得大于于1.0m)，采用用初、、中效效過濾濾器。。(3)超凈凈化化指標(biāo)是是溫度、、濕度度、含含塵量量和塵塵埃粒粒子，，初、、中、、高效效過濾濾器。。833.潔凈室室的凈凈化度度標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)(1)藥品生生產(chǎn)管管理規(guī)規(guī)范中中凈化化度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)潔凈級別塵粒數(shù)(粒/升)粒徑0.5m塵粒數(shù)(粒/英尺3)粒徑0.5m溫度(℃)相鄰級別室間壓差濕度(%)菌落數(shù)1003.510018-26正壓40-60<11000035010000<31000003500100000<10＞100000350001000000/84(2)美國聯(lián)聯(lián)邦潔潔凈室室標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)(209B)中凈化化度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)潔凈級別塵粒數(shù)(粒/升)粒徑(m)溫度(℃)相鄰級別室間壓差(mmHg)濕度(%)風(fēng)速(m/s)照度(Lx)1003.50.519.4-251.330-450.351076-16141000350.5100003502.30.55.01000003500250.55.085(三)浮塵濃濃度的的測定定方法法1、光散射射式粒粒子計(jì)計(jì)數(shù)法法2、濾膜顯顯微鏡鏡計(jì)數(shù)數(shù)法3、光電比色色計(jì)數(shù)數(shù)法86875、空氣過過濾器器的特特性：：(1)過濾效率率()=1-C2/C1多級串聯(lián)過濾濾=(C1-Cn)/C1=1-(1-1)(1-2)(1-n)(2)穿透透率(K)和凈凈化率(Kc)K=C2/C1=1-，Kc=1/K=C1/C2(3)容塵量：：系過濾濾器允許許積塵的的最大量量。一般容塵量量定為阻阻力增大大到原來來的兩倍倍或過濾濾效率降降至初值值的85%以下下的積塵塵量。88(五)凈化室的的設(shè)計(jì)生產(chǎn)區(qū)域域：一般般生產(chǎn)區(qū)區(qū)、控制制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)區(qū)(100級)。1、潔凈區(qū)區(qū)基本布布局：人人流、物物流和空空氣流89902、潔凈室對對人員、、物件及及內(nèi)部結(jié)結(jié)構(gòu)的要要求3、空氣凈化化系統(tǒng)的的設(shè)計(jì)及及要求(1)空氣凈凈化系統(tǒng)統(tǒng)的設(shè)計(jì)計(jì)要求：：高效空空氣凈化化系統(tǒng)采采用三級級過濾裝裝置(初初效－中中效－高高效)；；中效空空氣凈化化系統(tǒng)采采用二級級過濾裝裝置(初初效－中中效)。。潔凈室常常采用側(cè)側(cè)面和頂頂部的送送風(fēng)方式式，回風(fēng)風(fēng)一般安安裝于墻墻下。9192(2)氣流要求求：層流流(100級)、亂流(紊流，1000-100000級)。9394五、冷凍凍干燥技技術(shù)(一)概述冷凍干燥燥(freezedrying)，亦稱升升華干燥燥。(二)冷凍干燥燥原理及及曲線1、冷凍干干燥原理理當(dāng)壓力低低于4.597mmHg時，不管管溫度如如何變化化，水只有以以固態(tài)或或氣固存存在。95(三)冷凍干燥燥設(shè)備：：制冷系系統(tǒng)、真真空系統(tǒng)統(tǒng)、加熱熱系統(tǒng)和和控制系系統(tǒng)96第三節(jié)注射劑一、概述述（一）注注射劑指指藥物制制成的供供注入體體內(nèi)的滅滅菌溶液液、乳濁濁液和混混懸液，，及供臨臨用前配配成溶液液或混懸懸液的無無菌粉末末或濃縮縮液。（二）國家家標(biāo)準(zhǔn)有有關(guān)規(guī)定定注射劑在在生產(chǎn)與與貯藏期期間均應(yīng)應(yīng)符合下下列有關(guān)關(guān)規(guī)定。。97第三節(jié)注射劑一、概述述（一）注注射劑指指藥物制制成的供供注入體體內(nèi)的滅滅菌溶液液、乳濁濁液和混混懸液，，及供臨臨用前配配成溶液液或混懸懸液的無無菌粉末末或濃縮縮液。（二）國家家標(biāo)準(zhǔn)有有關(guān)規(guī)定定注射劑在在生產(chǎn)與與貯藏期期間均應(yīng)應(yīng)符合下下列有關(guān)關(guān)規(guī)定。。981、注射射劑所用用的溶劑劑包括水水性溶劑劑、植物物油及其其他非水水性溶液液等。最常用的水性溶溶劑為注注射用水水，亦可可用氯化化鈉注射射液或其其他適宜宜的水溶溶液。常用的油油溶劑為為麻油、、茶油等等，除應(yīng)應(yīng)符合各各該油項(xiàng)項(xiàng)下的規(guī)規(guī)定外，，并應(yīng)精精制使符符合下列列規(guī)定。。(1)應(yīng)應(yīng)無異臭臭、無酸酸敗味；；色澤不不得深于于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)比色液液；在10℃時時應(yīng)保持持澄明。。(2)碘碘值為79-128；；皂化值值為185-200；；酸值不不大于0.56。(3)其其他溶劑劑必須安安全無害害，用量量應(yīng)不影影響療效效。992、配配制注射射劑時，，可按按藥物的的性質(zhì)加加入適宜宜的附加加劑。附附加劑如如為抑菌菌劑時，，用量應(yīng)應(yīng)能抑制制注射液液內(nèi)微生生物的生生長。常用的抑抑菌劑與與用量(g/ml)為為苯酚0.5％％，甲酚酚0.3％，三三氯叔丁丁醇0.5％等等。加有有抑菌劑劑的注射射液，仍仍應(yīng)有有適宜的的方法滅滅菌。注射量超過過5ml的注射液液，添加加的抑制制劑必須須特別審審慎選擇擇。供靜脈(除另有規(guī)規(guī)定外)或椎管注注射用的的注射液液，均不不得添加加抑菌劑劑。1003、容器器除另有有規(guī)定外外，應(yīng)符符合國家家標(biāo)準(zhǔn)中中有關(guān)藥藥用玻璃璃容器的的規(guī)定。。容器膠膠塞亦應(yīng)應(yīng)符合有有關(guān)規(guī)定定。4、配制制注射液液時，灌灌注藥液液必須澄澄明，容容器應(yīng)潔潔凈干燥燥后使用用。配制注射射油溶液液時，應(yīng)應(yīng)先將精精制的油油在150℃干干熱滅菌菌1-2小時，，并放冷冷至適宜宜的溫度度。注射用混懸懸液，除除另有規(guī)規(guī)定外，，藥物的的細(xì)度應(yīng)應(yīng)控制在在15μm以下，15-20μm(個別20-50μm)者不應(yīng)超超過10％。供直接分裝裝成注射射用無菌菌粉應(yīng)無無菌。凡用冷凍干干燥法者者，其藥藥液應(yīng)無無菌，灌灌裝時裝裝量差異異應(yīng)控制制在±4％以內(nèi)。。1015、注射射劑在配配制程中中，應(yīng)嚴(yán)嚴(yán)密防止止污染微微生物、、熱原等等。已調(diào)配的的藥液應(yīng)應(yīng)在當(dāng)日日內(nèi)完成成灌封、、滅菌、、如不能能在當(dāng)日日內(nèi)完成成，必須須將藥液液在不變變質(zhì)與不不易繁殖殖微生物物的條件件下保存存。供靜脈及及椎管注注射者，，更應(yīng)嚴(yán)嚴(yán)格控制制。1026、接觸空空氣易變變質(zhì)的藥藥物，在在灌裝過過程中，，容器內(nèi)內(nèi)排除空空氣，填填充二氧氧化碳或或氮?dú)獾鹊惹樾詺鈿怏w后熔熔封。7、熔封或或嚴(yán)封后后，可根根據(jù)藥物物的性質(zhì)質(zhì)選用適適宜的方方法滅菌菌，但必必須保證證制成品品無菌。。8、熔封的注注射劑在在滅菌后后，應(yīng)采采用減壓壓法或其其他適宜宜為的方方法進(jìn)行行容器檢檢漏。9、注射劑劑除應(yīng)遮遮光貯存存外，并并應(yīng)按規(guī)規(guī)定的條條件貯存存。10310、注射液液的裝量量灌注射液時時，適當(dāng)當(dāng)增加裝裝量，以以保證注注射用量量不少于于標(biāo)示量量。除另另有規(guī)定定外，供供多次用用量的注注射液，，每一容容器的裝裝量不得得超過10次注射量量，增加加的裝量量應(yīng)能保保證每次次注射用用量。104裝量檢查查法：注射液的的標(biāo)示裝裝量為2m1以以上至10m1者取供供試品3支，10ml上者供供試品2支；開啟時注注意避免免損失，，將內(nèi)容容物分別別用干燥燥的注射射器抽盡盡，在在室溫下下檢視；；測定油溶溶液或混混懸液的的裝量時時，應(yīng)先先加溫?fù)u搖勻，再再用干燥燥注射器器抽盡后后，放冷冷至室溫溫檢視。。每支注射射液的裝裝量均不不得少于于其標(biāo)示示量。10511、注射用用無菌粉粉末的裝裝量差異異除另有有規(guī)定外外，注射射用無菌菌粉末的的裝量差差異限度度，應(yīng)符符合以下下規(guī)定。。平均數(shù)量裝量差異限度平均裝量裝量差異限度0.05g以下或0.05g±15%0.15g以上~0.5g±7％

0.05g以上~0.15g±10%0.5g以上

±5％

106裝量檢查查法：取供試品品5瓶瓶(支)，，除去標(biāo)標(biāo)簽、鋁鋁蓋，容容器外外壁用乙乙醇洗凈凈，干燥燥，開啟啟時注意意避免玻玻璃屑等等異物落落入容器器中，分分別迅速速精密稱稱定，傾傾出內(nèi)容容，求求出每1瓶(支)的的裝量與與平均裝裝量。每每1瓶(支)中中的量與與平均相相比較較，應(yīng)符符合上表表的規(guī)定定。如有有1瓶(支)不不符合，，應(yīng)另取取10瓶(支支)復(fù)試試，均應(yīng)應(yīng)符合規(guī)規(guī)定10712.注射劑的的澄明度度按照關(guān)于于澄明度度檢查的的規(guī)定檢檢查，應(yīng)應(yīng)符合規(guī)規(guī)定。13.衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)按照《中中國藥典典》(附錄)無菌檢查查法項(xiàng)下下的方法法檢查，，應(yīng)符合合規(guī)定。。108(三)一般質(zhì)量量要求1、無菌菌：不得得含有任任何活的的微生物物和芽孢孢。2、無熱熱原：鱟鱟試劑法法和家兔兔法。3、澄明度度：不得得有肉眼眼可見的的渾濁或或異物。。4、安全全性：不不引起對對組織的的刺激性性和發(fā)生生毒性反反應(yīng)。5、滲透透壓：輸輸液要求求等滲、、等張性性。6、pH:4-9。。7、穩(wěn)定性性：具有必必要的物理理和化學(xué)穩(wěn)穩(wěn)定性，以以確保產(chǎn)品品在儲存期期內(nèi)安全有有效。8、降壓物物質(zhì)：符合合規(guī)定，確確保用藥安安全，如復(fù)復(fù)方氨基酸酸注射液。。109在注射液生產(chǎn)產(chǎn)過程中常常常遇到的的問題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性性、無菌及熱原等問題。110(四)注射劑的特特點(diǎn)1、劑量準(zhǔn)準(zhǔn)確，作用用快。2、適用于于病情嚴(yán)重重或不能口口服用藥的的病人。3、適用于于不宜口服服的藥物。。4、發(fā)揮局局部定位作作用。5、注射給給藥不方便便，且產(chǎn)生生疼痛。6、制劑要要求嚴(yán)格，生產(chǎn)產(chǎn)過程復(fù)雜雜，費(fèi)用高高，需要有有特殊的給給藥器械(注射器等等)，嚴(yán)格格無菌以及及不同的注注射技術(shù)。。111(五)常用用的的注注射射方方法法有有如如下下幾幾種種：：1、、皮皮下下注注射射(subcutaneousrout，，SC)注射射于于真真皮皮與與肌肌肉肉之之間間的的松松軟軟組組織織內(nèi)內(nèi)，，適適用用于于劑劑量量為為2ml以以內(nèi)內(nèi)，，而而沒沒有有刺刺激激性性的的注射射劑劑，比比口口服服給給藥藥吸吸收收快快而而完完全全。。注注射射后后5-15分分鐘鐘即即生生效效。。2、、皮皮內(nèi)內(nèi)注注射射(intradermalrout，，ID)注射射于于表表皮皮與與真真皮皮之之間間，，一一次次劑劑量量為為0.2ml以以內(nèi)內(nèi)，，常常用用于于過過敏敏試試驗(yàn)驗(yàn)或或疾疾病病診診斷斷。。3、、肌肌肉肉注注射射(intramuscularroute，，IM)注射射于于肌肌肉肉組組織織中中，，藥藥量量在在5ml以以內(nèi)內(nèi)。。由由于于肌肌肉肉血血管管豐豐富富，，藥藥物物的的吸吸收收比比皮皮下下更更迅迅速速完完全全。。1124、、靜靜脈脈注注射射(intravenousroute，，IV)或或靜靜脈脈滴滴注注對注注射射用用藥藥物物要要求求澄澄明明，，無無渾渾濁濁、、沉沉淀淀，，無無異異物物和和致致熱熱原原。。油溶液液和混混懸液液或乳乳濁液液會引引起毛毛血細(xì)細(xì)管栓栓塞，，一般般不宜宜采用用靜脈脈給藥藥，但但粒徑徑<1m的乳乳濁液液可靜靜脈給給藥。。凡能導(dǎo)導(dǎo)致紅紅細(xì)胞胞溶解解或使使蛋白白質(zhì)沉沉淀的的藥液液，均均不宜宜靜脈脈給藥藥。為了使使藥液液在血血液中中維持持較長長時間間或不不斷補(bǔ)補(bǔ)充大大量液液體，，可采采用靜靜脈滴滴注法法。1135、脊脊椎腔腔注射射(vertebracavalroute)注射于于脊椎椎四周周蜘蛛蛛膜下下腔內(nèi)內(nèi)，藥藥量在在10ml以內(nèi)內(nèi)。由于神神經(jīng)組組織比比較敏敏感，，且脊脊椎液液緩沖沖容量量小、、循環(huán)環(huán)慢，，對注注射藥藥液要要求必必須等等滲，，pH5.0-8.0，，注射射要緩緩慢。。1146、動動脈內(nèi)內(nèi)注射射(intra-arterialroute)注入靶區(qū)動動脈末端，，如診斷動動脈造影劑劑、肝動脈脈栓塞劑。。7、其他：：此外還有有心內(nèi)注射射、穴位注注射、鞘內(nèi)內(nèi)注射、滑滑膜腔內(nèi)注注射和關(guān)節(jié)節(jié)腔內(nèi)注射射(封閉針針)。115(六)注射劑的研研制過程116二、注射劑劑的處方組組分(一)注射用用原料符合藥典或國國家藥品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。。117(二)注射射用溶劑1、注射用水水：(1)注射射用水為純純化水經(jīng)蒸蒸餾所得的的蒸餾水(配制注射射劑)；(2)滅菌菌注射用水水(注射用用無菌粉末末的溶劑或或注射劑的的稀釋劑)；(3)純化化水為經(jīng)蒸蒸餾法、離離子交換法法、反滲透透法等制得得的供藥用用的水(配配制普通藥藥劑的溶劑劑或試驗(yàn)用用)。1182、注射用油油(油性注射劑劑只能供肌肌內(nèi)注射)(1)植物物油：麻油油(最適合合用的注射射用油，含含天然的抗抗氧劑，是是最穩(wěn)定的的植物油)、茶油、、花生油、、玉米油、、橄欖油、、棉籽油、、豆油、蓖蓖麻油及桃桃仁油等。。(2)油酸乙酯(aethylisoleas)：：能與脂肪肪油混溶，，貯藏會變變色，加抗抗氧劑，如如含37.5%沒食食子丙酯、、37.5%BHT(二叔叔丁對甲酚酚)及25%BHA(二叔丁丁對甲氧酚酚)的混合合抗氧劑用用量為0.03%(v/v)效果最佳佳，可于150℃、、1h滅菌菌。(3)苯甲酸芐酯酯(ascabin)：能與乙醇醇、脂肪油油混溶。1193、其他注射射用非水溶溶劑(1)乙醇醇：能與水水、甘油、、揮發(fā)油等等混溶，作作注射溶劑劑濃度可達(dá)達(dá)50％，，但10％％時可能會會有溶血作作用或疼痛痛感。(2)丙二醇(propyleneglycol,PG)：能與水水、乙醇、、甘油混溶溶，常用量量10％-60％，，皮下或肌肌注時有局局部刺激性性，可供靜靜注或肌注注。120(3)聚乙乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)：能與水水、乙醇混混溶，PEG300和PEG400均均可做注射射溶劑，由由于PEG300的降解產(chǎn)產(chǎn)物可能會會致腎病變變，因而PEG400更常用用。(4)甘油油(glycerin)：能能與水、乙乙醇混溶，，但在揮發(fā)發(fā)油和脂肪肪油中不溶溶，由于粘粘度和剌激激性較大，，不能單獨(dú)做做注射溶劑劑用，常用濃度度1％-50％。(5)二甲甲基乙酰胺胺(dimethylacetamide,DMA)：能與水水、乙醇混混溶，對藥藥物的溶解解范圍大，，為澄明中中性溶液。。連續(xù)使用用時，應(yīng)注注意其慢性性毒性。121(三)注射劑的主主要附加劑劑1、注射劑劑附加劑的的主要作用用(1)增加加藥物的理理化穩(wěn)定性性；(2)增加主藥的的溶解度；；(3)抑制制微生物生生長；(4)減輕輕疼痛或?qū)M織的刺刺激性等。。1222、常用附加加劑pH和等滲滲調(diào)節(jié)劑、、增溶劑、、局麻劑、、抑菌劑、、抗氧劑等等。(1)緩沖劑醋酸(0.22%),醋酸鈉鈉(0.8%)；枸枸櫞酸(0.5%),枸櫞酸酸鈉(4.0%)；；酒石酸(0.65%),酒酒石酸鈉(1.2%)；磷酸酸氫二鈉(1.7%),磷酸酸二氫鈉(0.71%)；碳碳酸氫鈉(0.005%),碳酸鈉(0.06%)；乳乳酸(0.1%)。。123(2)抑菌菌劑苯甲醇(1-2%)、羥丙丁丁酯和羥丙丙甲酯(0.01-0.015%)、、苯酚(0.5-1.0%)、三氯叔叔丁醇(0.25-0.5%)、硫柳柳汞(0.001-0.02%)。(3)局麻麻劑利多卡因(0.5-1.0%)、鹽酸酸普魯卡因因(1.0%)、、苯甲醇(1-2%)、三氯氯叔丁醇(0.3-0.5%)。124(4)等滲滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉(0.5-0.9%)、葡萄糖糖(4-5%)、甘甘油(2.25%)。(5)抗氧氧劑亞硫酸鈉(0.1-0.2%)、亞硫硫酸氫鈉(0.1-0.2%)、焦亞亞硫酸鈉(0.1-0.2%)、硫代代硫酸鈉(0.1%)。(6)螯合合劑EDTA-2Na(0.01-0.05%)。。125(7)增溶溶劑，潤濕濕劑，乳化化劑聚氧乙烯蓖麻麻油(1-65%)、聚聚山梨酯20(0.01%)、聚山梨梨酯40(0.05%)、聚聚山梨酯80(0.04-4.0%)、聚維維酮(0.2-1.0%)、、聚乙二醇醇-蓖麻油油(7.0-11.5%)、、卵磷脂(0.5-2.3%)、PluronicF-68(0.21%)。(8)助懸劑明膠(2.0%)、甲基纖維維素(0.03-1.05%)、羧甲基纖纖維素(0.05-0.75%)、果膠(0.2%)。126(9)填充充劑乳糖(1-8%)；；甘氨酸(1-10%)；甘甘露醇(1-10%)。(10)穩(wěn)穩(wěn)定劑肌酐(0.5-0.8%)；；甘氨酸(1.5-2.25%)；煙煙酰胺(1.25-2.5%)；辛酸酸鈉(0.4%)。。(11)保保護(hù)劑乳糖(2-5%)；；蔗糖(2-5%)；麥芽糖糖(2-5%)；人人血白蛋白白(0.2-2%)。127(四)注射劑的等等滲與等張張調(diào)節(jié)1、定義(1)等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與與血漿滲透透壓相等的的溶液，屬屬于物理化化學(xué)概念。。