抗原遞呈細(xì)胞與抗原遞呈

關(guān)于抗原遞呈細(xì)胞與抗原遞呈第一頁，共五十七頁，2022年，8月28日1973年---DCsT細(xì)胞不能識別天然蛋白質(zhì)抗原，抗原肽是與MHC分子一起被識別的。20世紀(jì)80年代

T細(xì)胞只能識別與MHC分子形成復(fù)合物的抗原肽成分，需要其他免疫細(xì)胞輔助：將天然蛋白質(zhì)抗原降解為多肽，形成MHC-肽復(fù)合物，被T細(xì)胞識別。第二頁，共五十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)

抗原提呈細(xì)胞

（AntigenPresentingCells）第三頁，共五十七頁，2022年，8月28日基本概念抗原加工：指蛋白質(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的過程?？乖岢剩褐窶HC分子與抗原肽結(jié)合，將其展示于細(xì)胞表面供T淋巴細(xì)胞識別的過程?？乖岢始?xì)胞（Antigenpresentingcell，APC）：在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答過程中，能攝取、加工及處理抗原，并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞。第四頁，共五十七頁，2022年，8月28日基本概念專職抗原提呈細(xì)胞（professionalAPC）：具有顯著的抗原攝取、加工和提呈功能，組成性表達(dá)MHCII類分子、協(xié)同刺激分子的一類細(xì)胞。主要包括樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。是體內(nèi)主要負(fù)責(zé)免疫激活的成分。第五頁，共五十七頁，2022年，8月28日基本概念非專職或兼職抗原提呈細(xì)胞（non-professionalAPC）通常指一般情況下不表達(dá)MHCII類分子，不具備抗原提呈功能，但在炎癥狀況下可被誘導(dǎo)表達(dá)MHCII類分子、協(xié)同刺激分子的一類細(xì)胞。如：成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、各類腫瘤細(xì)胞和病毒細(xì)菌感染細(xì)胞。與專職APC相比，非專職APC的抗原處理和提呈能力較弱，主要為靶細(xì)胞提呈抗原被CD8+T細(xì)胞識別。第六頁，共五十七頁，2022年，8月28日第七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

機(jī)體有核細(xì)胞均表達(dá)MHCI類分子，能將內(nèi)源性蛋白加工處理成抗原肽，并以抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物的形式，將抗原信息提呈給CD8+T細(xì)胞，成為CTL殺傷的靶細(xì)胞，近年來亦將其稱為廣義的APC，即：所有表達(dá)MHC分子并能處理和提呈抗原的細(xì)胞

。第八頁，共五十七頁，2022年，8月28日第九頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十頁，共五十七頁，2022年，8月28日主要抗原提呈細(xì)胞1973年，美國學(xué)者SteinmanandCohn。小鼠脾臟。目前所知抗原提呈功能最強(qiáng)的細(xì)胞，能夠刺激初始（na?ve)T細(xì)胞增殖，因此DC是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動者，在T細(xì)胞免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中具有獨(dú)特的地位。1、樹突細(xì)胞（Dendriticcells，DC）第十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日尚未發(fā)現(xiàn)特異的表面標(biāo)志。一般通過形態(tài)學(xué)、組合性細(xì)胞表面標(biāo)志以及在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)中能刺激初始T細(xì)胞增殖等三方面加以綜合判斷。成熟DC的主要標(biāo)志為CD1a、CD11c、CD83，高水平表達(dá)MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子，輔助刺激分子CD80及CD86，黏附分子CD40、CD54以及β1、β整合素家族成員。表面標(biāo)志第十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日來源第十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日按來源不同分髓系DC（DC1）和淋巴系DC（DC2）兩類，主要不同點(diǎn)為：

①產(chǎn)生的細(xì)胞因子（CK）不同：DC1受CD40L刺激后，24h之內(nèi)即可大量產(chǎn)生IL-12，而DC2不產(chǎn)生IL-12；

②誘導(dǎo)分化的細(xì)胞不同：DC1誘導(dǎo)Th1分化，而DC2誘導(dǎo)Th2分化。第十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日髓系DC分化發(fā)育過程已逐漸清楚，但對淋巴系的知之甚少。前體階段胎肝、臍血、骨髓、外周血成熟階段遷移階段未成熟階段輸入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴組織實(shí)體器官、非淋巴組織次級淋巴組織很強(qiáng)的內(nèi)吞、加工、處理抗原的能力，但處理初始T細(xì)胞和MLR的能力較弱主要標(biāo)志為CD1a、CD11c、CD83，高水平表達(dá)MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子，協(xié)同刺激分子分化、發(fā)育、成熟及遷移第十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日未成熟DC與成熟DC區(qū)別特性未成熟DC成熟DC抗原捕獲抗原提呈MHC分子表達(dá)水平高高低低低高B7表達(dá)水平缺乏高刺激T細(xì)胞活化的能力無有吞噬抗原異物能力有無第十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日并指狀DC：外周淋巴組織和胸腺髓質(zhì)中的T細(xì)胞區(qū)，高表達(dá)MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子間質(zhì)DC：多種非淋巴器官如心、肺、腎、肝和胃腸道等組織，屬于未成熟的DC郎格漢斯細(xì)胞：表皮和胃腸上皮細(xì)胞部位的未成熟DC隱蔽DC：輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的DC濾泡樣DC：淋巴組織中的非胸腺依賴區(qū)胸腺DC外周血DC:遷移形式分布與命名第十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日（1）抗原提呈

吞噬作用（phagocytosis）受體介導(dǎo)的內(nèi)吞（receptor-mediatedendocytosis）吞飲作用（pinocytosis）：小顆?；蚩扇苄钥乖?）參與淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化和激活

（3）參與免疫耐受的形成生物學(xué)功能第十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日單核-巨噬細(xì)胞指的是血液中的單核細(xì)胞（monocyte,MC）和組織中的巨噬細(xì)胞（macrophage,Mφ），具有很強(qiáng)的吞噬能力。Mφ是體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一。2、單核-巨噬細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)reticuloendothelialsystem,RES單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)mononuclearphagocytesystem,MPS早期：Mφ+網(wǎng)狀細(xì)胞現(xiàn)在第十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日單核巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）胞漿顆粒明顯（中透射電鏡）腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右，掃描電鏡）第二十頁，共五十七頁，2022年，8月28日骨髓造血干細(xì)胞多能干細(xì)胞定向干細(xì)胞（髓干）

單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞骨髓中的單核細(xì)胞成熟后進(jìn)入外周血，而后穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入組織，進(jìn)一步發(fā)育分化為巨噬細(xì)胞。來源及組織分布第二十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日組織細(xì)胞名稱外周血單核細(xì)胞一般組織巨噬細(xì)胞結(jié)締組織組織細(xì)胞肝肝枯否細(xì)胞肺肺泡細(xì)胞骨髓骨形成細(xì)胞皮膚郎格罕細(xì)胞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞腹腔腹腔巨噬細(xì)胞脾和淋巴結(jié)固定和游走的巨噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞的組織分布第二十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日單核-巨噬細(xì)胞具有遷移性，通過吞噬，吞飲和受體介導(dǎo)的方式將顆?；蛞后w攝入胞內(nèi)，發(fā)揮殺傷作用或?qū)乖M(jìn)行加工處理，形成抗原肽-MHC分子表達(dá)在細(xì)胞表面，提呈給T細(xì)胞識別，誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答。單核-巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的黏附玻璃或塑料的特性，可以進(jìn)行分離和純化。生物學(xué)特征第二十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日細(xì)菌溶酶體吞噬小體偽足吞噬溶酶體抗原肽/MHCII類分子胞吐降級物質(zhì)第二十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日（1）表面標(biāo)志補(bǔ)體受體：CR1、CR2、CR3IgGFc受體：FcR細(xì)胞因子受體：IL-1R，IL-2R，IFN-αβR模式識別受體PRR：甘露糖受體，Toll樣受體HLA抗原：MHCI/MHCⅡ類分子黏附分子：LFA-1，ICAM-1協(xié)同刺激分子：B7，CD40第二十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日（2）產(chǎn)生多種酶及活性物質(zhì)（激活狀態(tài)下）細(xì)胞因子：IL-1，6，12，TNF-α，IFN-γ補(bǔ)體成分：C1-5，B因子，D因子凝血因子：凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物：一氧化氮前列腺素白三烯血小板活化因子溶酶體酶溶菌酶：溶解革蘭氏陽性菌第二十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日①吞噬和殺傷作用：具免疫防御，監(jiān)視和自穩(wěn)作用，通過ADCC、調(diào)理及直接等方式吞噬殺傷病原體、體內(nèi)突變、衰老細(xì)胞。②提呈Ag，啟動特異性免疫應(yīng)答。③分泌細(xì)胞因子（促炎因子IL-1/6/TNF-a），介導(dǎo)炎癥，參與免疫調(diào)節(jié)。④其它：止血，組織修復(fù)等。生物學(xué)作用參與非特異性免疫和特異性免疫第二十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日通過BCR攝取可溶性抗原，由于抗原與受體特異性結(jié)合，所以其攝取Ag的效率很高，在體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。不僅能在體外將蛋白Ag有效的提呈給輔助性T細(xì)胞，在體內(nèi)也能發(fā)揮抗原提呈作用，尤其在低濃度Ag時(shí)，能濃集Ag并使之內(nèi)化。通過抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合體有效的將抗原提呈給CD4+Th細(xì)胞，受到刺激后才表達(dá)B7分子，協(xié)同抗原的提呈。3、B淋巴細(xì)胞第二十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)

抗原的處理和提呈

AntigenProcessing&Presentation第二十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日

抗原提呈指抗原提呈細(xì)胞將Ag加工處理、降解為多肽片段，并與MHC分子結(jié)合為多肽-MHC分子復(fù)合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，并與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合，從而將Ag信息提呈給T淋巴細(xì)胞的全過程?？乖岢始?xì)胞（a）內(nèi)化抗原抗原（b）處理抗原（c）經(jīng)處理的抗原肽與MHC分子結(jié)合后表達(dá)于APC表面TT細(xì)胞識別復(fù)合物第三十頁，共五十七頁，2022年，8月28日外源性抗原（exogenousantigen）:來源于APC外的抗原，如被吞噬細(xì)胞吞噬的細(xì)菌、細(xì)胞或某些自身成分等。內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）：APC內(nèi)合成的抗原，如病毒感染細(xì)胞所合成的病毒蛋白及腫瘤細(xì)胞所合成的蛋白等?？乖诸悾旱谌豁?，共五十七頁，2022年，8月28日（1）吞噬作用大顆粒＞0.5mm或微生物，如細(xì)菌、細(xì)胞碎片等。胞吞作用，也稱為內(nèi)化.（2）胞飲作用液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒（3）受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效性，選擇性，飽和性借助細(xì)胞表面受體，有效捕捉濃度較低的相應(yīng)抗原

B淋巴細(xì)胞主要通過非特異性的胞飲作用及BCR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用抗原攝取途徑：第三十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日抗原的加工處理

第三十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日

外源性抗原內(nèi)源性抗原

降解為肽段

與MHCII結(jié)合與MHCI結(jié)合

CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞第三十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日LMP（蛋白酶體）:是MHC內(nèi)蛋白酶體相關(guān)基因（LMP2,LMP7）編碼的產(chǎn)物，具有廣泛的蛋白水解活性，主要負(fù)責(zé)將溶酶體外的蛋白降解為多肽。TAP（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，是一種跨膜蛋白，由TAP1和TAP2兩個亞單位組成的異二聚體。TAP依賴ATP對多肽進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運(yùn)。（8-13aa的多肽親和力高，與MHCI類分子結(jié)合的多肽長度相近）一、內(nèi)源性抗原加工處理提呈：第三十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日LMP（蛋白酶體）細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)首先與泛素共價(jià)結(jié)合并在泛素的引導(dǎo)下進(jìn)入蛋白酶體，最終降解為8-13aa、C端為堿性或疏水殘基的適合MHCI類分子結(jié)合的短肽。第三十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日第三十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日TAP（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）

TAP分子轉(zhuǎn)運(yùn)抗原肽效率高，2000個/分，選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)長度為8-13aa、C端為堿性或疏水氨基酸殘基的肽段。也能轉(zhuǎn)運(yùn)較長和較短的多肽，親和力低。第三十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日組成MHCI類分子的a鏈和b2m均在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后轉(zhuǎn)移至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。a鏈在到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）后立刻與伴隨蛋白（鈣聯(lián)蛋白、鈣網(wǎng)蛋白和tapasin）結(jié)合。TAP與MHCI類分子結(jié)合可使通過肽轉(zhuǎn)運(yùn)通道的內(nèi)源性肽直接與MHCI類分子結(jié)合。MHCI類分子的合成和組裝第三十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日內(nèi)源性抗原加工處理提呈途徑胞漿內(nèi)合成的蛋白抗原被LMP（蛋白酶體）降解成8～13個aa的肽段TAP（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）將其轉(zhuǎn)運(yùn)到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合MHCⅠ類分子形成復(fù)合體經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面提呈給CD8+Tc細(xì)胞第四十頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日對內(nèi)源性抗原進(jìn)行加工和提呈過程的總結(jié)病毒等微生物侵入靶細(xì)胞后，將其本身的遺傳物質(zhì)注入宿主細(xì)胞核內(nèi)，借助宿主的轉(zhuǎn)錄和翻譯元件，合成的具有異物性的蛋白質(zhì)抗原內(nèi)源性抗原被LMP降解成抗原肽通過TAP將胞漿內(nèi)生成的抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，經(jīng)加工修飾成為能與MHC-I類分子結(jié)合的抗原肽抗原肽與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的MHC-I類分子結(jié)合形成復(fù)合物上述復(fù)合物通過高爾基體后，以分泌小泡的形式被運(yùn)送到細(xì)胞表面，供CD8+的T細(xì)胞識別第四十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日內(nèi)吞：抗原從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的過程。內(nèi)體：內(nèi)吞的抗原由細(xì)胞膜包繞，行成的囊泡。吞噬溶酶體：內(nèi)體不斷成熟，pH值逐漸下降，最終與溶酶體融合形成。包含蛋白水解酶、肽酶、核酸酶和脂酶等。二、外源性抗原加工處理提呈：第四十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日組成MHCII類分子的a鏈和b鏈均在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，在分子伴侶的協(xié)助下，形成a/b異二聚體MHCII類分子。恒定鏈Ii：在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中以三聚體形式存在，一個Ii三聚體與3個MHCII類分子結(jié)合，形成a3b

3Ii3九聚體。Ii的作用：①促進(jìn)MHCII類分子二聚體的形成。②引導(dǎo)MHCII類分子二聚體在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。③阻止MHCII類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)與某些內(nèi)源性肽結(jié)合。MHCII類分子的合成和組裝第四十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日MIIC（MHCII類區(qū)室）：富含MHCII類分子以及全部與處理抗原有關(guān)的酶類的胞漿囊泡。CLIP（II類分子相關(guān)的恒定鏈多肽）：在MIIC內(nèi)Ii被降解，但MHCII類分子的抗原肽結(jié)合溝槽內(nèi)留有一小片段。HLA-DM分子輔助下，CLIP與抗原肽結(jié)合溝槽解離，MHCII類分子才能與抗原多肽結(jié)合，形成穩(wěn)定的抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜。MHCII類分子的合成和組裝第四十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日外源性抗原加工處理提呈途徑外源性蛋白抗原被質(zhì)膜包裹、內(nèi)陷，形成內(nèi)體內(nèi)體/溶酶體中，抗原被降解成10～30個aa的肽段內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成MHCα/β

Ii九聚體MIIC中Ii降解，HLA-DM輔助小分子肽段與MHCII分子形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面提呈給CD4+T細(xì)胞第四十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日第五十頁，共五十七頁，2022年，8月28日內(nèi)源性和外源性抗原加工途徑特點(diǎn)比較提呈抗原肽的MHC分子I類分子II類分子應(yīng)答的T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞抗原來源內(nèi)源性外源性抗原肽產(chǎn)生部位胞質(zhì)蛋白酶體內(nèi)體、溶酶體MHC荷肽部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔MIIC伴隨蛋白鈣聯(lián)蛋白、TAP