清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證

1/13生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案1/13ATVPxxxxxx生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案目錄.概述.目的.驗(yàn)證小組成員與職責(zé)驗(yàn)證小組成員驗(yàn)證小組職責(zé).驗(yàn)證正文驗(yàn)證前確認(rèn)驗(yàn)證方法描述驗(yàn)證內(nèi)容檢測(cè)方法驗(yàn)證部分綜合回收率驗(yàn)證.偏差總結(jié).再驗(yàn)證情況.補(bǔ)充與修定.評(píng)價(jià)與結(jié)論.附錄2/13生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案2/13ATVPxxxxxx.概述生產(chǎn)過程中所用的生產(chǎn)設(shè)備均可能有殘留物遺留，為了最大程度的避免由于上一批次生產(chǎn)產(chǎn)品的殘留影響下一批次或其他品種，故必須對(duì)生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行清潔。清潔后要對(duì)該清洗方法進(jìn)行取樣檢測(cè)殘留量。一般通常的取樣方法為棉簽擦拭法和淋洗法。.目的本驗(yàn)證方案的目的是考察清洗驗(yàn)證涉及取樣過程和所用檢測(cè)方法的過程，是對(duì)人員取樣操作、殘留物轉(zhuǎn)移、測(cè)試過程的考察，考察項(xiàng)目最低定量限、線性、綜合回收率等。.驗(yàn)證小組成員與職責(zé)驗(yàn)證小組成員組長(zhǎng)：xxx組員：xxx、xxx驗(yàn)證小組職責(zé)組長(zhǎng)：質(zhì)量副總經(jīng)理xxx，負(fù)責(zé)批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。組員：xxx，參與驗(yàn)證方案的制定，對(duì)驗(yàn)證操作過程監(jiān)督檢查，收集驗(yàn)證資料和數(shù)據(jù)，參與起草驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。組員：xxx，負(fù)責(zé)參與驗(yàn)證方案的制定，對(duì)所取樣品進(jìn)行化驗(yàn)，收集數(shù)據(jù)并報(bào)告結(jié)果，審核驗(yàn)證報(bào)告。組員：xxx，負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案，審核清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告，協(xié)助驗(yàn)證方案的實(shí)施，并審核驗(yàn)證報(bào)告。.驗(yàn)證正文驗(yàn)證前確認(rèn)棉花/棉簽 材質(zhì)：棉簽紫外分光光度計(jì) 編號(hào)：校驗(yàn)有效期□接受 口不接受天平 編號(hào)：校驗(yàn)有效期口接受 口不接受批號(hào)： 檢測(cè)方法描述生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 3/13ATVPxxxxxx檢測(cè)過程結(jié)構(gòu)中含有很強(qiáng)的紫外吸收官能團(tuán)，如雙鍵的苯環(huán)等，故可采用紫外分光光度法。1cm比色皿，在合適的最大的吸收波長(zhǎng)處，以甲醇為空白，測(cè)定樣品溶液的吸收度。根據(jù)測(cè)得的吸收度來計(jì)算樣品殘留的量。貯備液的配制取對(duì)照品約10mg，精密稱定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，混勻，得貯備液（50Rg/ml）。計(jì)算測(cè)定時(shí)同時(shí)進(jìn)行對(duì)照品的測(cè)定，根據(jù)朗伯比爾定律，按下列公式計(jì)算：A樣C樣二 xC對(duì)A對(duì)A：分別為樣品和貯備液的吸收度C：分別為樣品和貯備液的溶液濃度驗(yàn)證內(nèi)容檢測(cè)方法驗(yàn)證部分為了保證清洗驗(yàn)證和日常清洗結(jié)果的可靠性，故對(duì)本方案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波長(zhǎng)確定、最低檢測(cè)限/定量限、線性和范圍、精密度、回收率。其中線性和范圍、精密度和回收率項(xiàng)目考察合并在綜合回收率考察中，見4.3.2章節(jié)。最大吸收波長(zhǎng)的確定取貯備液，以甲醇為空白，采用紫外分光光度儀，在400nm到190nm范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，找出最合適的最大吸收波長(zhǎng)，并考察溶劑是否干擾。結(jié)果：最合適的最大吸收波長(zhǎng)為：nm，吸收?qǐng)D譜見附錄3最低檢測(cè)限/定量限采用50Rg/ml的貯備液逐級(jí)稀釋成不同濃度的溶液測(cè)定吸收度，如 25^g/ml、10Rg/ml、5.0Rg/ml、2.5^g/ml等，直至最低定量限。檢測(cè)限以1/3的最低定量限計(jì)算。生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 4/13線性和范圍精密稱取適量對(duì)照品，用甲醇制成5個(gè)不同濃度溶液，作為研究溶液。5個(gè)不同濃度的溶液及其確定依據(jù)見附錄1描述。并以濃度(Rg/ml)為橫坐標(biāo)，吸收度為縱坐標(biāo)的線性關(guān)系曲線，得到的R2應(yīng)川.99,線4.2.2.4結(jié)論： 4.3.2綜合回收率驗(yàn)證4.3.2.1棉簽擦拭法綜合回收率驗(yàn)證A.試驗(yàn)溶液配制精密稱取適量對(duì)照品，用甲醇制成5個(gè)不同濃度溶液，作為研究溶液。5個(gè)不同濃度的溶液及其確定依據(jù)見附錄2描述。B.驗(yàn)證過程.準(zhǔn)備一塊平整光滑的不銹鋼板材，尺寸為 30cmx30cm。在鋼板上劃出20cmx20cm的區(qū)域。將此區(qū)域分割成5cmx5cm的16個(gè)小塊。分別將約10ml試驗(yàn)溶液定量裝入噴霧器，盡量均勻地噴在20cmx20cm的區(qū)域內(nèi)，根據(jù)實(shí)際5/13生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案5/13ATVPxxxxxx噴出的溶液量計(jì)算單位面積上產(chǎn)品的量。.自然晾干不銹鋼板。.將棉簽用無(wú)水甲醇潤(rùn)濕，除去棉簽上多余的溶液，按照“擦拭法和淋洗法取樣程序”進(jìn)行。擦拭區(qū)域選擇整個(gè)噴涂面的中心區(qū)域單位面積(5cmx5cm)，整個(gè)擦拭采用同一根棉簽。每個(gè)濃度平行試驗(yàn)3次。.取樣結(jié)束后，將棉簽分別放入25ml的試管中，用10ml無(wú)水甲醇稀釋至刻度，并標(biāo)注相關(guān)取樣信息。.將上述15份樣品溶液和試驗(yàn)溶液依次按照本方案中描述檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)定。.回收率計(jì)算公式回收率(％)=實(shí)際測(cè)得值：理論測(cè)得值X100%C.接受標(biāo)準(zhǔn)綜合回收率：>70%綜合回收率RSD：<15%D.實(shí)驗(yàn)結(jié)果棉簽擦拭法綜合回收率結(jié)果系列檢測(cè)溶液實(shí)際測(cè)得值Ug/ml對(duì)應(yīng)試驗(yàn)濃度實(shí)際測(cè)得值Ug/ml理論加入濃度Ug/ml回收率％試驗(yàn)濃度1123試驗(yàn)濃度2123試驗(yàn)濃度3123試驗(yàn)濃度4123試驗(yàn)濃度5123生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 6/13ATVPxxxxxx平均回收率%>70%回收率RSD%<15%備注：1.檢測(cè)溶液實(shí)際測(cè)得值為經(jīng)噴灑、稀釋后得到的檢測(cè)樣品；2.對(duì)應(yīng)試驗(yàn)濃度實(shí)際測(cè)得值為由檢測(cè)得到的數(shù)值轉(zhuǎn)換至噴灑至表面上未擦拭前的濃度。E.結(jié)論淋洗法綜合回收率驗(yàn)證A.試驗(yàn)溶液配制精密稱取適量對(duì)照品，用甲醇制成5個(gè)不同濃度溶液，作為研究溶液。5個(gè)不同濃度的溶液及其確定依據(jù)見附錄2描述。B.驗(yàn)證過程.精密吸取1ml試驗(yàn)溶液置于50ml圓底燒瓶中，并旋轉(zhuǎn)燒瓶使試驗(yàn)溶液均勻地分布在燒瓶下部?jī)?nèi)表面上。自然干燥或在30℃下溫和干燥。.向燒瓶中加入50ml甲醇，使之延壁快速留下，同時(shí)不斷轉(zhuǎn)動(dòng)燒瓶。輕微搖晃燒瓶使溶液均勻。作為測(cè)試溶液。每個(gè)濃度平行試驗(yàn)3次。.將上述15份樣品溶液和試驗(yàn)溶液依次按照4.2.1.檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)定。.回收率計(jì)算公式回收率(％)=實(shí)際測(cè)得值：理論測(cè)得值X100%C.接受標(biāo)準(zhǔn)綜合回收率：>70%綜合回收率RSD：<15%D.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

7/13生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案7/13ATVPxxxxxx淋洗法綜合回收率結(jié)果系列檢測(cè)溶液實(shí)際測(cè)得值Ug/ml對(duì)應(yīng)試驗(yàn)濃度實(shí)際測(cè)得值Ug/ml理論加入濃度Ug/ml回收率％試驗(yàn)濃度1123試驗(yàn)濃度2123試驗(yàn)濃度3123試驗(yàn)濃度4123試驗(yàn)濃度5123平均回收率％270%回收率RSD%<15%E.結(jié)論8/13生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案8/13ATVPxxxxxx.偏差總結(jié)如果出現(xiàn)偏差請(qǐng)?jiān)敿?xì)記錄，若沒有以N/A表示。.再驗(yàn)證情況如果存在下列情形之一時(shí)，須進(jìn)行設(shè)備清潔程序的再驗(yàn)證。＞清洗方法發(fā)生本質(zhì)性的改變時(shí)；＞設(shè)備體積、材質(zhì)等參數(shù)發(fā)生改變會(huì)影響清潔效果時(shí)；.修改與補(bǔ)充如果出現(xiàn)修訂于補(bǔ)充，請(qǐng)?jiān)敿?xì)記錄，若沒有以N/A表示。.評(píng)價(jià)與結(jié)論根據(jù)獲得的驗(yàn)證數(shù)據(jù)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。.附錄附錄1線性范圍測(cè)試溶液濃度的確定附錄2回收率驗(yàn)證測(cè)試溶液濃度的確定附錄3最大吸收波長(zhǎng)掃描圖附錄4線性和范圍關(guān)系曲線生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 9/13ATVPxxxxxx附錄1線性范圍測(cè)試溶液濃度的確定令本次研究線性范圍濃度點(diǎn)確定依據(jù)以LOQ濃度點(diǎn)為最低濃度點(diǎn)，最大允許殘留量（Ld）為最高濃度點(diǎn)來設(shè)定線性范圍的濃度點(diǎn)。令最低濃度點(diǎn)確定由于LOQ即為在檢測(cè)時(shí)該方法能檢測(cè)到的最低濃度，故直接將LOQ濃度最為最低濃度點(diǎn)。令最高濃度點(diǎn)確定采用擦拭法和淋洗法兩種方式下最大允許殘留量相對(duì)應(yīng)于可供檢測(cè)時(shí)的最高濃度點(diǎn)作為線性研究時(shí)的最高濃度。.擦拭法方式下最高濃度點(diǎn)確定根據(jù)“產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備清潔程序驗(yàn)證方案”中計(jì)算得到的擦拭法下的最大允許殘留量，Ld為71.3呢/cm2；在清洗后取樣檢測(cè)時(shí)溶液中濃度為178.25Rg/ml。說明：在按25cm2擦拭后取樣后，需要用10ml甲醇溶解后才能測(cè)定，在假定DOND3回收率在100%的情況下（即被甲醇100%提?。?，此時(shí)擦拭前的濃度至少達(dá)到178.25Rg/ml時(shí)方能保證置于最大允許殘留量的限度（Ld為71.3呢/cm2）；故在擦拭法方式下最大允許殘留量對(duì)應(yīng)的檢測(cè)時(shí)濃度為178.25gg/mlo.淋洗法方式下最高濃度點(diǎn)確定根據(jù)“產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備清潔程序驗(yàn)證方案”中計(jì)算得到的淋洗法下的最大允許殘留量，最大Ld為109.0邛/ml，最小Ld為32.9呢/ml；該濃度即為在清洗后取樣檢測(cè)時(shí)的濃度。故在淋洗法方式下最大允許殘留量對(duì)應(yīng)的檢測(cè)時(shí)濃度為109.0gg/mlo令本次研究線性范圍濃度點(diǎn)最高濃度點(diǎn)：178.25^g/ml最低濃度點(diǎn)：LOQ（如LOQ小于32.9呢/ml時(shí)，以32.9呢/ml為最低濃度）另外中間3個(gè)濃度點(diǎn)在范圍內(nèi)最高和最低濃度范圍內(nèi)合理均衡布置生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案 10/13ATVPxxxxxx附錄2回收率驗(yàn)證測(cè)試溶液濃度的確定令本次研究回收率濃度點(diǎn)確定依據(jù)以LOQ濃度點(diǎn)為最低濃度點(diǎn)，最大允許殘留量（Ld）為最高濃度點(diǎn)來設(shè)定回收率的濃度點(diǎn)。令擦拭法回收率測(cè)試溶液濃度的確定.最高濃度點(diǎn)最大允許殘留量（Ld）來設(shè)定根據(jù)“產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備清潔程序驗(yàn)證方案”中計(jì)算得到的擦拭法下的最大允許殘留量，Ld為71.3呢/cm2；在清洗后取樣檢測(cè)時(shí)溶液中濃度為178.25Rg/ml。說明：在按25cm2擦拭后取樣后，需要用10ml甲醇溶解后才能測(cè)定，在假定3回收率在100%的情況下（即被甲醇100%提?。藭r(shí)擦拭前的濃度至少達(dá)到178.25^g/ml時(shí)方能保證置于最大允許殘留量的限度（Ld為71.3呢/cm2）；由于在按本方案進(jìn)行模擬擦拭法回收率研究時(shí)，需要將取研究溶液 10ml噴在20cmx20cm的區(qū)域內(nèi)，然后在5cmx5cm區(qū)域內(nèi)棉簽擦拭取樣，取樣后需要用10ml甲醇溶解后才能測(cè)定，考慮到棉簽轉(zhuǎn)移和檢測(cè)方法的綜合回收率最低限為70%，故此時(shí)研究的溶液濃度須達(dá)到4074^g/ml時(shí)方能保證在檢測(cè)時(shí)檢測(cè)濃度達(dá)到最大允許殘留量的限度（Ld為71.3呢/cm2；擦拭后檢測(cè)時(shí)濃度178.25^g/ml）；計(jì)算如下：178.25Rg/mlX（20cmX20cm）義10ml/（（5cm義5cm）X10mlX70%）=4074“g/ml.最低濃度點(diǎn)以LOQ濃度來設(shè)定：由于在檢測(cè)時(shí)該方法能檢測(cè)到的最低濃度為L(zhǎng)OQ,由于在按本方案進(jìn)行模擬擦拭法回收率研究時(shí)，需要將取研究溶液10ml噴在20cmx20cm的區(qū)域內(nèi)，然后在5cmx5cm區(qū)域內(nèi)棉簽擦拭取樣，取樣后需要用10ml甲醇溶解后才能測(cè)定，考慮到棉簽轉(zhuǎn)移和檢測(cè)方法的綜合回收率最低限為70%,故此時(shí)研究的溶液濃度須達(dá)到23LOQ時(shí)方能保證在檢測(cè)時(shí)檢測(cè)濃度達(dá)到最低濃度點(diǎn)以LOQ；計(jì)算如下：LOQX(20cmX20cm)X10ml/(5cmX5cm)X10mlX70%)二23LOQ11/13生產(chǎn)設(shè)備清潔后取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證方案11/13ATVPxxxxxx.故設(shè)定的濃度點(diǎn)為（即需要配制的取樣方法和檢驗(yàn)方法回收率研究溶液濃度）：最高濃度點(diǎn)：4074^g/ml最低濃度點(diǎn)：23LOQ另外中間3個(gè)濃度點(diǎn)在范圍內(nèi)最高和最低濃度范圍內(nèi)合理均衡布置淋洗法回收率測(cè)試溶液濃度的確定1.最高濃度點(diǎn)最大允許殘留量（Ld）來設(shè)定根據(jù)“產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備清潔程序驗(yàn)證方案”中計(jì)算得到的淋洗法下的最大允許殘留量，Ld為最小32.邪g/ml；最大109.0呢/ml。該濃度即為在清洗后取樣檢測(cè)時(shí)的濃度。由于在按本方案進(jìn)行模擬擦拭法回收率研究時(shí)，需要將取研究溶液1ml置于50ml圓底燒瓶中，待干后加入50ml甲醇溶解提取后得到的溶液才能測(cè)定，考慮到棉簽轉(zhuǎn)移和檢測(cè)方法的綜合回收率最低限為70%，故此時(shí)研究的溶液濃度須分別達(dá)到2350^g/ml和7786ug/ml時(shí)方能保證在檢測(cè)時(shí)檢測(cè)濃度達(dá)到最大允許殘留量的限度（Ld為最小32.9^g/ml；最大109.0^g/ml）；計(jì)算如下：32.9^g/mlX50ml/70%=2350^g/ml109.0|ig/mlX50ml/70%=7786|ig/ml.最低濃度點(diǎn)以LOQ濃度來設(shè)定由于在檢測(cè)時(shí)該方法能檢測(cè)到的最低濃度為L(zhǎng)OQ,由于在按本方案進(jìn)行模擬擦拭法回收率研究時(shí)，需要將取研究溶液1ml置于50ml圓底燒瓶中，待干后加入50ml甲醇溶解提取后得到的溶液才能測(cè)定，考慮到棉簽轉(zhuǎn)移和檢測(cè)方法的綜合回收率最低限為70%,故此時(shí)研究的溶液濃度須